Ремоделирование костной ткани. Нарушения обмена минерализующихся тканей А. М. Голенда
Физиологическое ремоделирование костной ткани взаимосвязанные изменения структуры кости – разрушение старой и создание новой. Идёт на протяжении всей жизни человека: в детстве и юности преобладает создание костной ткани, затем – динамическое равновесие, а в старости доминируют процессы резорбции. 2
Факторы, регулирующие и контролирующие процессы костного ремоделирования, можно разделить на 4 группы: 1) кальцийрегулирующие гормоны (паратирин = гормоны ПТ, кальцитонин = КТ, кальцитриол); 2) другие системные гормоны (ГКС, тироксин, гормоны половые гормоны, СТГ, инсулин); 3) ростовые факторы (инсулиноподобные, факторы фибробластный, эпидермальный…); цитокины (интерлейкины -1, -6, -8, -11; ФНО…); 4) ауто- и паракринные факторы (ПГЕ 2, остеокластактивирующий фактор и другие . . . ). 3
Происхождение основных клеток кости • Остеобласты (ОБ) образуются из мезенхимальных стволовых клеток. • Остеокласты (ОК) возникают при слиянии мононуклеарных клеток -предшественниц гемопоэза. 4
Эффекты ПТ в костной ткани Мишень – остеобласт. Эффекты: 1. Торможение функций, обеспечивающих минерализацию. 2. Инициация выделения: 2. 1. Ростовых факторов, цитокинов, ускоряющих созревание остеокластов. 2. 2. Адгезивного белка, позже обеспечивающего ориентацию и прикрепление остеокластов к местам резорбции кости. Эффект КТ в костной ткани: тормозит активацию остеокластов. 5
RANK – RANKL – остеопротегерин (ОПГ) • Это система, которой, в настоящее время, отводят главную роль в дифференцировке остеокластов и поддержанию баланса между процессами деминерализации и реминерализации косной ткани. • На процессы ремоделирования кости оказывает влияние огромное количество регуляторов, но система «RANK–RANKL–ОПГ» является обязательным условием. 6
Предистория. . . • В 1986 году был открыт транскрипционный фактор из семейства белков, отвечающих за адаптивные реакции клеток. Его обозначили как ядерный фактор «каппа-би» = нуклеарный фактор «каппа-би» = NF-k. B. • Находится в цитозоле в комплексе с ингибитором. Освобождение фактора могут вызвать многие стимулы (цитокины, АФК, УФ. . . ). Затем NF-k. B перемещается в ядро и активирует транскрипцию контролируемых генов (от 100 до 300). 7
Продолжение. . . • RANK - рецептор активатора ядерного фактора-к. В. Относится к 1 типу трансмембранных рецепторов и представляем собой гомотример. • Рецептор появляется в мембранах клеток-предшественниц остеокластов. • Таким образом, RANK – рецептор, через который клетки-предшественницы получают сигнал к делению и дифференцировке. 8
Продолжение. . . • RANKL (от англ. : Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) – это лиганд для RANK = активатор рецептора. • RANKL — мембранный белок, цитокин семейства факторов некроза опухоли (ФНО). Белок содержит 317 АК, м. м. — 35, 5 к. Да, имеет 1 трансмембранный участок. 9
Продолжение. . . • RANKL продуцируют клетки остеобластического ряда и стромальные клетки. • Фрагмент RANKL может высвобождаться в свободном виде после ограниченного протеолиза без потери функции. • Соединение лиганда (тримера) с рецептором приводит разным внутриклеточным изменениям, активируя остеокласт. 10
Продолжение. . . Активные остеокласты содержат много ядер, аппаратов Гольджи, митохондрий и лизосом. Имеют зону, богатую выростами цитоплазмы (гофрированная каемка), образуя изолированные пространства, в которые выделяется много различных гидролаз. Поддержку р. Н в диапазоне 4 – 5 обеспечивает протонная АТФаза (апатиты нестойки в кислой среде!). Созданы все условия для начала резорбции кости. 11
ОСТЕОПРОТЕГЕРИН (ОПГ) • ОПГ относится к семейству ФНО, гликопротеин, содержит 401 АК. встречается в виде 60 -к. Да мономера или 120 -к. Да димера (соединённых дисульфидными связями). • В основном ОПГ продуцируется клетками остеобластной линии (там же где и RANKL). 12
Продолжение. . . ОПГ действует как эндогенный рецепторловушка для RANKL, блокируя его взаимодействие с собственным рецептором (RANK). ОПГ может сязываться с RANKL фиксированным на мебране, так и находящемся в свободном виде. 13
Продолжение. . . • Итак, действие ОПГ приводит к: - тормозожению остеокластогенеза, - прекращению активации остеокластов, - усилению апоптоза остеокластов. Результат: снижение резорбции кости. Таким образом, соотношение ОПГ- RANKL является мощным регулятором ремоделирования костной ткани. 14
Акценты. . . • 1. При активации остеобластов и стромальных клеток секреция RANKL преобладает над выделением ОПГ (резорбтивное действие!!!). • 2. Эстрагены стимулируют: 2. 1. Секрецию КТ – ингибитора остеокластов. 2. 2. Секрецию ОПГ. (антирезорбтивное действие!!!). 15
РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ КОСТИ • Для изучения процессов ремоделирования кости морфологами введено понятие базисных многоклеточных единиц (БМЕ). • Это участки, на которых идут процессы обновления кости. Туда входят остеокласты, остеобласты, мезенхимальные клетки и капиллярные петли. Её размер 0, 05 -0, 1 мм 3. Продолжительность жизни БМЕ – 6 -9 месяцев. 16
СТАДИИ (фазы) РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ • Исходное состояние. • Рассмотрена выше. • Рассмотрена на предыдущей лекции. • Обновлённый участок кости. 17
Иллюстрация ремоделирования 18
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МИНЕРАЛИЗУЮЩИХСЯ ТКАНЕЙ ОСТЕОПОРОЗ ( «разрежение костной ткани» ) - это системное заболевание скелета, которое характеризуется потерей костной массы, нарушением структуры и возрастанием риска переломов. Относится к дегенеративно-метаболическим заболеваниям скелета. 19
Продолжение. . . • По данным ВОЗ, остеопороз, как причина инвалидности и смертности, занимает четвертое место среди неинфекционных патологий после: • болезней сердечно-сосудистой системы, • онкологических заболеваний, • сахарного диабета. 20
Продолжение. . . • Это может быть связано и с некоторыми положительными сторонами цивилизованного мира – увеличение продолжительности жизни, снижение доли физического труда в работе. . . Но: - даёт тяжёлые осложнения, - резко ухудшает качество жизни, - требует больших финансовых затрат. . . 21
Продолжение. . . • Остеопороз - мультифакторное заболевание. Можно разделить на 2 группы: • 1. Возрастной (физиологический = инволютивный) - около 80 - 85% случаев заболевания. • 2. Вторичный. Возможен в любом возрасте (эндокринные или соматические заболевания, химиотерапия, облучение; недостаток поступления пищевых компонентов, прежде всего кальция и витаминов; гиподинамией и т. д. ). 22
Продолжение. . . • В возрасте 30 – 45 лет количество костной ткани, почти не меняется (динамическое равновесие). • Затем наступает процесс разрежения структуры кости; у практически здорового человека, независимо от пола, это составляет около 1% в год. • Однако последствия будут различны. 23
Продолжение. . . • С проявлениями остеопороза раньше сталкиваются женщины, так как: 1. Их кости на на 10– 12% мягче чем у мужчин. 2. После наступления менопаузы процесс усугубляется (снимается антирезорбтивное действие эстрагенов). Статистика: после 35 лет общее количество женщин в мире превышает мужское население. 24
Продолжение. . . • В последние десятилетия остеопороз значительно помолодел: взрослые. . . , подростки. . . , дети. . . • Таким образом, болезнь становится массовой и является важной социальноэкономической проблемой. 25
Диагностика остеопороза Основные направления: 1. Оценка костной массы - измерения минеральной плотности костной ткани = МПКТ (денситометрия рентгеновская или ультразвуковая, компьютерная томография). 2. Лабораторная диагностика (биохимические маркёры): 26
Продолжение. . . 2. 1. Общая оценка состояния минерального обмена и его регуляции (определение в крови кальция, фосфата, паратирина). 2. 2. Маркёры костной резорбции (определение в моче гидроксипролина и специфических пептидов, продуктов распада коллагена I типа, несущих следы поперечных сшивок = деоксипиридинолины). 2. 3. Маркёры формирования костной ткани (костная щелочная фосфатаза, остеокальцин). 27
ОСТЕОКАЛЬЦИН Кальцийсвязывающий белок, выделяемый остеобластами. Имеет 3 γ-карбоксиглутамата. Мм 5, 8 КДа (49 АК). Основной неколлагеновый белок костного матрикса (его концентрация может составлять 3% последних). Прочно соединяется с апатитом и участвует в росте кристалла. 28
Продолжение… • Часть остеокальцина попадает в кровоток: около 10% у молодых и 30% у взрослых людей. • Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови — результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости. 29
Продолжение. . . • Остеокальцин — чувствительный маркёр метаболизма костной ткани. • Определение остеокальцина в крови используют как показатель уровня костного метаболизма и прогностический индикатор при различных заболеваниях. 30
ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПОРОЗА • Первичная профилактика (в период роста и становления скелета): обеспечение организма кальцием, витамином Д; физическая активность (малоподвижный образ жизни – один из главных факторов риска для последующего развития остеопороза). • Вторичная профилактика (возрастная) – те же мероприятия, но с увеличением потребления необходимых пищевых компонентов. 31
Продолжение. . . • Для профилактики и лечения остеопороза в настоящее время используются препараты, повышающие плотность костной ткани. К ним относятся синтетические препараты бифосфонаты, производные золендроновой кислоты, содержащие негидролизируемую бифосфонатную группу. • Механизм действия бифосфонатов связан с подавлением функции остеокластов. 32
Продолжение. . . • Используются новые подходы. Выпущен препарат деносумаб — это человеческое моноклональное антитело (изотип иммуноглобулина Ig. G) к RANKL. • Механизм действия: связывании с RANKL и предотвращении взаимодействий RANK/RANKL. 33
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ КАРИЕСА • Кариес - это патологический процесс, сопровождающийся деминерализацией твердых тканей зуба с последующим образованием дефекта в виде полости. • Причины разнообразны, но начальная стадия (хотя бы по частоте) деминерализации эмали. • При высокой распространённости кариеса зубов, биохимические механизмы его развития изучены недостаточно. 34
Продолжение. . . • Поверхность зуба не гладкая. • Зубы, подвергаются действию различных факторов – химических (эмаль неустойчива к действию кислот), термических (опасны резкие изменения температур), а также механических. Велика вероятность образования на поверхности эмали микротравм – первичных очагов кариозного процесса. 35
Продолжение. . . • Большинство исследователей считают, что ведущая роль в развитии заболевания принадлежит микрофлоре, особенно стрептококковой. • Мягкий зубной налёт заметен уже через 2 часа после чистки зубов. Вначале образуется монослой микроорганизмов, продуцирующих межбактериальный полисахаридный матрикс. 36
Продолжение. . . Следует отметить, что важную роль в развитии зубного налёта играет декстран (группа бактериальных полисахаридов из остатков α-D-глюкозы; линейная часть: 1 – 6 связи; частые ветвления: 1 – 2 или 1 – 3 -связи. ) Он обладает высокими адгезивными свойствами, служит хорошей основой для последующего наслоения бактерий, слущивающегося эпителия, белков слюны, остатков пищи. 37
Продолжение. . . • Некоторые микроорганизмы имеют декстрансахаразу фермент, который увеличивает молекулы декстрана, извлекая остатки глюкозы из сахарозы (кариесогенное действие сахарозы известно давно). 38
Продолжение. . . • Внутри налёта накапливаются органические кислоты. При снижении р. Н ниже 5 возможна декальцинация. • Увеличивается проницаемость эмали. • Такое состояние обозначается как стадия белого пятна (уменьшение минерализации изменяет отражающую способность поверхности эмали). В этот период возникшие нарушения являются обратимыми. 39
Продолжение. . . Cнижение р. Н в глубине налёта тормозит жизнедеятельность микрофлоры, но погибающие бактерии высвобождают гидролазы, продолжающие свою работу. При разрушении органического матрикса эмали и вымывании продуктов распада кариозный дефект станет необратимым и легко перейдёт на дентин. 40
Продолжение. . . • Дентин по плотности уступает эмали (его кристаллы мельче). • Расщепление белковогоуглеводного матрикса дентина приводит к тому, что минеральным компонентам не на чем держаться и тогда формируется полость. 41
Продолжение. . . • В заключение хочу обратить внимание на тот факт, что в стоматологии уже широко используются нанотехнологии и имеют большие перспективы. • Приведём лишь один пример. Профессор И. Соколов и его сотрудники из Университета Кларксона (США) сделали необычное открытие: если отполировать поверхность зуба наночастицами то она станет столь гладкой, что на ней не смогут закрепиться вредные бактерии. 42
Продолжение. . . Поверхность зуба необработанная Частично отполированная поверхность зуба до и после полоскания обычной водой 43
Скачать презентацию Ремоделирование костной ткани Нарушения обмена минерализующихся тканей А
Мат.к лекц.Мин.тк-2-Голенда-2013.ppt