Rekreační drogy MUDr S Zakharov CSc 1 LF

Rekreační drogy MUDr. S. Zakharov, CSc. 1. LF UK v Praze Klinika pracovního lékařství 1

„Čtvrtá potřeba“ (Ronald K. Siegel) n n Základní fyziologické potřeby (hlad, žízeň) Potřeba bezpečí a jistoty Potřeba lásky ? Potřeba „změněných stavů vědomí“ ? „Jsme vnímající bytosti. . . “ (C. Castaneda) - Touha po novým zážitkům, pocitům, emocím, prožitkům – jaké jsou cesty k uspokojení? 2

Použití rekreačních drog n n n - Proč? (Záměr) – vytvořit/zesílit rekreační zážitky Kde, kdy? – noční kluby („party drugs“), psychonautika, spirituální společnosti, sport, sex. . . Problémy: Legalita? Fyzická/psychická závislost Tolerance Neurotoxicita Celková toxicita 3

Nové Rekreační Drogy („Legal Highs“) • Nové syntetické látky neuvedené v Konvenci o psychotropních substancích, prodávají se přes internet (v České republice – 3 „tuzemské” webové stránky s „legal highs“) • http: //botanic. cz – psychoaktivní rostliny. • „clubbers drugs“ – používají ~40% návštěvníků nočních klubů • Každé 2 -3 měsíce nová droga „Legal High“ se začíná prodávat (absence studií o toxicitě, biometabolismu, absence laboratorních metod identifikace v organismu) 4

Nové Rekreační Drogy • Výroba ve Jihovýchodní Asii, Číně, balení a distribuce v Evropě a Spojených Státech. • Růst popularity: dříve http: //bythemg. com, teď http: //bythekg. com • Jednoduchá schémata syntézy (2 -3 chemické reakce, běžná reagens (toluen, aceton. . . ), vysoký stupeň chemické čistoty, nízké ceny • Chemická struktura je podobná struktuře zakázaných „klasických“ psychoaktivních látek 5

Molekuly pohánějící lidský svět • 1. Katecholaminový neurotransmiter dopamin • Mozkový „reward“ systém: radost, motivace, společenskost • Produkce: substancia nigra, ventrální tegmentální oblast • D 1 -D 5 receptory v CNS • Nepřechází hematoencefalickou bariérou • 2. Monoaminový neurotransmiter serotonin • Podílí se na pocitech štěstí, pohody, dominantním chování • Produkce: raphe nuclei (mozkový kmen) • 5 -HT 1 – 5 -HT 7 receptory v CNS 6

1. Stimulanty („uppers“) dopamin/serotonin/noradrenalin uvolňující drogy • • • Amfetaminy, metamfetaminy („Pervitin“) MDMA („Extáze“), MDxx skupina Katinony Piperaziny Mitragynin (Kratom) * Empatogeny-entaktogeny („drogy lásky“) • MDA, MDMA, MDxx skupina • 2 C-x skupina • Tryptaminy (AET, AMT) 7

2. Halucinogeny • 2. 1. Psychedelika („klasické halucinogeny“agonisty 5 -HT 2 a/2 c receptorů): - Fenetylaminy (meskalin, DOx, 2 C-x) - Tryptaminy (LSD, psilocybin, DMT, ibogain) • 2. 2. Delirianty: - Muscimol (Amanita muscaria) - Solanaceae alkaloidy (atropin, scopolamin. . . ) - Myristicin (Muškátový oříšek) • 2. 3. Disociativa: - Ketamin, Fencyklidin, Salvinorin - Dextrometorfan (opioid) 8

3. „Klasická“ psychoaktiva • • • Opiaty a opioidy morfin, heroin hydrokodon, oxykodon… Kanabis a kanabinoidy Kokain a analogy 9

Amfetaminy, metamfetaminy • Syntezovány: 1887 – Amf. (L. Edeleanu, Německo), 1893 – Met. (N. Nagayoshi, Japonsko) • 1933 – Benzedrin (A. ), 1938 – Pervitin (M. ) • Druhá světová válka – armády • 1971 – Seznam II (USA) • Rekreační drogy - „speed“, „meth“ • V přírodě – druhy Akácie berlandieri, A. rigidula) (A. 10

Amfetaminy, metamfetaminy • Rekreační použití: již od roku 1937 (Minnesota, USA, studenti), t. č. 16 -51 mil. konzumentů ve světě • Psychologický účinek: euforie, dobrá nálada, neúnavnost, nechuť k jídlu, zvýšená energie (sebeúcta, sebejistota), bdělost, společenskost, psychomotorická agitovanost, insomnie, zvýšené libido, zvýšený pocit vlastní síly a nepřemožitelnosti, halucinace (vyšší dávky) • Cesty použití: požití, injekce, insuflace, inhalace (kouření), čípky (rektální, vaginální) 11

Amfetaminy, metamfetaminy • Mechanismy působení (toxicity): i – vstupuje do neuronu pasivní difúzí nebo ii – přes vázaný na membránu transportér zpětného vychytávání dopaminu (DAT) iii – redistribuce DA z vezikul do cytosolu přes transportér monoaminů (VMAT-2) iv – zvyšuje aktivitu tyrosin hydroxylázy v – blokuje presynaptické zpětné vychytávání DA (DAT) vi – inhibuje aktivitu MAO 12

Amfetaminy, metamfetaminy • Neurotoxicita: - zvyšují koncentraci DA v cytosolu – zvýšená oxidace DA – vytvoření volných superoxidových radikálu, peroxylnitritu (: NO 3) – oxidativní stres – poškození mitochondrií, - neuronální apoptóza, neuronální degenerace • Celková toxicita - sympatomimetický toxidrom! 13

Sympatomimetický toxidrom (amfetaminy, metamfetaminy, MDMA…) - Kardio: tachykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudníku, ischémie/infarkt; - CNS: nystagmus, tremor, bolesti hlavy, parestézie, necitlivost, hyperreflexie, svalová rigidita (bruxismus), křeče; - Psychiatrické: úzkost, paranoia, psychóza, zmatenost/desorientace, delirium, halucinace; - Respirační: tachypnea, dyspnea, plicní hypertenze; 14

Sympatomimetický toxidrom II (amfetaminy, metamfetaminy, MDMA…) – Metabolické: dehydratace (hypovolemie), laktátová acidóza, hyperglykémie, hyper-K, hypo-Na, hyper-CK (rhabdomyolýza – renální insuficience); - Oční: mydriáza, rozmazané vidění, intraretin. hemorrhagie; - GI: nauzea/zvracení, průjem, bolesti břicha; 15

MDA, MDMA („Extáze“), MDxx • MDA syntezována v r. 1910 (G. Mannish, W. Jacobson), MDMA v r. 1912 (A. Kollisch) • Rekreační použití od r. 1963 • „Drogy lásky“, empatogenyentaktogeny (indukce pocitů empatie, lásky, emoční blízkosti) • Dávka: 100 -160 mg MDA, 75 -120 mg MDMA • Předávkování od 200 -250 mg (většinou v kombinaci s excesivní fyzickou zátěží + tvrdým alkoholem) 16

MDA, MDMA („Extáze“), MDxx • Mechanismus účinku: releasing agens hlavně pro serotonin, pak pro dopamin, noradrenalin - Vstupuje do neuronu přes transportéry monoaminů (DAT, SERT); inhibuje VMAT-2. . . (podobně Amf. , Met. ). - Nepřímá stimulace sekrece oxytocinu (orgasmus, objetí) - Mechanismus toxicity: jako Amf. + Serotoninový syndrom! 17

Syndrom akutní toxicity rekreačních drog • Sympatomimetický toxidrom • Serotoninový syndrom • Psychiatrické symptomy (“Amfetaminová psychóza”) • Kombinace: „alkohol + legal high“ - mírnější kardiovaskulární projevy (měkčí „nástup“ účinku MDMA po 1 -2 sklenicích červeného vína), - lepší schopnost řídit auto než po konzumaci jenom alkoholu • Užívat méně než jednou týdně (předejit toleranci kvůli „receptor downregulation effect“) • Pít hodně sladké vody (ne Coca) --- 18

Selectivní serotonin uvolňující agens (SSRA) • MDMA („Extáze“), MDxx, PMA („Chicken Powder“, „Dr. Death“) – efektivně uvolňují serotonin, inhibují zpětné vychytávání serotoninu (risk toxicity v kombinaci se SSRI, MAO-A a CYP 450 inhibitory) • Serotonergická neurotoxicita - Serotoninový syndrom: - Rychlý vzestup tělesné teploty (hypertermie) - Hypertenze/hypotenze (hypovolemie), tachykardie, třes, křeče, koma - Dehydratace, rhabdomyolýza 19

Selectivní serotonin uvolňující agens (SSRA) • Léčba: intubace, vnější chlazení (4º voda, led) - Vnitřní chlazení (i. v. infuze chlazeného FR, výplachy tělních dutin a orgánů, gastrická laváž (ledový FR 200 ml), - Terapie křečí a agitace: benzodiazepiny (i. v. Diazepam bolusově), fenytoin, thiopental; - Terapie hypertenze: alpha/beta blokátory, nitroprussid sodný, - Dantrolen (5 -HT antagonista) - Rehydratace. 20

Katinony • Kata jedlá (Catha edulis) – tropická rostlina z Východní Afriky, Arabského poloostrovu; • Čerstvé listy – stimulační účinek podobný amfetaminu; • Legální v UK, Nizozemí, Izraeli • http: //ekhat. org/our-new-buy-khat-online-now shop prices of khat in our site: • 100 gr – £ 33. 99 • 200 gr – £ 38. 99 • 400 gr – £ 53. 99 21

Katinony • Chemicky podobné Amf. • Substituované K. : „designérské drogy“ - Mefedron, Methylon, Naphyron • Náhrada MDMA („party drugs“)– stimulant, entactogen (vyšší dávky – hůř prochází HEB -250 mg) • Legální „legal highs“ do r. 2010 • „Plant fertilisers“, „Bath salte“, „Miaow“ (Cat) 120 22

Piperidiny • Pipradol, Metylfenidat, 2 -DPMP (Legální!) (Desoxypipradol) • Nemají polární funkční skupiny (terč pro enzymy), vysoce lipofilní • „Ivory wave“, „Purple Wave“, „Vanilla Sky“ – „bath salts“ – amfetaminu-podobní „zážitek“ Soothing bath Salts – Relax and soak away IVORY WAVE, Concentrated bath salts, please only use as advised, PLEASE do not use this as SNUFF!!! 23

Nové rostlinní stimulanty • Kratom (Mitragyna speciosa) - Původem z jihovýchodní Asie - Listy obsahují alkaloid mitragynin působí na opioidní receptory - Účinek stimulační v malých dávkách, podobný opiátům ve větších dávkách 24

Psychedelica: Fenetylaminy (meskalin, DOx, 2 C-x) • Meskalin – alkaloid z kaktusu Peyotl (Lophophora williamsii) • Aktivuje „halucinogenní“ serotoninový 5 -HT 2 a receptor (5 -HT 2 a – agonista) • Excitace neuronů prefrontálního kortexu – halucinace vizuální • Stimuluje DA-receptory • Domorodí Američani v Mexiku používají více 3000 let (religiózní ceremonie) • Sušený kaktus je legální v UK 25

Psychedelica: Tryptaminy (LSD - 5 -HT 2 a– agonista, DA–receptor agonista ) • LSD (Lysergic acid diethylamide) • Syntezován A. Hofmannem v r. 1938 (Sandoz Laboratories) • Rekreační droga, enteogen, psychedelická terapie (nenávykový) • 1950 s – CIA („mind control“, chemická zbraň) • „Trip“ – eidetické obrazy, zkreslené vnímání času, „pravé“ halucinace, „smrt ega“ (trvá 6 -14 hod. ) • „Bad trip“ – lepší léčbou je podání anxiolytika z BD (diazepam) • „Flashbacks“ • Dávky: 100 -500 µg – „blotters“ (savé papírky) 26

LSD (agonista 5 -HT 2 a – receptoru) • Přírodní zdroje: Houba Paličkovice nachová Claviceps purpurea (Ergot roste na žitě a jiných obilovinách) – alkaloid ergotamin • „Morning glory“– Povijnice trojbarvá, nachová (Ipomoea tricolor, I. violacea) – alkaloid ergin (LSA, lysergic acid amide) 27

Nové rekreační rostlinní drogy Hawajská růže (Argyreia nervosa) - Obsahuje alkaloid ergin (LSA) – účinek LSD - „Tropical stones“ (semínka) 28

Psychedelika syntetická „LSD mimics“: DOx, 2 C-x skupiny („designérské amfetaminy“) • DOx-skupina (20 látek): DOM (dimethoxy -methylamphetamine), DOB, DOC, DOI. . . – substituované deriváty Amf. (vysoce selektivní pro 5 HT 2 a/2 b/2 c receptory) • 2 C-skupina (2 C-I, 2 C-B. . . ) (Alexander Shulgin, 1974) – agonisté 5 -HT 2 c receptorů (ne 5 -HT 2 a), vizuální halucinace jako „brain movies“ trvají 2 -5 hodin, mírnější „comedown“ než po MDMA 29

Psychedelika: Tryptaminy: Psilocin (Psilocybin) • Alkaloidy psychedelických (více 200 druhů hub lysohlávek– Psilocybe cubensis, P. semilanceata, P. cyanescens. . . ) • • Částečný agonista 5 -HT 2 a Nemá účinek na DA-R (rozdíl s LSD) Halucinace, synestesie (slyšet barvy, vidět zvuky) Účinek trvá 3 -8 hodin 30

Psychedelika: Tryptaminy: Psilocin (Psilocybin) • Historie: religiózní ceremonie (9000 BCE – Afrika, 6000 BCE – Evropa, později Mayové a Aztékové v Americe) • Vydělena z P. mexicana v r. 1958 A. Hofmannem • Nízká toxicita (LD 50 potkan 280 mg/kg – 1, 7 kg sušených nebo 17 kg čerstvých hub pro dospělého) • Rekreační dávka: 10 -50 mg (alkohol a tabák zesilují účinek) - „brain movies“ • Nepříznivé reakce v 25% případů (psychóza, panické záchvaty, agrese, zmatenost) 31

Psychedelika: Tryptaminy: DMT (Dimetyltryptamin) • Přírodní zdroje: 50 druhů rostlin, 4 druhy živočichů • Produkt normálního metabolismu u lidí a jiných savců? • Ayahuasca (Nápoj amazonských domorodců) – DMT (B. rusbyana, Psychotria viridis aj. )+ MAOI (alkaloid harmalin z tropické révy Banisteriopsis caapi) • Agonista 5 -HT 2 a receptoru („klasický halucinogen“) 32

Psychedelika: Tryptaminy: DMT (Dimetyltryptamin) • Cesty použití: požití (jen s MAO-I – jinak rychle metabolizován v GIT), inhalace (kouření podobně jako „crack“ kokainu), insuflace, injekce (časté kontakty s „jinými bytostmi“); • Při kouření krátký účinek (businessman´s trip“) 15 min, po požití 3 hodiny. • Intenzivní erotické obrazy a pocity, časté archetypické víze 33

Delirianty: Muscimol (Amanita muscaria) • Psychoaktivní alkaloid v muchomůrce červené, tygrované (Amanita muscaria, A. pantherina) • Sibiřské šamany, Skandinavie. Možná nápoj Soma v pravěké Indii (Rgvéda) • Selektivní agonista GABAA receptoru (základní inhibující neurotransmiter v CNS) – jako BD, barbituraty • Vylučuje se nezměněný ledvinami • Dávka: 10 -15 mg (1 g sušených hub) 34

Delirianty: Solanaceae alkaloidy (atropin, skopolamin, hyoscyamin) • Durman obecný (Datura stramonium), Rulík zlomocný (Atropa belladonna), Mandragora lékařská (Mandragora officinarum)… • Mocná kombinace anticholinergních látek (kompetitivní antagonisty muskarinových receptorů acetylcholinu) • Anticholinergní delirium, hypertermie, sucho v ústech, tachykardie; agresivní chování; mydriáza, fotofobie, rozmazané vídění • Léčba: výplach žaludku, aktivované uhlí, BD, antidotum 35 fysostigmin, podpůrná terapie

Delirianty: Myristicin • Myristica fragrans (Muškátový oříšek“) • Po konzumaci syrových oříšků symptomy napodobují otravy anticholinergiky (nausea, zvracení, závratě, úzkost, bolesti hlavy, halucinace, iracionální chování, myóza) • MDMA-like chemická struktura + slabý inhibitor MAO • Dlouhá doba dosažení účinku (4 -7 hod. ), ale účinek trvá 24 -72 hodin 36

Disociativa: Ketamin („Vitamin K“, „Kitties“), Fencyklidin („Andělský prach“) • Disociace – redukce/blok signálů z určitých částí mozku do vědomí (trans): - ztráta smyslů (odpojení od vlastního těla), - depersonalizace („mimotělové zážitky“, „prožitky blízké smrti“), spirituální/psychonautické využití - derealizace (pocit nereality vnějšího světa) Jiné účinky: halucinace, euforie, anestézie 37

Disociativa: Ketamin, Fencyklidin • „Neklasické halucinogeny“ – nemají účinek na 5 HT 2 A receptory v CNS • Mechanismus účinku: nekompetitivní antagonisty NMDA-receptoru (antagonisty kyseliny glutaminové – základního excitativního neurotransmiteru v CNS), částečné agonisty D 2 receptoru • Problémy zneužití: velká neurotoxicita (mnohém větší než u „klasických halucinogenů“) – poškození kognitivních funkcí, ztráta paměti, nemoci močového traktu (ulcerativní cystitis, fibrosis měchýře), břišní koliky. 38

Kanabis a kanabinoidy • Druhy: Cannabis sativa (Sev. Amerika), indica (!!!) (Indie), C. ruderalis (Rusko) • Marihuana (květenství samičích rostlin konopí) • Hašiš (lisovaná pryskyřice z květenství samičích rostlin konopí) C. 39

Přírodní kanabinoidy (více 85) • THC (Tetrahydrocannabinol) • Váže se na cannabinoid receptor CB 1 v CNS (agonista) • Aktivuje endogenní opioidní cesty (přes μ 1 -OR) – vyvolává uvolnění dopaminu v nucl. accumbens • Napodobuje endogenní kanabinoidy (2 -AG – je v mateřském mléku!, anandamid, NADA, OAE. . . ) • Účinky: euforie, relaxace, analgesie, pozměnění smyslů, stimulace chuti k jídlu („munchies“) • Biodostupnost 10 -35% (inhalace), 6 -20% (orální), metabolismus v játrech, exkrece 65 -80% se žlučí, 20 -35% ledvinami (kyselé metabolity) 40

Syntetické kanabinoidy – CB 1 -agonisty • Různé chemické skupiny (THC-analogy, aminoalkylindoly, diarylpyrazoly, quinoliny. . . ) • Různý právní status – hodně legálních („legal highs“) – www. bythekg. com : JWH-250, AM-2201, AM-694, JWH-019, 2 -DPMP. ATTENTION! JWH- 203 SALE OUT!! 5$ PER GRAM!! • JWH kanabinoidy – syntetizovány výzkumnou skupinou „John. W. Huffman research group“ Clemson University (více 450 látek) • AM kanabinoidy – syntetizovány výzkumnou skupinou „A. Makriyannis research group“ University of Connecticut • HU kanabinoidy – Hebrew University, Jerusalem 41

„Legální směsi pro kouření“ s CB 1 -agonisty • „Rostlinní směsi“ – obsahují syntetické agonisty kanabinoidních receptorů, většinou ze skupiny JWH – směsi „Spice“, „Smoke“, „Jamaican Gold“, „Ninja“, „Monkees go bananas“ 42

Symptomy „akutní intoxikace po kouření rostlinných produktů“ • Kardiovaskulární, neurologické, psychiatrické symptomy • Halucinace, agitovanost, úzkost, insomnia, mydriáza… • Tremor, křeče, myoklonus • Fyzická/psychická závislost a tolerance • Tachykardie, palpitace, bolesti na hrudníku • Dyspnoea • Nausea, zvracení • Hypokalémie 43

Kokain a analogy • Stimulanty (jako Amf. ) • Mechanismus účinku: jen inhibitor zpětného vychytávání DA/SER/NOR (ne DA/SER releaser) • Přírodní zdroj: Erythroxylum coca (Kokainovník pravý) • „Crack“ = kokain+Na. HCO 3 (t°), vhodný pro kouření (inhalace) • Symptomy abstinence („crash“): deprese, touha, svědění, úzkost, insomnia, vyčerpanost, unavenost, nausea, zvracení 44

Opiáty a opioidy • Morfin, heroin, hydrokodon, oxykodon, metadon, tramadol. . . • Přírodní zdroj opiátů – Mák setý (Papaver somniferum) • Mechanismus účinku: vážou se na specifické opioidní receptory (napodobují endogenní opioidy – endorfiny, enkefaliny. . . ) • Aktivují μ-opioidní receptory v CNS (analgesie, sedace, euforie, respirační deprese, fyzická závislost) • Aktivují k-opioidní receptory v CNS (mióza, psychotomimetické účinky). Deprese dýchání! 45 • Léčba předávkování: antagonista opioidů - naloxon