Регуляторы кальция как усилители пропуска экзона M Carrie

Регуляторы кальция как усилители пропуска экзона M. Carrie Miceli Stanley F Nelson Melissa Spencer

Антисмысловойпропуск экзона при миодистрофии Дюшенна

Можем ли мы провести скрининг лекарственных препаратов, повышающих эффективность пропуска экзонов? Мы знаем, что большинство мальчиков имеют ревертантные волокна, которые часто являются результатом естественного пропуска экзона. Таким образом, клетки имеют «оборудование» , чтобы пропустить экзон. Возможно, мы можем найти препарат, который предназначается и способствует этому. Повышение уровня дистрофина даже в два раза может привести к клинической выгоде.

Скрининг Экзон-50 GFP репортера в С 2 С 12 в отсутствии и наличии субоптимального количества АО

Скрининг препарата, одобренного FDA, показал усиление пропуска экзона

Стратегия тестирования синергии дантролена с системным введением АО E 23 в нескольких скелетных мышцах MDX мышей.

Синергия Дантролена с системной доставкой ФМО для повышения пропуска МДД РНК и экспрессии белка дистрофина у MDX

Синергия дантролена с системной доставкой ФМО помогает пропуску МДД м. РНК

Спасение функции дистрофина, чтобы спасти экспрессию других компонентов ДГК.

Дантролен с внутрисосудистой поставкой АО повышает пропуск экзона 23 и улучшить мышечную силу у MDX мышей.

Дантролен оказывает синергетический эффект с АО для пропуска экзона 51, чтобы перепрограммировать мышечные трубки человека.

Модель антагонизма малых молекул Ry. R в общей молекулярной мишени

Антагонисты рецепторов Рианодина повышают АО направленный пропуск экзона 51 для перепрограммирования мышечных трубок человека

Дантролен является привлекательным кандидатом для развития совместного с АО использовать в виде комбинированной терапии В литературе по 1967 год: FDA одобрил с установленным профилем безопасности. Используется у детей с острой и хронической спастичностью мышц и злокачественной гипертермией Влияние дантролена в мышечной дистрофии Дюшенна Берторини Т. Е. , Пальмиери Г. М. , Гоффин Д, Игараши, М Хинтон , Карась, Ю. Г. , 1991 июнь; 14 (6): 503 -7. ◦ - 7 пациентов ◦ - Доза 8 мг / кг / день в течение двух лет: У одного ребенка снижение до 6 мг / кг / день из-за мягкой мышечной слабости. ◦ 2 года препарат; 2 года Дантролен ◦ 3 X снижение КФK по сравнению с естественными течением (3 X)] и по отношению к 1 год ◦ Тренд в снижении спотери ММТ ◦ Никаких изменений в функции ◦ Без серьезных побочных эффектов.

Оральный прием совместимого Дантриума повышает. ФМО E 23 пропуск у MDX

Дантролен в пище может повысить эффективность низких и высоких доз ФMO, анализ более 3 неделю (рассчитывается ежедневная доза)

Скрининг

Модель для регуляторов кальция при пропуске экзона

Следующие шаги в сторону тестирования комбинированной терапии Дантролена и АО Дантролен уже одобрен FDA как самостоятельный препарат, : данные о токсичности и дозировании предоставляется. Показанна эффективность при пропуске экзона 51 в мышечных трубочках Потребности: ◦ Оптимизировать дозирование / доставку для комбинированной терапии ◦ Оценить способность усиливать неоптимальные и оптимальные дозы AO ◦ Долгосрочная функциональная эффективности, 6 месяцев ◦ Оценить применимость для CDMD 51 многократных МДД мутаций, поддающихся пропуску экзона 51. Может Дантролен способствовать пропуску экзона в контексте всех делеций , которые поддаются пропуску экзона 51? ◦ Другие экзоны; другие препараты

Переведено проектом МОЙМИО: www. mymio. org Оригинал: http: //www. parentprojectmd. org /site/Page. Server? pagename=Con nect_conference_presentations _14