Регуляция углеводного обмена Лекция проф Н П Ерофеева

Регуляция углеводного обмена Лекция проф. Н. П. Ерофеева

История… • 1889 г. Иоганн Меринг и Оскар Минковский – удалили pancreas у собаки – рану облепили мухи… • 1909 г. И. де Мейер назвал гипотетический гормон инсулином. • 1921 г. Фредерик Бантинг и Чарльз Бест (студент) в лаборатории Джона Маклеода открывают гормон – Нобелевская премия (1923). • 1958 г. Фредерик Сенгер- Нобелевская премия за установление химического состава инсулина.

Д. Маклеод Ч. Бест Ф. Бантинг

Макро- и микроструктура Pancreas

Эндокринные клетки островков Лангерганса

Островок открыт в 1869 г. студентом – медиком П. Лангергансом из Берлина Пауль Лангерганс

Взаимодействие клеток островка

Инсулин – гормон Вклеток островка Л. • Инсулин – полипептид состоит из 2 цепей: ά- цепи (21 аминок. ) и ß- цепи (30 аминок. ) • Главная роль инсулина – снижение концентрации глюкозы в крови.

Структура инсулина

С и н т е з и н с у л и н а Са++ зависимый процесс

Синтез инсулина • Синтез препроинсулина происходит в ЭПР В- клеток. Препроинсулин превращается в проинсулин за 10 -15 минут. • В аппарате Гольджи (энзимы+АТФ) за 20 -40 минут происходит отщепление С-пептида от проинсулина с помощью кальцийзависимых эндопротеаз РС 2 (отщепляет С-пептид от А-цепи) и РСЗ (отщепляет С-пептид от В-цепи). Созревание гранул (превращение проинсулина в инсулин) происходит в малых (ранних) секреторных гранулах. Кристаллы инсулина формируются за 2 -4 часа. • Зрелая секреторная гранула В- клеток человека содержит инсулин и С-пептид (Са++, Zn++). Созревание занимает по времени приблизительно 1 -2 дня.

Существует 2 вида секреции инсулина: • Базальная, сохраняется даже во время голодания. • Стимулированная, например, повышение глюкозы в плазме увеличивает поступление ионов Са++ в ß- клетку, что связано с деполяризацией мембраны. Сокращение микротрубочек вызывает перемещение гранул к мембране. Включается и ц. АМФ как модулятор реакции ß- клеток островков на первичный стимул.

У инсулина – короткий период полужизни • Примерно – 5 -8 минут. • В плазме находится в свободном состоянии иммунореактивный инсулин (ИРИ) и в связанном с белками. • Секреция зависит от концентрации глюкозы в крови. • При уменьшении концентрации глюкозы выброс инсулина тормозится. • Пероральный прием углеводов вызывает самую сильную секрецию инсулина. • Инсулин разрушается в печени (глютатионтрансфераза и -редуктаза ) и почках (инсулиназа).

Стимуляция секреции инсулина

Помните! • Действие пероральных антидиабетических лекарств типа сульфанилмочевины ( в том числе, новейших производных бензойных кислот) состоит в высвобождении инсулина путем связывания лекарствами АТФ-зависимых К+ каналов. Возможно, дефекты АТФ-зависимых К+каналов являются патогенетическим фактором при диабете 2 -го типа.

Взаимодействие инсулина с рецептором

Эффекты инсулина на ткани - мишени Мембранные - стимуляция транспорта: • Глюкозы (и др. моносахаридов) • Аминокислот (особенно аргинина) • Жирных кислот • Стимуляция поглощения клеткой K+ и Mg++ Внутриклеточные – стимуляция: • • Синтеза РНК и ДНК Синтеза белка Гликогенсинтазы (гликогенез) Глюкокиназы Липогенеза Ингибирование глюкозо-6 -фосфатазы Ингибирование липолиза

Инсулин оказывает действие только на инсулинзависимые клетки - мишени

Органы мишени

Инсулин «загоняет» глюкозу в клетки, снижает концентрацию сахара в крови. Инсулин – анаболический (запасающий) гормон в теле человека • Уровень глюкозы в артериальной крови поддерживается в пределах 4 – 8 ммоль/л (72 – 144 мг/100 мл). • В присутствии инсулина проникновение сахара в клетки резко усиливается.

Физиологические эффекты инсулина • Углеводный обмен: в печени усиливает поглощение глюкозы (ГЛЮТ-2 -унипорт) и запасание в виде гликогена. В мышцах (ГЛЮТ-4) стимулирует поступление глюкозы, накапливая мышечный гликоген. В адипоцитах (ГЛЮТ-4) также стимулирует транспорт глюкозы. Сильно утилизирует глюкозу – значит сберегает аминокислоты (белки) и жиры – анаболик! Тормозит глюконеогенез, тормозит липолиз и протеолиз.

Жировой обмен • Инсулин усиливает поступление жирных кислот в клетку, превращая их в триглицериды, запасает жиры (в форме триглицеридов). • В печени инсулин тормозит βокисление свободных жирных кислот, т. е. действует антикетогенно. При недостатке инсулина накапливаются кетоновые тела – кетоацидоз.

Обмен белков и аминокислот • Инсулин стимулирует поглощение аминокислот в мышцах, прежде всего, незаменимых: валин, лейцин, изолейцин, тирозин и фенилаланин – анаболик! • Инсулин блокирует гидролитическое расщепление белков и выведение всех аминокислот (кроме аланина) – антикатаболик! • Совместно с ГР (СТГ) и соматомединами участвует в синтезе белка (развитие, дифференцировка тела) и рост в целом.

Эффекты инсулина

Важно! Инсулин стимулирует трафик глюкозы через мембрану с помощью 2 классов белковых транспортеров GLUT : • Na+зависимые – Glut 4 (скелетные мышцы, миокард, жировая ткань инсулинзависимые). • Облегчающие транспорт глюкозы – Glut 1 (эритроциты) и Glut 3 (мозг) регулируют базальное поступление глюкозы, Glut 2 (печень) – двунаправленный транспорт глюкозы гепатоцитами, Glut 5 (тонкий кишечник)

Регуляция инсулина

Глюкоза – главный стимулятор секреции инсулина и во время голодания и после сытного обеда. • Три источника поступления глюкозы в кровь (экзогенный - пища) и два – эндогенных (в печени – разрушение гликогена – гликогенолиз и образование новых молекул глюкозы из жиров, аминокислот глюконеогенез) для дальнейшей доставки в мозг и другие ткани. Источники глюкозы меняются при переходе из состояния сытости – в голодное.

Секреция инсулина совпадает с приемами пищи

Глюкагон – тоже гормон островка (А-клеток) • Полипептид состоит из одной цепи (29 аминок. ). Образуется на рибосомах ЭПР (препроглюкагон, ), в комплексе Гольджи превращается в проглюкагон, хранится в цитоплазматических гранулах и выделяется в кровь путем экзоцитоза. • Иммунореактивный глюкагон (ИРГ) присутствует в плазме крови и в других тканях. • Базальный уровень в плазме – 50 -70 пг/мл

Структура глюкагона

Главная роль глюкагона – повышение концентрации глюкозы в крови. • Глюкагон стимулирует глюкогенолиз и липолиз с быстрым повышением в крови глюкозы и жирных кислот. • Орган – мишень – Печень. • Глюкагон в период голодания поддерживает нужный уровень доступных энергетических субстратов в крови – усиление глюконеогенеза.

Механизм действия глюкагона: Г+ рецептор на мембране клеток-мишеней. В гепатоцитах и адипоцитах - активация аленилциклазы и увеличение ц. АМФ в цитозоле. ц. АМФ включает дальнейшие эффекты.

Секреция инсулина и глюкагона после приема пищи • При питании чистыми углеводами возрастает количество глюкозы в крови – резко увеличивается концентрация инсулина, а глюкагона – падает. • При преимущественно белковом питании стимулируется высвобождение и инсулина и глюкагона.

Инсулин и глюкагон - контргормоны

Регуляция глюкагона

Соматостатин – гормон δ – клеток островка • Соматостатин – пептид из 14 аминок. • Впервые обнаружен в гипоталамусе, затем в pancreas, ЖКТ. • Базальная концентрация в плазме – 40 -80 пг/мл (80 -120 после еды).

Регуляция инсулина и глюкагона

Структура соматостатина

Эффекты соматостатина: • Подавляет секрецию инсулина, глюкагона, СТГ, АКТГ, ТТГ, гастрина синтез белка в экзокринных клетках pancreas и блокирует выделение из них пищеварительных ферментов. • Снижает сократимость желчного пузыря, перистальтику желудка, кишечника, секрецию HCl, пепсина и гастрина, всасывание моносахаридов и жира, задерживает поступление нутриентов в воротную вену и их всасывание, т. е предотвращает пиковое повышение метаболитов в кровь до выброса инсулина и глюкагона (паракринное влияние). Снижает кровоток во внутренних органах и выход ацетилхолина из нервных окончаний.

Панкреатический полипептид-ПП (36 аминок. ) синтезируется в– γ (F) – клетках островка • Секреция ПП зависит от переваривания белка в тонком кишечнике, возникновения острой гипогликемии, активации вагуса. • Угнетает сокращения желчного пузыря и секрецию ферментов Pancreas. • Клетки островка у детей мл. возраста синтезируют гастрины I и II, которые в регуляции глюкозы не участвуют. Они стимулируют секрецию HCl. • ß- клетки синтезируют белок АМИЛИН. Он оказывает метаболические эффекты противоположные инсулину – стимулирует гликогенолиз - и по этим свойствам напоминает нейропептид, связанный с геном кальцитонина (ПГСК). Действует паракринно (аутокринно). Регулирует пищевое поведение (центральное действие).

Регуляция обмена глюкозы

Инсулин и контринсулярные гормоны

Нарушения углеводного обмена • Гипергликемия, глюкоза > 5, 9 ммоль/л. Относительно – не опасное для жизни состояние. гормон: Контроль – 1 Инсулин. • Глюкозурия, глюкоза > 10 ммоль/л. • Гипогликемия, глюкоза < 3, 3 ммоль/л – состояние опасное для жизни! Контроль – 5 гормонов: глюкагон, адреналин, кортизол, ГР, Т 4.

Пример регуляции глюкозы

Осложнения при сахарном диабете

Диабетическая язва

Атеросклероз артерий нижних конечностей

Диабетическая ретинопатия

Сахарный диабет • Диабет 1 -го типа: В- клетки неспособны производить инсулин. • Диабет 2 -го типа: резистентность к инсулину, снижение его секреции снижение рецепторной функции.

Механизмы возникновения сахарного диабета

Тест толерантности к глюкозе

Резюме:

Спасибо за внимание! Скоро зима!