Регуляция обмена липидов

Гетерогенный класс Липиды (40% энергообмена) органических соединений, с общим свойством – низкой растворимостью в воде, высокой – в органических растворителях 99% - ЖК и ТАГ

Липопротеины крови Плотность Аполипопротеины Рецепторы/ ХФЛ функция <1, 006 Апо B-48 (основной) Не связывается с R Апо E R ЛНП (апо B/E-R) R ремнантов (апо E-R) Апо A-IV ТГ Апо СII Активирует липопротеинлипазу Хиломикрон Апо B-100 R ЛНП (апо B/E-R) Х ФЛ 1, 006 -1, 019 Апо C-III (~50%) Холестерин ТГ Апо E (10 -20%) R ЛНП (апо B/E-R) Фосфолипиды Апо C-I (10%) Ингибирует связывание ЛОНП с R, родственным R ЛНП Триацилглицериды Свободные жирные кислоты ФЛ Апо B-100 R ЛНП (апо B/E-R) Х 1, 019 -1, 063 Апо E R ЛНП (апо B/E-R) 5: 5: 5: 1, ∑ 5 ± 2 мг/мл ТГ ЛНП Х Апо A-I 1, 063 -1, 21 ФЛ Апо A-IV ТГ Апо A-II Стабилизирует ЛВП Апо А-V ЖК >1, 21 Альбумин ЛОВП

окисление СЖК Печень кетогенез СЖК синтез ТГ, синтез ЖК, Кишечник синтез холестерина , желчных кислот желчные кислоты Хиломи- крон ЛОНП ремнант ЛПП ЛВП ЛНП Лимфа параоксоназа Апо-АI СЖК Кровь эндотелий – ЛПЛ ЛНП СЖК ЛВП Апо-АI СЖК Апо-АI Мышцы и другие перифереческие Адипоциты ткани синтез ТГ, окисление СЖК синтез ЖК кетолиз липолиз

Внеклеточные липазы Панкреатическая липаза. Субстрат – триглицериды (связи в положениях 1 и 3) Белки 1 и 2, родственные панкреатической липазе. Субстраты – триглицериды и фосфолипиды Печеночная липаза. Субстрат – эфиры холестерина Липопротеинлипаза. Субстрат – триглицериды (связи в положениях 1 и 3) Эндотелиальная липаза (фосфолипаза A 1). Субстрат – фосфолипиды (связь в положении 1) Фосфатидилсериновая фосфолипаза A 1. Субстрат –(лизо)фосфатидилсерин (связь в положении 1)/воспаление/ Внеклеточные липазы заякориваются на наружной поверхности клеток через гепарансульфатные протеогликаны или фосфатидилинозитидгликановую группу Гидролиз триацилглицеридов панкреатической липазой Гидролиз эфиров холестерина печеночной липазой Липо- протеин Липаза Рецептор Эндоцитоз Печеночная липаза и липопротеинлипаза стимулируют эндоцитоз комплексов липопротеинов с рецепторами

Структурно-функциональная организация рецепторов липопротеинов низкой (LDLR) и очень низкой плотности (VLDLR). Экспрессия: ЛОНП-Рц – потребители жирных кислот (сердце, скелетная мышца, адипоциты, клетки сосудов и микроглии) ЛНП-Рц ЛОНП-Рц ЛНП-Рц – клетки элиминации (LDLR) (VLDLR) холестерина (гепатоциты, макрофаги) 1 Лиганды ЛНП-Рц: Обогащенные ЛНП (apo-E и apo-B 100), ЛОНП, ЛПП Cys повторы Регуляция ЛНП-Рц: класса A В печени индуцируется эстрогенами, Обогащенные Cys подавляется холестерином повторы типа EGF Повторы Лиганды ЛОНП-Рц : (apo-E) класса B ЛОНП, ЛПП, но не ЛНП, хиломикроны Кластер O-олигосахаридов Сигнал эндоцитоза Регуляция: индуцируются Т 3, Т 4, Е, Фосфотирозил инсулином, 839 Цитоплазма 846 подавляются ц. АМФ, липидной диетой Холестерин n. SREBP Поступление Адаптация экспрессии ЛНП-Рц пищи м. РНК ЛНП-Рц печени к режиму питания: холестерина в SRE печень

Топология рецептора-мусорщика SR- Лиганды SR-BI: ЛВП, обогащенные холестерином, окисленные BI/CLA-1 (семейство CD 36) липиды , фосфолипиды, эфиры холестерина, гликозилированные белки, апоптотические клетки scavenger receptor class B (через фосфатидилсерин), Экспрессия: широкая 1 552 цитоплазма Сплайсинговый вариант SR- Адаптация SR-BI BII включает потенциальные печени к режиму сайты взаимодействия с белками, содержащими питания домены SH 3 и SH 2 Холестерин LXR пищи м. РНК SR-BI Рецептор-мусорщик CD 36 LXRE Нокаут гена CD 36 ингибирует атерогенез 1 472 пальмитат

Доменная организация Функции LOX-1: Индукторы LOX-1: Рецепция и интернализация окисленных ЛНП Провоспалительные цитокины (ФНОα, лектиноподобного рецептора 1 Связывание Hsp 70 при презентации антигена ИФНγ, ИЛ-6) окисленных липопротеинов Адгезия лейкоцитов Гиперлипидемия низкой плотности, LOX-1 Рецепция конечных продуктов усиленного Гипертензия, ангиотензин II, эндотелин 243 гликозилирования (AGE) Сахарный диабет 256 Адгезия активированных тромбоцитов, Ox. LDL, активные формы кислорода 273 моноцитов, апоптотических клеток, бактерий 264 172 лектиновый домен C-типа 155 144 S 140 шейка Доменная организация 57 ТМ вариантов 1 и 2 рецептора- 36 цитоплазматический 1 конец мусорщика SR-A 451/358 Экспрессия LOX-1: Тип-специфичный Эндотелий домен Гладкомышечные клетки сосудов 342 Макрофаги Коллагеноподобный Нокаут гена SR-A Дендритные клетки домен ингибирует атерогенез 273 Двуспиральная Нокаут гена LOX-1 катушка 110 ингибирует атерогенез Спейсер 77 ТМ 50 Цитоплазматический В отличие от ЛНП-Рц домен не подавляется избытком 1 холестерина Тример

Белки-транспортеры жирных кислот А. Транслоказа жирных кислот/рецептор-мусорщик CD 36 (FAT/CD 36) Б. Белки транспорта жирных кислот (FATP) А гликозильные остатки Мембрана пальмитат 1 Цитоплазма 472 Б 1 Мембрана АТФ Цитоплазма 646

Мобилизация липидов, обмен жирных кислот и кетоновых тел

Регуляция липолиза в адипоцитах В состоянии покоя (А) гормончувствительная липаза (HSL) неактивна, а липиды защищены слоем молекул перилипина (Per). -Адренергическая стимуляция (Б) через ц. АМФ и PKA вызывает фосфорилирование, активацию и перемещение HSL к липидной капле. Параллельное фосфорилирование Per ведет к его удалению с поверхности липидной капли с открытием доступа субстрата для HSL. Белок, связывающий жирные кислоты (FABP), обеспечивает отток образующихся жирных кислот (FA), препятствуя ингибированию HSL продуктом А - покой Б - -Адренергическая стимуляция стимуляция липолиза в 100 раз FA HSL FABP Per HSL FABP HSL Per Per Per HSL FABP Per FABP FA Липидная FA Липидная FABP Per FABP HSL капля HSL капля FA Per HSL FABP HSL Per FABP Per Per FA HSL FABP Per FABP Per FABP HSL остатки фосфата FA HSL гидролизует сложноэфирные связи Нокаут гена перилипина: в положениях 1 и 3 снижение жировых запасов глицерина

Гормональная регуляция белков, участвующих в липолизе, перилипина и гормончувствительной липазы (HSL) Прием пищи Воспаление Работа, стресс Воспаление ANP TNFα катехоламины TNFα ц. ГМФ T 3 PDE 3 B ц. АМФ ПК-G [PKB] инсулин PKA MAPK JNK ? PPARγ протеинфосфатаза Перилипин HSL [индукция ингибирование экспрессии] экспрессии глюкокортикоиды Гормон роста Jak, STAT ? липолиз стресс ЛГ Гонады Длинная Гидролиз ц. АМФ, PKA Нокаут HSL: изоформа эфиров АКТГ Кора надпочечников самцы бесплодны HSL холестерина с жирными кислотами

Этапы окисления жирной кислоты сначала в пероксисомах, потом – в митохондриях Активация b-Окисление Окисление R-COOH R-CO-S-Co. A CH 3 -CO-S-Co. A Жирная Ацил-Co. A Ацетил-Co. A Цикл кислота Кребса Co. ASH АТФ Триацилглицериды (ГТФ) фосфолипиды НАДH(ФАДH 2) CO 2 Окислительное фосфорилирование АТФ

Ауторегуляция окисления жирных кислот Экспрессия Жирная кислота PPARα(δ) ферментов окисления AMPK Ацетил-Co. A PPARα – печень, сердце PPAR δ – скелетная мышца

Гидроксиметилглутарил-Co. A синтаза 2 в кетогенезе голодание стресс жирные кислоты глюкагон инсулин глюкокортикоиды HMG-Co. A синтаза 2 ацетил-Co. A + ацетоацетил-Co. A → гидроксиметилглутарил-Co. A + Co. A тиолаза HMG-Co. A лиаза HMG-Co. A редуктаза ацетил-Co. A + ацетил-Co. A ацетоацетат + ацетил-Co. A мевалонат НАДH дегидрогеназа кетоновые тела β-гидроксибутират + НАД+ холестерин ацетоацетат HMG-Co. A синтаза 2 – митохондриальный изозим, - осуществляет биосинтез кетоновых тел кетогруппа

Механизмы регуляции HMG-Co. A синтазы 2 на транскрипционном уровне глюкокорти- глюкагон инсулин жирные глюкагон коиды кислоты PKA PI 3 K PKA PKB CREB GR FOXO 3 PPARα Sp 1 CREB м. РНК HMGCS 2 ? GRE CRE IRS PPRE GС -995 -553 -211 +1 GC-rich motifs

Кетолиз стимулируется инсулином и физической нагрузкой Пути активации кетоновых тел Сукцинил-Co. A: 3 -оксокислота Co. A- трансфераза (SCOT) [скелетная, сердечная мышца] Ацетоацетат + сукцинил-Co. A Ацетоацетил-Co. A + сукцинат Ацетоацетил-Co. A тиолаза Ацетоацетат + Co. ASH + АТФ Ацетоацетил-Co. A + АМФ +PPi Тиолаза Ацетоацетил-Co. A + Co. ASH 2 Ацетил-Co. A Цикл Кребса Липосинтез

Этапы синтеза жирных кислот Индукторы липосинтеза – углеводы пищи и инсулин Митохондрия Цитозоль CH 3 -CO-SCo. A Ацетил-Co. A карбоксилаза Ацетил-Co. A CH 3 -CO-SCo. A COOH-CH 2 -CO-SCo. A Оксалоацетат Ацетил-Co. A Малонил-Co. A Цитрат CO 2 АТФ Синтаза АТФ-цитратлиаза НАДФH жирных АТФ кислот Co. ASH R-CO-SCo. A Ацил-Co. A триглицериды

Регуляция экспрессии синтазы жирных кислот Полиненасыщенные жирные кислоты Глюкагон ц. АМФ Ретиноиды RXR PKA Глюкоза Инсулин MAPK p 38 Жирные кислоты PPAR LXR SREBP PGC 1β Ch. REBP Липиды Оксистерины Ген синтазы жирных кислот Глюкоза Липосинтез

Biochim Biophys Acta. 2012 May ; 1821(5): 747– 753

Регуляция обмена липидов SREBPs

Объекты действия белков, связывающих элементы, регулируемые стеринами SREBP 1 a SREBP 2 конститутивная экспрессия SREBP 1 c Цитрат Ацетат АТФ-цитратлиаза Ацетил-Co. A синтаза Ацетил-Co. A Ацетоацетил-Co. A тиолаза Ацетил-Co. A карбоксилаза Ацетоацетил-Co. A Малонил-Co. A Гидроксиметилглутарил-Co. A синтаза НАДФH Синтаза жирных кислот Гидроксиметилглутарил-Co. A Элонгаза жирных кислот НАДФH малат Гидроксиметилглутарил-Co. A редуктаза Малик-фермент Насыщенные жирные кислоты Мевалонат НАДФH Стеароил-Co. A десатураза Мевалонаткиназа НАДФH Фосфомевалонаткиназа Мононенасыщенные 6 -Фосфоглюконат жирные кислоты Мевалонатпирофосфатдекарбоксилаза дегидрогеназа Геранилгеранилпирофосфатсинтаза НАДФH 6 -Фосфоглюконат Ацил-Co. A Изопентилпирофосфатизомераза Глюкозо-6 -фосфат Фарнезилпирофосфатсинтаза дегидрогеназа Глицерол-3 -фосфат Скваленсинтаза ацилтрансфераза Глюкозо-6 -фосфат Сквален Моноацилглицерол-3 -фосфат Скваленэпоксидаза Ланостеролсинтаза НАДФH Триацилглицериды и фосфолипиды Ланостерол-14α-деметилаза Латостеролоксидаза 7 -дегидрохолестеролредуктаза Рецептор ЛНП Холестерин Желчные кислоты

Регуляция активности SREBP на посттрансляционном уровне. S 1 P, S 2 P – металлопротеиназы; SCAP – SREBP cleavage-activating; INSIG – индуцируемый инсулином ген INSIG-1 b. HLP м. РНК WD холестерин Reg оксистерины SRE b. HLP эндоплазматический ретикулум ядро SCAP SREBP [Пороговая стерины концентрация стеринов] WD Reg b. HLP комплекс Гольджи мембрана ЭР S 1 P S 2 P

Ауторегуляция уровня холестерина в печени рецептор холестерин крови ЛНП ↑холестерин оксистерины SCAP SREBP активация ферменты аккумуляция синтеза холестерина в холестерина печени

Регуляция активности SREBP 1 c на транскрипционном уровне LXR полиненасыщенные глюкоза жирные кислоты (конкурентное стерины м. РНК SREBP 1 c ингибирование) n. SREBP 1 c HRE SRE MAPK p 38? эффекторные гены ц. АМФ PKB глюкагон липосинтез PI 3 K инсулин липосинтез глюкагон SREBP 1 c глюкокиназа (утилизация инсулин глюкозы)

Обмен холестерина и желчных кислот

Обмен холестерина в печени Обозначения: LDL – липопротеиды низкой плотности; HDL – липопротеиды высокой плотности; LDLR и SR-B 1 – соответствующие рецепторы; ACAT - ацил-Co. A-холестеролацилтрансфераза; CEH – холестерилэфиргидролаза; HMG-Co. A-R - гидроксиметил-глутарил-Co. A-редуктаза; PLTP – белок переноса фосфолипидов плазмы. Сенсоры производных PLTP холестерина: рецепторы фарнезоидов (FXR), хиломикроны LDL HDL рецепторы прегнанов (PXR), рецепторы печени (LXR) рецепторы LDLR SR-B 1 гепатоцит (эндоцитоз) (~50%) мевалонат холестерин Желчные ацил-Co. A кислоты CEH фарнезол ACAT ацил HMG-Co. A-R этерифицированный гидроксиметил- холестерин глутарил-Co. A ацетоацетил-Co. A транспортер ацетил-Co. A ABCG 5, ABCG 8 транспортер ABCB 11 желчь

Холестерин 7α-гидроксилаза (P 4507α) CYP 7 A 1 Желчные кислоты Ко. A-SH желчные кислоты-Ко. A-синтаза BACS АТФ Тиоэфиры Ко. A- желчные кислоты глицин желчная кислота-Ко. A: аминокислота BAT таурин N-ацетилтрансфераза Конъюгаты желчных кислот с глицином и таурином желчь

Желчные кислоты: превращения и сенсоры. Урсодезоксихолевая кислота (7β-эпимер хенодезоксихолевой кислоты) является не агонистом, как другие желчные кислоты, а антагонистом рецептора X фарнезоидов (FXR). Хенодезоксихолевая Урсодезоксихолевая Холевая кислота FXR Дезоксихолевая Литохолевая Гиодезоксихолевая кислота FXR PXR

Сенсоры дезоксихолевая, Литохолевая оксистерины хенодезоксихоле кислота вая кислоты SCAP LXR FXR PXR INSIG урсодезоксихолевая кислота TGR 5 (GPCR 19, M-BAR) Литохолевая > дезоксихолевая> хенодезоксихолевая> холевая кислоты и их конъюгаты с таурином и глицином, прегнандион

Желчь Структура печеночной дольки Желчный проток капилляр Воротная вена Центральная вена Печеночная артерия Синусоид Гепатоциты Стрелками указано направление движения жидкостей Зависимый от желчных кислот желчеток (гепатоциты) 75% - активный транспорт солей желчных кислот, фосфолипидов, холестерина через апикальную мембрану гепатоцитов Независимый от желчных кислот желчеток (холангиоциты) 25% - бикарбонат и восстановленный глутатион.

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот Холегепатический шунт при холестазе Холестерин пищи печень Желчный проток 10 -кратное концентриро вание желчи в желчном Зависимый и Воротная пузыре вена независимый от желчных кислот желчеток 6 -10 оборотов Кишечник за сутки (подвздошная кишка) Потеря желчных кислот 0, 5 г за сутки (из 3 -4 г)

В энтероцитах избыток холестерина через LXR индуцирует преимущественно собственную экскрецию кровь ABCA 1 LXR холестерин ABCG 5 ABCG 8 фитостерины просвет кишечника

Желчные кислоты через FXR регулируют собственное всасывание в кишечнике Промотор SHP Промотор IBAT SHP кровь OST FXR CDCA LRH 1 энтероцит FXR LRH 1 - liver receptor homolog 1 IBABP [SHP] IBAT Промотор OST (α и β) Желчная Na+ кислота FXR Просвет кишечника CDCA Промотор IBABT IBABP – intestinal bile acid binding protein OST – транспортер органических соединений FXR CDCA

Транспортеры желчных кислот в гепатоцитах Топология полипептида Доменная организация (A) типичного АТФ- совместного транспорта органических связывающего кассетного транспортера (ABC), Na+/таурохолата (NTCP- анионов OATP 1 B 1 = такого как BSEP (bile salt export pump), и Na/taurocholate OATP-C = OATP 2 структура его АТФ-связывающей складки (Б). К cotransporting polypeptide) семейству относятся также белки множественной резистентности к лекарствам (MRPs), индуцируемые при холестазе и ксенобиотиками Базолатеральная мембрана гепатоцита Апикальная мембрана

Система ауторегуляции содержания желчных кислот в гепатоцитах с участием сенсора желчных кислот FXR Недостаточность FXR → рост ТАГ, холестерина, желчных кислот в крови, проатерогенный профиль липопротеидов

Система ауторегуляции обмена желчных кислот в гепатоцитах с участием сенсора желчных кислот рецептора фарнезоидов (FXR) CDCA – хенодезоксихолевая кислота; SHP – малый партнер гетеродимеризации; LRH 1 – гомолог 1 рецептора печени; CYP 7 A 1 – 7α-гидроксилаза (P 4507α); BACS – желчные кислоты-Ко. A-синтаза; BAT – желчная кислота-Ко. A: аминокислота N-ацетилтрансфераза Сходно с CYP 7 A желчные кислоты подавляют экспрессию NTCP Холестерин Промотор SHP Промотор CYP 7 A 1 (CYP 8 B 1) SHP CYP 7 A 1 FXR Желчные кислоты LXRα CDCA LRH 1 Ко. A-SH Интрон 1 BACS АТФ FXR Тиоэфиры Ко. A- CDCA желчные кислоты LXR стимулирует экспрессию глицин гена CYP 7 A 1 в клетках крысы Промотор BAT таурин и мыши, но не человека. FXR Конъюгаты CDCA желчных кислот Сходно с BACS и BAT желчные кислоты стимулируют экспрессию BSEP

Избыток свободного холестерина и желчных кислот токсичен для клеток Сенсоры холестерина и желчных кислот обеспечивают ауторегуляцию содержания этих стеринов в клетке, направленную на ограничение их концентрации посредством: -подавления биосинтеза и поступления в клетку -стимуляции превращения в менее токсичные производные и выведения из клетки Факты: Мутации насоса экспорта желчных кислот из гепатоцитов BSEP (семейный внутрипеченочный холестаз типа 2) сопровождаются развитием гепатоцеллюлярной карциномомы; Тот же результат – при нокауте сенсора желчных кислот FXR у мышей (30% мышей гибнут уже в первые 7 дней жизни)

Рецептор X прегнанов (PXR) в ауторегуляции обмена желчных кислот (элиминация литохолевой кислоты) CDCA- хенодезоксихолевая кислота; LCA – литохолевая кислота; OATP 2 –полипептидный транспортер органических анионов в гепатоцитах; CYP 3 A – цитохром, дополнительно гидроксилирующий желчные кислоты, снижающий их цитотоксичность холестерин PXR CYP 7 A 1 CDCA энтерогепатическая LCA циркуляция LCA PXR OATP 2 вхождение в гепатоцит LCA CYP 3 A метаболизм ОН-LCA MRP 4 экскреция MRP 4 -семейство АТФ-связывающих кассетных транспортеров ( белки множественной резистентности к лекарствам)

Сенсор желчных кислот TGR 5 (GPCR 19, M-BAR) в регуляции обменных процессов ц. АМФ Подавление Активация функций рецептора макрофагов ЭФР Дейодиназа-2 (фагоцитоза, [бурый жир, продукции скелетная Активация провоспалите MAPK мышца] льных каскада цитокинов Термогенез (адаптация к Ограничение Пролиферация избыточному иммунной поступлению защиты липидов с пищей) Нокаут TGR 5: склонность к ожирению

TGR 5 в регуляции термогенеза

Связь обмена стеринов с другими видами обмена липидов желчные кислоты FXR/RXR апо – С – II , апо - AV PLTP апо- В, МТP (снижение Доставка фосфолипидов и секреции Активация липопротеидлипазы холестерина в печень ЛОНП крови) Снижение уровня триглицеридов крови MTP - microsomal triglyceride transfer protein

Связь обмена холестерина и триглицеридов. Желчные кислоты снижают секрецию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) клетками печени и кишечника посредством ингибирования экспрессии аполипопротеина B (Апо-B) и микросомального белка транспорта триглицеридов (MTP). Желчные кислоты подавляют перенос триглицеридов на Апо-B в печени и ускоряют утилизацию ЛПОНП посредством активации липопротеидлипазы (LPL) через усиление экспрессии Апо-AV. CDCA – хенодезоксихолевая кислота; FXR – ядерный рецептор фарнезоидов (сенсор желчных кислот); SHP – малый партнер гетеродимеризации ядерных рецепторов; HNF-4 и -1 – ядерные факторы печени 4 и 1. промотор Апо-B триглицериды HNF-4 MTP эфиры холестерина промотор MTP фосфолипиды HNF-1 LPL Апо-AV HNF-4 ЛПОНП промотор Апо-AV FXR промотор HNF-1 CDCA HNF-4 промотор HNF-4 SHP промотор SHP FXR CDCA FXR CDCA

Обратная связь обмена желчных и жирных кислот. Жирные кислоты через рецептор α активаторов пролиферации пероксисом (PPARα) повышают в печени экспрессию УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT), которая за счет образования глюкуронидов желчных кислот обеспечивает их ускоренную экскрецию. HDCA – гиодезоксихолевая кислота. HDCA УДФ-глюкуронид Промотор UGT 2 B 4 UGT 2 B 4 PPARα HDCA-глюкуронид жирная кислота экскреция

Печень в обмене липопротеидов ЛПЛ - липоппротеидлипаза; ЛХАТ - лецитин: холестеролацилтрансфераза; PLTP - белок транспорта фосфолипидов; ЛНП-Рц - рецепторы липопротеидов низкой плотности; LRP - белок, родственный ЛНП-Рц; SR-B 1 - рецептор-мусорщик B 1. ЛПЛ [жир, Ремнанты мышцы] хиломикронов ЛПОНП ЛПЛ [жир, апо-E мышцы] Хиломикроны ЛПВПc ЛНП-Рц LRP ЛНП-Рц ЛППП Желчь Печень Печеночная Кишечник SR-B 1 ЛНП-Рц липаза ЛПНП Насцентные Липиды пищи ЛПВП холестерин PLTP эфиры холестерина желчные кислоты ЛХАТ ЛНП-Рц триацилглицериды ЛПВП 2 ЛПВП 3 (параоксоназа) Периферическая клетка

Половые различия в риске развития желчно-каменной болезни ( холестеринового холелитиаза) и атерогенеза. ♀ - более эффективная доставка холестерина в печень Более высокий уровень ЛПВП за счет: апо-А-I , основного аполипопротеина ЛВП > активность печеночной эндотелиальной липазы , разрушающей ЛВП в печени < уровень ЛНП-Рц в печени > SREBP ER Sp 1 м. РНК ЛНП-Рц GC SRE GC Эстрогены повышают экспрессию ЛНП-Рц в печени ♀ - менее эффективная элиминация холестерина из печени, т. к. снижена экспрессия 7α-гидроксилазы холестерина Индекс литогенности желчи = содержание холестерина в желчи/максимальное его к-во, растворяющееся при данном уровне желчных кислот и фосфолипидов

Важнейшие элементы системы обмена холестерина в макрофагах CEH – гидролаза эфиров холестерина; ACAT – ацил-коэнзим A: холестеринацилтрансфераза: ABCA 1 и ABCG 1 – кассетные АТФ-связывающие транспортеры холестерина; SR-BI – рецептор-мусорщик BI; ЛВП, ЛНП – липопротеиды высокой, низкой плотности; ЛПЛ – липопротеидлипаза; апо. A-I, апо. E – аполипопротеины Рецепторный транспорт ЛНП Пиноцитоз SR-A ЛНП CD 36 -Рц Эфиры холестерина ACAT CEH Жирные кислоты Сенсоры [метаболизм] Холестерин апо. E ABCG 1 ABCA 1 SR-BI Липиды апо. A-I (LCAT) ЛВП 1 ЛВП 2 ЛВП 3

Механизмы (А) стимулирующего влияния стеринов на экспрессию ABCA 1 (ABCG 1, SR-BI, SREBP-1), (Б) ингибирующего действия стеринов на экспрессию CEH (LDLR), регуляции стеринами и жирными кислотами экспрессии LXRα (В) и PPARγ (Г). Холестерин n. SREBP пищи м. РНК ЛНП-Рц SRE жирные А стерины В кислоты стерины LXR RXR PPAR RXR LXR RXR м. РНК ABCA 1 м. РНК LXRα LXRE PPRE LXRE стерины Б стерины Г [SCAP] LXR RXR SREBP м. РНК PPARγ м. РНК CEH LXRE SRE

ABCA 1 Потенциальный путь холестерин LXR профилактики/лечения атеросклероза Агонисты LXR макрофаг

Связь обмена холестерина и элементов системы врожденного иммунитета в макрофагах Apo. A 1/ HDL m. LDL LPS ABCA 1/ Рецепторы- ABCG 1 мусорщики TLR TRIF My. D 88 Лизосома IKK IRF 3 NFκB Провоспалительные Холестерин гены Окси- стерины Липидная Гены обмена капля холестерина Эфиры холестерина RXR LXR