РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ЦИТОКИНЫ ФАКТОРЫ РОСТА ГОРМОНЫ

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА (ЦИТОКИНЫ, ФАКТОРЫ РОСТА, ГОРМОНЫ, ) Лекция 4 Лечебный факультет 3 курс Доцент Чудилова Г. А.

Гормоны и медиаторы иммунной системы – это субстанции, обеспечивающие процессы • Созревания и развития иммунокомпетентных клеток (ИКК) • Взаимодействия ИКК между собой • Взаимодействие ИС с другими системами организма • Гормоны – производные тимуса и костного мозга, выработка которых происходит без антигенного стимула • Медиаторы – сложный динамический комплекс белков крови, секретов ИКК, регулирующих функции не только ИКК, но и других клеток организма. • К медиатором следует относить и цитокины.

Основные тимические гормоны. Гормон Биологическая активность Тимозин формирует лимфоцитоз, стимулирует антителообразование, противоопухолевый иммунитет Тимопоэтин I и II Истинный иммуномодулятор, способный в зависимости от исходного уровня подавлять или активировать Т-л, не имея непосредственного воздействия на В-л Ускоряет размножение специфически стимулированных лимфоцитов, индуцирует появление Т-маркеров Тимусный гуморальный фактор Активный фактор Ускоряет экспрессию Т-маркеров, стимулирует синтез вилочковой железы АФТ-6 ДНК, оказывает противоопухолевый эффект САП - стимулятор антитело продуцентов Обеспечивает нормальное созревание В-лимфоцитов

Лекарственные препараты гормонов тимуса ØТ-активин Ø тималин Ø тимоптин Ø тимопоэтин Øсинтетический Тимоген • способны повышать функциональную активность. Т-л, созревание незрелых клеток в зрелые, • стимулируют распознавание Т-зависимых АГ, хелперную и киллерную активность, • повышают выработку интерферонов (ИФН), активируют фагоцитоз, процессы регенерации тканей.

Миелопептиды – синтезируются клетками КМ • Представляют комплекс пептидов, не способных самостоятельно индуцировать иммунный ответ, но обладающих иммунорегуляторными свойствами. • Мишени их эффектов- ЛФ и МФ. • вызывают анальгетический эффект, связываются с опиатными рецепторами мембран ЛФ и нейронов, участвуя в нейроиммунном взаимодействии. • составе миелопептидов выделено и охарактеризовано несколько классов пептидов • Получены лекарственные препараты Mиелопид. ПРЕПАРАТЫ ТИМУСА, КОСТНОГО МОЗГА И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

Цитокины (ЦК) - группа растворимых клеточных белков -пептидных медиаторов (Мм 5 -50 к. Да), синтезирующихся разными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и при патологии. посредством ЦК и их рецепторов клетки не только «говорят» друг с другом, но и «могут быть услышаны» другом.

Цитокины РЕГУЛИРУЮТ: vмежклеточные и межсистемные взаимодействия v определяют выживаемость клеток vстимуляцию или подавление роста клеток, v дифференциацию, функциональную активность и апоптоз известно более 200 цитокинов ОБЕСПЕЧИВАЮТ vсогласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем на клеточном уровне в норме и в ответ на патологические воздействия. ВАЖНАЯ ОБЩАЯ ОСОБЕННОСТЬ ЦИТОКИНОВ vне производятся "в запас", v не депонируются, vне циркулируют долго по кровеносной системе, v производятся "по требованию", на короткое время и оказывают местное воздействие на ближайшие клетки-мишени

Система цитокинов Воспалительный ответ Фибробласты Эндотелиальные клетки АГ Гистамин, Простагландины, лейкотриены Цитокины эндогенные медиаторы Макрофаги Нейтрофилы Тучные клетки Т-клетки Гемопоэз В-клетки Стволовые клетки Активированные В -клетки Активированные Т-клетки Эозинофилы Плазматические клетки В-клетки Антитела Т-хелперы Цитотоксичес кие Т-клетки NK-клетки Могут синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма, -. гены некоторых ЦК экспрессируются во всех без исключения клетках организма

Основные клетки-продуценты цитокинов o Стромальные соединительнотканные клетки, o эпителиальные клетки , o эндотелий Цитокины ответственные за ü гемопоэз ü воспаление o Моноциты/макрофаги, o ДК, o нейтрофилы цитокины индукции ü иммунного ответа, ü воспаления, ü регенерации o. Лимфоциты цитокины индукторы развития антигенспецифического иммунного ответа: ü клеточного ü гуморального

Продуценты цитокинов. Клеткипродуценты Спектр цитокинов. Биологические эффекты. I. Лимфоциты: Th 0 ИЛ-2, ИФНγ, ИЛ-3, ФНОβ, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 Th 1 ИЛ-2, ИФНγ, ИЛ-3, ФНОβ Th 2 ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-3, ИЛ-10, ИЛ-13 Гуморальный иммунный ответ (на АГ, аллергены, паразиты и некоторые бактериальные АГ) Th 17 ИЛ-17 Т-ц (СD 8) ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИФНγ, Т-клеточный иммунный ответ (на вирусные и внутриклеточные антигены) Воспаление (защита от внеклеточных патогенов)/аутоиммунитет Цитотоксическая активность ФНОγ В-лф NK Тreg ИЛ-1, ИЛ-12 ФНОβ, ИЛ-1, ИФНγ, ГМ-КСФ ИЛ-10, ТФРβ Cупрессия иммунного ответа

Продуценты цитокинов. Клетки-продуценты Спектр цитокинов. Биологические эффекты. II. Фагоциты и ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ- Индукция 8, ИФНα, ТРФβ, М-КСФ, иммунного ответа, дендритные ИЛ-12, ГМ-КСФ, Г-КСФ воспаления, клетки. регенерации III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе : ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, 1. Клетки соединительной М-КСФ, ГКСФ ткани 2. Эндотелий ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ФНОα, 3. Эпителий ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 NK Пролиферация и дифференцировка гемопоэтических клеток. Индукция иммунного ответа, воспаления Ведущей формой ИЛ-1 является ИЛ-1β, который выявляется в секреторной форме. ИЛ-1β действует локально и системно. Врожденный иммунитет м/о ИЛ-1 ИЛ-6 ИЛ-8 ФНО ИФН ИЛ-12 воспаление НГ Активация МФ

Основные группы цитокинов: Цитокины Функция 1. Интерлейкины (ИЛ-1 до ИЛ-35) регуляторные белки, медиаторы ИС, обеспечивают связь между ИКК и другими системами организма 2. Интерфероны (ИФН I типа-α, β, δ, ω, κ, τ; ИФН II -y; группа ИФН подобных ЦК (ИЛ-8, ИЛ-29) Противовирусные белки, иммунорегуляторное действие 3. Факторы некроза опухоли Цитолитическая и регуляторная 4. Факторы роста гемопоэтических клеток. ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-3, ИЛ- Фактор роста стволовых клеток 5. Хемокины СС, СХС(ИЛ-8), СХ 3 СС 6. Факторы роста (фибробластов, нервов Регуляторы хемотаксиса , хемоатрактанты ( монокины, лимфокины, нейрофилокины и. т. д. ). ФНО-α и ФНО-β( лимфотоксин) 7, ИЛ-11, эритропоэтин, тромбопоитин, и т. д. , трансформирующий фактор роста – ТФР Регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток

Система цитокинов • клетки-продуценты, • собственно цитокины, • клетки-мишени , экспрессирующие рецепторы для цитокинов • растворимые рецепторы цитокинов • антагонисты рецепторов цитокинов (РАИЛ) объединены в единую систему Антагонисты Рецепторов ЦК Растворимые рецепторы

К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся: 1. плейотропизм (способность оказывать влияние на разные типы клеток) 2. избыточность ( взаимозаменяемость биологического действия одного цитокина другими); 3. индуцибильность (вырабатываются в ответ на активацию PAMP, АГ, цитокинами, но могут синтезироваться конститутивно) 4. отсутствие антигенной специфичности действия; 5. саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети. 6. эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы.

Общие свойства Плейотропность Активированный одновременное воздействие 1 цитокина на разные типы клеток CD 4+ хелпер Th 2 дифференцировка Избыточность -эффекты одного цитокина дублируются эффектами других цитокинов Ig продукция Пролиферация усиливают Действие на разные клетки-мишени вызывает различные эффекты Обеспечивает надежность работы системы ЦК (мутация 1 гена цитокинов не приводит к дефициту)

Цитокины действуют по принципу сети 1) согласованно ( синергизм) - эффект результат совместного действия нескольких ЦК (например, провоспалительный эффект ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α ; синтез Ig. E опосредуемый совместно ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13). 2)антагонистично (ИЛ-4 ингибирует синтез ИФН-γ, ИЛ-12 препятствует синтезу ИЛ-4) 3)каскадно – одни ЦК обеспечивают синтез других (например, без ИЛ-12 нет продукции ИФН-γ) Синергизм-усиление разными цитокинами эффектов друга Антагонизм- подавление одним цитокином эффектов друга Усиление экспрессии МСН I класса на разных типах клеток Активация макрофага Ингибиция активности макрофага

Цитокины опосредуют эффекты через рецепторы на клеткахмишенях ВИДЫ РЕЦЕПТОРОВ ЦИТОКИНОВ 1. РЕЦЕПТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С МЕМБРАНОЙ КЛЕТКИ • для реализации основных функций – это запас прочности клеток , их стабильность связи с микроокружением, без которого они не могут существовать. 2. РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ (в плазме)- ловушки подавляющими активность ЦК(ИЛ, ИФН)-вид естественной регуляции • участвуют в транспорте ЦК в очаг воспаления и выведении из организма (в т. ч. устраняют избыток цитокинов в патологическом очаге).

Связывание с комплементарным Re приводит к активации, пролиферации, дифференцировки или гибели клетки-мишени Дифференцировочный сигнал (выбор пути развития или терминальной дифференцировки клеток)- участие внутриклеточных белков STAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции). Сигнал к апоптозу проводится через домен «смерти» группы Re ФНО - приводит к активации каспаз и апоптозу или включению МАР- каскада и активации клетки. Антиапоптотическое действие через bcl 2 и связанных с ним белков (поддержание жизнеспособности и длительного роста клеток). G-белки -передача сигнала от хемокинов- усиление миграции и адгезии клеток. Митогенное действие с активацией синтеза ДНК осуществляется c-Myc, m. TOR, Cd. K (поддержание жизнеспособности и длительного роста клеток). наличие внутриклеточного Домена смерти» . Трансмембранные белкиродопсиноподобные рецепторы

Путь передачи сигнала с рецепторов ü Взаимодействие ЦК с RE приводит к формированию факторов транскрипции , активации генов и реакции клетки на действие ЦК ü Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса ЦК с Re , расщепление его в эндосомах – утилизация ЦК, предотвращающая накопление в месте активации клеток продуцентов Индукция сигнала цитокинами-димеризация рецептора Аутокаталитическое фосфорилирование Jak-киназ К Re примыкает Янус-киназа (тирозинкиназа) фосфорилирование цитоплазматических STAT(факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы транскрипции ) Димеризация STAT , перемещение в ядро Мономер не активен

Участие Jak-киназ и транскрипционных факторов STAT в передаче сигналов от цитокинов Jak/STAT-опосредованный путь передачи сигналов основной , но не единственный Сигнал через TLR

Механизмы действия цитокинов Аутокринный механизм действие секретируемого ЦК на саму секретирующую клетку. Паракринный механизм Действие на близкорасположенные клетки и ткани. Эндокринный механизм - Действие на расстоянии от клетокпродуцентов дистантное иммунорегуляторное действие: пирогенный эффект, индукция выработки БОФ гепатоцитами, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях

Классификация цитокинов по биологической активности. Регуляторы воспалительных реакций Провоспалительные ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-33, ИФНγ Противовоспалительные ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФβ, ИЛ-13). Регуляторы иммунного ответа Клеточного ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ -12, ИЛ-10, ИФНγ, ТРФβ Гуморального ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ -6, ИЛ-10, ИЛ 13, ИФНγ, ТРФβ

ИЛ-1 Семейство ИЛ-1(α, β) включает 10 молекул ИЛ-18, ИЛ-33, ИЛ-1 РА КЛЕТКИ-ПРОДУЦЕНТЫ ДК В-лф МонМф ИЛ-1 п о о п л е ь ы р в с а т л н й Эндотелиоциты Фибробласты ИЛ 1α Глиальные клетки ИЛ 1β Синовиальные клетки NK Иммунорегуляторный медиатор, выделяемый при воспалительных реакциях, тканевых повреждениях и инфекциях продукция начинается в месте контакта клеток-продуцентов с м/о первые проявления действия ЦК - активация местных защитных реакций

ИЛ-1 Семейство: ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-1 РА, ИЛ-18, ИЛ-33 ü играет ключевую роль в развитии воспаления - провоспалительное и пирогенное действие ü обусловливает пусковые реакции иммунитета ü участвует в регуляции гемопоэза, миелопоэза ü активация Тh, В-л, NК-, НГ, клеток эндотелия, остеокластов, фибробластов, гепатоцитов ü триггер для продукции ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНy ü оказывает прямое цитотоксическое действие на некоторые опухолевые линии (клетки меланомы человека) Системное действие: лихорадка, анорексия, индукция БОФ, инсулина, АКТГ, кортизола, лейкоцитоза- обладает свойствами нейроэндокринного гормона является медиатором взаимодействий между иммунной, нервной и эндокринной системами

• ИЛ-1α-усиливает противоопухолевый иммунитет • ИЛ-1β-усиливает регенерацию тканей и стимулирует у онкологических больных развитие метастазов • ИЛ-1 РА (РАИЛ)-рецептор антагонист для ИЛ-1 на Тл, не активирует клетки -мишени • Баланс между ИЛ-1 и ИЛ-1 РА важен для защиты организма от инфекций • ИЛ-17 -продуцируется CD 4+Т-л памяти, NK. Мишени-эпителиоциты, эндотелиоциты, фибробласты. Усиливает выработку ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ, ПГЕ 2, увеличивает экспрессию ICAM-1, активируют фибробласты • ИЛ-18 -индуцирующий ИФНy фактор-образуется МФ, стимулирует синтез ЦК: Тл, NK - ИФНy , МФ-ИЛ-8 и ФНО. Активирует NK • ИЛ-18 индуцирует антагонист ИФНy - ИЛ-4 способствует развитию аллергического процесса (в отсутствии ИЛ-12 ) • ИЛ-33 -близок по структуре с ИЛ-18 способствует секреции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ 13 - развитию аллергических процессов

Факторы некроза опухолей (ФНО или TNF) • В 1975 г. было обнаружено, что в сыворотке крови мышей, сенсибилизированных M. bovis(микобактерия туберкулеза животных) и получивших затем инъекцию ЛПС, накапливается гуморальный фактор. Этот фактор вызывал рассасывание перевиваемой опухоли и обусловливал развитие геморрагического некроза на месте введения ЛПС. • Цитокин, ответственный за этот эффект, был назван фактором некроза опухолей (ФНО, TNF). • Еще ранее был описан продукт Т-л, участвующий в опосредовании иммунного цитолиза опухолевых клеток, названный лимфотоксином. • оба фактора действуют на один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты. группа факторов некроза опухолей ФНОα, лимфотоксин — ФНОβ

ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ (ФНОα, ЛИМФОТОКСИН — ФНОβ) индукторы мо и их продукты, форболовые эфиры, полиэлектролиты, адгезия и фагоцитоз. 40 мин мон/мф, эндотелий, миелоидные клетки, кл. нейроглии, акт. Т-лф ФНОα Действие антигенов и митогенов продуценты акт. Т-лф (CD 4+, CD 8+) ФНОβ 2 - 3 сутки В N – нет! Пик через 1, 5 -3 ч Мишени: Мон/МФ, Т-, В- и NK-клетки, кроветворные, тучные, хрящевые, костные клетки

ФНО (α, β)МНОГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ С ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ И ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ. . Системное действие ФНО: ü эндогенный пироген, воздействуя на гипоталамус, вызывает п о о п л е ь ы р в с а т л н й лихорадку; üдействует на Мон, МФ, вызывая секрецию ИЛ-1, ИЛ-6 и повышение уровня этих цитокинов в крови; üдействует на гепатоциты, увеличивая синтез некоторых сывороточных белков (например, амилоида А); üактивирует систему свертывания крови. üсупрессирует деление стволовых клеток костного мозга

Локальное действие ФНО: üвызывает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, способствуя адгезии НГ, МОН, Лф на их поверхности üактивирует лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции; üстимулирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α МОН/МФ и другими клетками; üвызывает увеличение экспрессии МНС 1 на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что приводит к усилению лизиса этих клеток ЦТЛ(СD 8+) ü Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФγ, продуцируемого Тh. ü Секреторная форма ФНО продуцируется во внеклеточную среду. Связывание ФНО со специфическими Re клеток приводит их к гибели через механизм апоптоза или некроз.

ИЛ-6 Семейство: ИЛ-11, ИЛ-31, ОSM(ОНКОСТАТИН), LIF(ЛЕЙКЕМИЯ ИНГИБИРУЮЩИЙ ФАКТОР)провоспалительное и иммунорегуляторное действие адгезия ФБ Мон/ Мф активация В-лф гепатоциты Продукты мо, митогены, ИЛ-1, ФНОα, ИФН, КСФ Опухоль Трофобласт Энд. Клетки-мишени соединительнотканные элементы, клетки крови, иммунной (В-л) и нейроэндокринной систем, печени. ИЛ-1 и ФНОα ИЛ-6 Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с ИЛ-1 и ФНОα: • участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения • влияет на синтез гепатоцитами БОФ • способствует обострению хронических, хронизации острых воспалительных процессов • свойственно противовирусное действие

ИЛ-6 Кровь Пролиферация кроветворных клетокпредшественников Рост клеток миеломы и плазмоцитомы Иммунная система Дифференцировка и созревание В-л, выработка Ig Пролиферация и дифференцировка Т-л Печень Стимуляция гепатоцитов к индукция БОФ (СРБ, гаптоглобин, фибриноген) Нервная система Дифференцировка нервных клеток Гипертрофия миокарда Эндокринная система Стимуляция термогенеза (эндогенный пироген) Стимуляция гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы, секреции антидиуретического гормона (вазопрессина), соматотропного гормона Подавление функции щитовидной железы Снижение уровня липидов в крови Остеопороз

п о о п л е ь ы р в с а т л н й Интерлейкин-11 • образуется фибробластами • По ряду эффектов ИЛ-11 может рассматриваться как функциональный двойник ИЛ-6 (в составе их рецепторов есть общая цепь — gpl 30). • подобно IL-1 и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы • стимулирует иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя дифференцировке нейтрофилов • регулирует функции Т- и В-лимфоцитов • принимает участие в активации киллерных клеток • является фактором для пролиферации мегакариоцитов. • подготавливает стволовые клетки к восприятию действия ИЛ-3 • способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов • может вызывать умеренную анемию

Общие биологические действия ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα Активация T-клеток и B-клеток. Иммунологические Неспецифическая резистентность к свойства инфекции. Активация гипоталамо-гипофизонадпочечной оси. Нейроэндокринные Подавление гипоталамо-гипофизодействия гонадной оси. Подавление гипоталамо-гипофизотиреоидной оси. Влияние на ЦНС Анорексия. Гиперметаболизм. Лихорадка. Влияние на печень Синтез белков острой фазы

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ИЛ-4 ИЛ-10 ОСУЩЕСТВЛЯЮТ КОНТРОЛЬ ЗА ЭФФЕКТАМИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИЛ-13 • • Способны: подавлять транскрипцию генов провоспалительных ЦК в клетках-продуцентах индуцировать синтез рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ) усиливать образование растворимых рецепторов посредством down-регуляции (обратной регуляции) снижать плотность провоспалительных рецепторов на клетках. ТФРβ Например: ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют продукцию ПГЕ 2, супер- и нитроксидных радикалов, респираторный взрыв, блокируют образование ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα в Мон/Мф; в лимфоцитах ингибирует синтез ИЛ-2, ИНФγ. ИЛ-10 угнетает функцию АПК, усиливает шейддинг рецепторов ФНО, активирует продукцию РАИЛ, снижает экспрессию на Т-л TCR и ИЛ-2 Р, реакцию ГЗТ.

• • Интерлейкин-4 Основные продуценты Тh 2 CD 8+ , В-лф и Мф, ТК участвует в дифференцировке Th-0 в Th-2. регуляции синтеза ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, антагонист ЦК, продуцируемых Тh 1, способствует развитию аллергических реакций обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием ИЛ 1 Глюкокортикойды подавляют синтез ИЛ-4 через снижение ИЛ 2 активирует макрофаги Ig. M Мф NK В-лф Усиление пролиферации При старени и ИЛ 4 Влф Влф Ig. G 4 Ig. E ростовой и дифференцировочный фактор В-л, стимулирует синтез Ig. E,

Интерлейкин-10 ИЛ-10 • Продуцируется Th-2, МОНМФ • снижает продукцию провоспалительных цитокинов • усиливает продукцию RAИЛ-1 • уменьшать адгезию лейкоцитов к эндотелию • способствует развитию гуморального ИО, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма Гомологи ИЛ-10: ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-24, ИЛ-26 Имеют разные продуценты П Р О Т И В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Й

TGFβ-трансформирующий фактор роста выделяют многие типы клеток, включая МФ, в неактивной форме, TGFβ-участвует в регуляции Øвоспаления Ø роста клеток Ø дифференцировки Øапоптозе Ø модуляции иммунной системы. П Р О Т И В О С П А Л И Т Е Л Ь Н Ы Й • подавляет гемопоэз, синтез провоспалительных ЦК, ответ Лф на ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, пролиферативную и функциональную активность Т-л и NK. • действует как антипролиферативный фактор в нормальных эпителиальных клетках и на ранних стадиях онкогенеза. • участвует в иммунном ответе при раке, сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, синдроме Марфана, синдроме Лойеса-Дитса, болезни Паркинсона и СПИД

Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами q. Важный момент в регуляции воспалительной реакции, и от него зависит характер течения болезни и ее исход q. Цитокиновый дисбаланс является основой для развития острых и хронических воспалительных заболеваний. q Баланс цитокинов в воспалительный период определяет форму иммунного ответа, будет ли это преимущественно клеточный или гуморальный иммунный ответ q. Агрессивный воспалительный ответ при некоторых инфекционных заболеваниях представляет большую проблему , чем сама инфекция

Интерфероны ИФ-α (лейкоцитарный), ИФ-β (фибробластный), ИФ- γ (иммунный). Основные биологические функции ИФ-α и ИФ-β: üограничение вирусной инфекции (ингибируют репликацию вирусов); üингибируют пролиферацию клеток (используют в качестве антипролиферативного агента при некоторых видах опухолей); üусиливают литическое действие NK-клеток; üувеличивают экспрессию молекул МНС I на клетках инфицированных вирусом, что способствует более эффективному лизису этих клеток-мишеней ЦТК (СD 8+).

Основные биологические свойства ИФН- γ: üактивирует МФ; üвызывает дифференцировку Th 0 (CD 4+) в Th 1 üнеобходим для запуска CD 8+ -ЦТЛ; ü ингибирует пролиферацию Th 2, üактивирует нейтрофилы; üстимулирует цитолитическую активность NKклеток; üобладает противоопухолевым действием üподавление репликации вирусов, антипролиферативное действие и некоторые иммуномодулирующие влияния, сходны у интерферонов всех трех типов

Характеристика классов интерферонов

Характеристика классов интерферонов Противовирусная активность наиболее высока у ИФН 1 типа(α, ω, β) хотя развивается медленнее чем у ИФН III типа

Классификация препаратов интерферонов

ХЕМОКИНЫ Регулируют направленное движение лейкоцитов в крови и тканях. 4 семейства (30 хемокинов) в зависимости от положения в молекуле первых 2 -х цистеиновых остатков (С, СХС, СХХХС). Продуценты : лейкоциты, ТР, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие. Действие -через специализированные Re на клетках. Различают 4 типа хемокинов: • α-хемокины –(-С-Х-С) : ИЛ-8, GROα, β, γ, IP-10. • Участвуют в регуляции острого воспаления, сильные хемоаттрактанты НГ. Продуцируются под влиянием ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-17. • β-хемокины –(-С-С-)-RANTES, MIP-1, MCP-1, -2, -3, -4 и др. • Не действуют на НГ, но активируют Мон, Лф, Баз, участвуют в хроническом воспалении и аллергическом воспалении. • γ-хемокины – (-С-)- лимфотактин-специфичный фактор для Т-л (ЦТЛ) и NK, он не оказывает влияния на Мф и НГ. • σ-хемокины – (СХХХС)-фракталкин, специфичен в отношении Т-л (ЦТЛ) и NK -клеток. Регулирует миграцию клеток и их адгезию.

Колониестимулирующие факторы • образуются клетками стромы КМ и других органов (фибробластами, эндотелиальными клетками), МФ, активированными Т-лф • Физиологический уровень секреции КСФ достигается при контактном взаимодействии клеток. • Индукторами синтеза КСФ могут служить также бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены и антигены.

Интерлейкин-3 КЛЕТКИ — ПРОДУЦЕНТЫ: Тh 1, Тh 2, В-л, миелоидные клетки, стромальные клетки КМ, астроциты головного мозга, кератиноциты). МИШЕНИ : полипотентные, кроветворные предшественники. Ø полипоэтин, влияющий в основном на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию. Ø участвует в развитии тучных клеток, подавляет формирование NK-клеток Ø может усиливать опухолевую цитотоксичность Т-л

Интерлейкин-7 Редкий ЦК, чья основная функция не замещается действием других ЦК • образуется стромальными клетками КМ и тимуса (фибробластами, эндотелиальными клетками, в тимусе также эпителиальными клетками), МФ. ИЛ-7 - основной лимфопоэтин: необходим для ранних этапов развития Т- и В- лимфоцитов. В-лимфопоэз: фактор роста про В-клеток и ранних пре Вклеток Т-лимфопоэз: ü стимулирует размножение тимоцитов(CD 4 -CD 8 -) и Т-л вне тимуса ü Ограничивает апоптоз Т-л ü Усиливает пролиферацию Т-л и дифференцировку Т-киллеров Удаление гена ИЛ-7 приводит к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

Интерлейкин-2 ключевой ЦК иммунного ответа, фактор роста Т, В, NK, стимулирует синтез других ЦК Т-клетками (ИФН, ФНО) Активированные Тh-1 CD 4 + ИЛ 2 НГ ИЛ 2 Мон мф ИЛ 2 Тк 90% CD 8 + 10% ИЛ 2 NK TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, GCSF, GM-CSF перфорины и IFN-γ • обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех цитотоксических клеток. • первый ИЛ, у которого была выявлена эта способность, и первый ИЛ, который был применён Стивеном Розенбергом и сотрудниками для иммунотерапии рака. • Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды (блокирующие активность гена ИЛ-2), оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень ц. АМФ

ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней и биологических эффектов Т Т Тх-1 ИЛ 2 Т Тк Т ИФН-γ + ИЛ-6, 4, 7 и 12 Защита от апоптоза препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты и противоопухолевой резистентности.

Интерлейкин-5 ФАКТОР РОСТА ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ В-ЛИМФОЦИТОВ продуцент Тh 2 -клетки, обладает относительно «узким» действием Экспрессия его гена и секреция проявляются после воздействия активаторов: лишь к 3 -м суткам клетки-мишени: В-л и эозинофилы вовлечению этих клеток в воспалительные реакции обеспечивает антипаразитарную и противоопухолевую защиту • стимулирует эозинофилы к участию в защите от паразитарных инвазий и опухолевого роста. • повышает образование Ig. A • усиливает синтез Ig. A и тем самым способствует развитию местного иммунитета слизистых оболочек, • менее значительно — синтез Ig. M, Ig. Gl и Ig. E. • синергизм (Th 2 → Ил 4, ИЛ-5, ИЛ-13 → В клетки → активация синтеза Ig. E)

Интерлейкин-9 • стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IFN-γ, ИЛ-9 • IL-9 принимает участие в стимуляции цитотоксичности Т-киллеров и NK-клеток, индукции апоптоза. • ИЛ-9 образуется в основном СD 4+-Т-клетками типа Тh 2 позже других цитокинов (экспрессия м. РНК через 24 ч после стимуляции). • Помимо основного эффекта — поддержания пролиферации активированных Т-хелперов — ИЛ-9 влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), активность тучных клеток и т. д. ИЛ-9

ИЛ-12 – посредник между Мф и Лф, врожденным и приобретенным иммунитетом • регулирует соотношение клеточного и гуморального ИО через дифференцировку Тh 0 в направлении Тh 1. • этот эффект опосредован повышением продукции ИФН γ. • ИЛ-12 стимулирует активность NK-клеток , их пролиферацию • обусловливает дифференцировку ЦТЛ (CD 8+) решающий вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты • Активациия В-л (повышении уровня аутоантител). • подавляет выработку Ig. E

Интерлейкин-13 Продукт акт. Тh 2 Фактор роста В-л, сходен с ИЛ-4, Активатор Мон Интерлейкин-17 Продукт акт. Тh 17 Стимулирует гранулоцитопоэз, усиливая образование G-CSF Регулятор ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИФН-γ. Усиление АТЗЦЛ опухолевых клеток Интерлейкин-14 Продукт Т-клеток Образование В-клеток памяти Пролиферация акт. В-лф Подавляет продукцию антител Реализуется преимущественно в зародышевых центрах Стимулирует пролиферацию клеток В -лимфом. Интерлейкин-18 Синергист ИЛ-12 Интерлейкин-15 Интерлейкин-16 Вырабатывается Мф Усиливает противоопухолевую активность Т-киллеров и NK-клеток, продукцию цитокинов CD 4+ лимфоцитами Индуктор синтеза ИФНγ. Вырабатывается мон, CD 8+ и B-лф Активирует CD 4+ Усиливает экспрессию CD 25 и синтез их цитокинов. Интерлейкин-20 Сходство с ИЛ-10 Интерлейкин-19 Сходство с ИЛ-10 Интерлейкин-21 Близок ИЛ-2 и ИЛ-15

Цитокины, регулирующие развитие иммунного ответа через Тh 1 и Th 2. Выбор пути дифференцировки по Тh 1 или Th 2 определяется природой АГ, типом ДК в тканях, действием ИЛ-12 или ИЛ-4

Типы Т-хелперов и их связь с системой цитокинов Тип Th 0 Th 1 Th 2 Th 17 Treg Ответ Тh на действие цитокинов Секретируемые Тh цитокины Эффект Дифференцируется в ИЛ-12 и ИФНγ - развитие в ИЛ-2, определенную субпопуляцию направлении Тh 1, слабо — ИЛ-3, 4, 5, 6, 10, 13, хелперных клеток (Th 0, Th 1, ИЛ-4 и ТФРβ — в направлении Th 2 ИФНγ, ФНОα и β, ГМ-КСФ Th 17, Treg) Защита от внутриклеточных ИЛ-2 - фактор роста, ИЛ-12 и ИФНγ, ИЛ-2, ФНОα и β, патогенов (вирусов, бактерий), ИЛ-10 - ингибитор ИЛ-3, ГМ-КСФ, хемокины противоопухолевый иммунитет ИЛ-2 и ИЛ-4 — факторы роста, ИЛ-4, 5, 6, 9, 10, 13, 3; ГМ-КСФ, Защита от внеклеточных ИФНγ и ИЛ-10 — ингибиторы хемокины патогенов, аллергия Воспаление (защита от ИЛ-1β, ИЛ-23 ИЛ-17 внеклеточных патогенов)/ аутоиммунитет ИЛ-10, ТФРβ Супрессия иммунного ответа

Цитокин-зависимая иммунопатология Дефицит выработки цитокинов недоношенные дети Снижение активности цитокинов под действием ингибиторов рецепторов ЦК, аутоантител к ЦК и др СКВ, онкологические заболевания. Избыточность выработки цитокинов РА, септический шок, неспецифический язвенный колит, туберкулез, саркоидоз Дефект рецепторов цитокинов тяжелый комбинированный иммунодефицит –ТКИН Дисбаланс Th 1/Th 2 лейшманиоз, лепра, аутоиммунные болезни, аллергические болезни

Нарушение продукции или рецепции цитокинов Нарушение регуляции продукции ИЛ-2 и экспрессии CD 25 Нарушение регуляции продукции ФНО-альфа в норме ФНО практически не выявляется • Т-клеточный лейкоз, вызванный вирусом HTLV-1 (T-лимфотропный вирус человека ) • хронический активный гепатит • рассеянный склероз • ревматоидный артрит • СКВ, аутоиммунный диабет острый септический шок l сепсис l бактериальный менингит l. РДС l СПИД l ревматоидный артрит l лейкемия l

Нарушение продукции или рецепции цитокинов l септический шок Избыточная продукция ИЛ 1 -бета l сепсис l аутоиммунные процессы l псориаз ( в пораженной коже) l атопический дерматит Избыточная продукция ИЛ-8 Избыточная продукция ИЛ-6 l ревматоидный артирит ( в синовиальной жидкости) l идиопатический фиброз легких (в лаваже) l миелома, ВКЛ l саркома Капоши l карцинома почки Избыточная продукция ИЛ-10 лимфомы

Цитокиновый механизм родов • 1. Инфильтрация плаценты и окружающих материнских тканей различными типами лейкоцитов (ТК, НГ, МФ) даже в отсутствие инфекции • 2. Непосредственно перед родами лейкоциты начинают активно синтезировать провоспалительные цитокины: члены семейства ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО • 3 а. Цитокины активируют синтез простагландинов Е 2 и F, стимулирующих сокращение мускулатуры матки • 3 б. ИЛ-1 бета и ИЛ-6 вызывают усиление синтеза рецепторов окситоцина в миометрии • Преждевременные роды ассоциированы с увеличением уровней провоспалительных цитокинов, однако, причинами такого необычно раннего увеличения могут быть как инфекции, так и другие неизвестные факторы

Клиническое применение цитокинов