РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ П В Свирин

РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ П. В. Свирин

«РЕДКИЕ» ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ § § § § § Дефицит ф. VII Дефицит ф. XI Дефицит ф. X Дефицит ф. V Сочетанный дефицит факторов протромбинового комплекса Гипо- афибриногенемия, дисфибриногенемия, Гипопротромбинемия Дефицит ф. XIII Сочетанный дефицит ф. V и VIII

Минимальный эффективный уровень некоторых факторов свертывания крови Фактор Фибриноген Протромбин Фактор VII Фактор XI Гемостатический уровень (МЕ/дл) или (%) 10 -20 40 10 -15 5 -10 10 -15 ? 20 -30 Период полувыведения «перелитого» фактора 4 -6 дней 3 дней 80 часов 4 -6 часов 2 дней 60 -100 часов

Распространенность некоторых форм редких коагулопатий Дефицитный фактор Расчетная частота Приблизительное число описаных случаев Локали-зация гена Приблизитель ное число известных мутаций Фибриноген 1 х 1000. 000 300 4 <90 Протромбин 1 х 2000. 000 40 11 <20 Фактор V 1 х1000. 000 150 1 <10 Факторы V+VIII 0, 5 - 1 х 1000. 000 40 18 <6 Фактор VII 1 на 500. 000 150 13 <80 Фактор X 1 на 1000. 000 40 13 <25 Фактор XIII 0, 5 - 1 на 1000. 000 60 Субъединица A - 6 Субъединица B - 1 <20

Дефицит ф. VII § Встречается относительно часто (1: 500. 000) § Активность у гетерозиготных носителей значительно варьирует § Выраженность геморрагического синдрома мало коррелирует с активностью ф. VII § При наиболее тяжелом течении проявления возникают в раннем возрасте. Возможны кровоизлияния в ЦНС.

Частотность кровотечений Симптомы (%) 1) носовое кровотечение 2) меноррагия 3) гематурия 4) кровотечения из ЖКТ 5) гемартрозы 6) мышечные кровотечения 7) кровотечения в ЦНС 8) кровотечения из пуповины 9) кровотечения после операций / родов 10) кровотечения в ротовой полости

Специфическая терапия при дефиците ф. VII § § Фактор VII (Бакстер) 20 – 100 МЕ/кг Ново. Сэвен (Ново. Нордиск) – 30 мкг/кг ФЕЙБА (Бакстер) – 50 МЕ/кг СЗП § Профилактическое неэффективно из-за периода полувыведения лечение короткого

Дефицит ф. X § У гетерозигот - активность, как правило, около 50% и протекает бессимптомно § Гомозиготы – активность фактора менее 10%, часто тяжелые геморрагические проявления § Возможна гибель ребенка внутричерепных кровоизлияний младенческом возрасте от в

Проявления дефицита ф. X Симптомы Всего пац. FXC<1% n=32 n=18 FXC 15% n=9 FXC 610% n=5 Носовые кровотечения 23/32 (72%) 11/18 (61%) 8/9 (88%) 4/5 (80%) Меноррагии 4/8 (50%) 3/5 1/1 0/2 Кровотечения из ЖКТ 12/32 (38%) 12/18 (66%) 0/9 0/5 Гематурия 8/32 (25%) 7/18(39%) 1/9 0/5 Гемартрозы 22/32 (69%) 14/18 (77%) 7/9 (77%) 1/5 Гематомы мягких тканей 21/32 (66%) 14/18 (77%) 6/9 (66%) 1/5 Кровоизлияния в ЦНС 3/32 (9%) 2/18 (11%) 1/9 (11%) 0/5 Кровотечения из пуповины 9/32 (28%) 7/18(39%) 1/9 (11%) 1/5

Лечение дефицита ф. X § Препараты, доступные в России: § Уман Комплекс (Кедрион, Италия) § ФЕЙБА (Бакстер) § СЗП § Ново. Сэвен (Ново. Нордиск) § Профилактическое лечение эффективно (но не отработано)(возможно введение 50 МЕ/кг 1 раз в 1 2 недели) § Для эффективного гемостаза достаточен уровень более 10%

Дефицит ф. XI § Распространен у евреев Ашкенази (8%), в других группах – спорадические случаи § Геморрагические проявления возможны при относительно высокой активности ф. XI § Тяжесть относительно коррелирует с активностью ф. XI

Нормальный уровень активности ф. XI Aвторы Rappaport et al. Egeberg Leiba et al. Mammen Litz et al. Bolton-Maggs et al. Год 1961 1962 1965 1983 1988 1994 Диапазон МЕ/дл 63 -136 70 -140 80 -108 62 -127 63 -135 73 -119 72 -132

Тяжелая недостаточность ф. XI Активность – менее 20 ед. /дл (%): § Спонтанные кровотечения не характерны § Отсроченные кровотечения после хирургических операций и травм § Типичны кровотечения в областях активного фибринолиза: рот, нос, мочеполовой тракт

Умеренная недостаточность ф. XI Активность от 20 до 70 ед. /дл (%) § Самые разнообразные геморрагические проявления, тяжесть которых не коррелирует с активностью фактора XI § 30% - 50% не имеют геморрагических проявлений § Довольно характерны маточные кровотечения и тяжелые послеродовые кровотечения у женщин § Возможно на характер проявлений влияют сопутствующие геморрагические нарушения дефекты фактора Виллебранда или нарушения функции тромбоцитов

Лечение недостаточности ф. XI § § § СЗП Ново. Сэвен Ингибиторы фибринолиза

Дефицит ф. V § Редкое заболевание. Низкая частота возможно является следствием компенсации снижения активности в плазме фактором, содержащимся в депо тромбоцитов § Характерные проявления: § Носовые кровотечения § Кровотечения из ЖКТ § Внутричерепные кровотечения (в том числе до рождения) § Лечение – СЗП в больших объемах § Нередко осложняется развитием ингибитора

Дефицит ф. XIII § Различные по тяжести нарушения, связанные с геморрагичесими проявлениями и дисплазией соединительной ткани § Часто начинаются с кровотечения из пуповинного остатка § Характерны длительные кровотечения и плохая заживляемость ран (25%) § Беременность часто заканчивается выкидышем § Внутричерепные летальностью кровоизлияния с высокой

Клинические проявления дефицита ф. XIII

Диагностика § Скрининговые тесты на геморрагические заболевания не меняются § Анализ растворимости сгустка в монохлоруксусной кислоте или 5 М мочевине § Исследование активности ф. XIII амидолитическим методом

Лечение дефицита ф. XIII § СЗП, криопреципитат § Профилактика доступна! (Препараты вводятся 1 раз в 5 – 6 недель) § Использование Десмопрессина или тромбоконцентрата?

Дефицит ф. XII § Распространенный популяции (до 2, 3%) дефект в Европейской § Кровотечения при этой патологии редки § При низкой активности или в сочетании с другими геморрагическими заболеваниями мы наблюдали отсроченные кровотечения после аденотомии § Дискутируется вопрос о вкладе дефицита ф. XII в тромбозы § При необходимости гемостаза использовать СЗП или Ново. Сэвен.

Афибриногенемия Тяжелые геморрагические проявления: § Кровотечения из пуповинного остатка § Кровотечения со слизистых § Кровоизлияния в ЦНС § Медленное заживление ран с длительными (неделями) кровотечениями § Массивные гематомы мягких тканей § Выкидыши на ранних сроках беременности

Дисфибриногенемия § Анализ 250 случаев показал: § В 53% течение асимптоматическое § 26% - геморрагические проявления § 21% - тромбозы § Геморрагические проявления сходны с проявлениями афибриногенемии, но более легкие

Диагностика нарушений фибриногена § Тромбиновое время § Семейный анамнез § Косвенно – по данным ТЭГ § Генетический анализ

Лечение § Криопреципитат (1 доза/10 кг) § Свежезамороженная плазма (15 – 25 мл/кг)

Дефицит ф. II (гипопротромбинемия) § Наиболее тяжелые формы (<4%) не совместимы с жизнью. § При тяжелом течении (4% - 10%) характерны гемартрозы, межмышечные гематомы, кровотечения из пуповины, внутричерепные гематомы. § Более легкое течение и диспротромбинемии имеют вариабельную клиническую картину. § Лечение: § СЗП § Уман Комплекс § ФЕЙБА

Наследственная недостаточность фактров протромбинового комплекса § Чрезвычайно редкое заболевание § Причина – мутация ферментов, отвечающих за гамма карбоксилирование витамин-К-зависимых фактров: (витамин К - зависимой карбоксилазы, витамин-К редуктазы или витамин-К эпоксид редуктазы) § Тяжелые тромбогеморрагические проявления по смешанному типу с раннего возраста § Диагностика: выявление снижения активности витамин-К-зависимых факторов и отсутствие достаточного эффекта от введения витамина К § Гомозиготные дефекты могут быть несовместимы с жизнью

Лечение наследственной недостаточности факторов протромбинового комплекса § СЗП § Неактивированные концентраты факторов протромбинового комплекса (+ препараты протеинов С и S) § Иногда временный эффект дает введение вит. К

Сочетанная недостаточность ф. V и VIII § Возникает вследствие дефекта ферментов эндоплазматического ритикулума § Уровень активности факторов колеблется в пределах 2% – 20% § Гетерозиготные носители не имеют клинических проявлений § Выраженность проявлений у гомозигот варьирует от легких до сходных с течением тяжелой гемофилии: § Носовые и маточные кровотечения § Гемартрозы § Кровотечения после удаления зубов и хирургических операций § Лечение: заместительная терапия