РЕЦЕПТОРЫ НЕ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ НО СОПРЯЖЕННЫЕ С

РЕЦЕПТОРЫ, НЕ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ, НО СОПРЯЖЕННЫЕ С ТИРОЗИНКИНАЗОЙ

Эти рецепторы при активации связываются с цитоплазматическими тирозинкиназами и образуют сигнальный комплекс. Ø Рецепторы цитокинов Ø Рецепторы антигенов на Т- и Влимфоцитах Ø Fc – рецепторы

АГОНИСТЫ – ЦИТОКИНЫ ØИнтерлейкины (IL) ØИнтерфероны (IFNs) ØКолониестимулирующие факторы (CSFs ) ØФактор некроза опухоли (TNF)

Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток. ФУНКЦИИ цитокинов: Øуправляют развитием и гомеостазом иммунной системы Øосуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) Øпринимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление Ø принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом

ОСНОВНЫЕ ИСТОЧНИКИ И ЭФФЕКТЫ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ

ЦИТОКИНОВЫЙ РЕЦЕПТОР

Эти рецепторы не имеют киназного участка в своем составе и фосфорилируются особыми цитоплазматическими киназами (JANUS KINASES - JAKs). Расположены на внутренней поверхности мембраны вблизи рецептора. JAKs фосфорилируют остатки тирозина как на рецепторах, так и на сигнальных белках, связывающихся с рецепторами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЦИТОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1 – СВЯЗЫВАНИЕ РЕЦЕПТОРА С ЛИГАНДОМ 2 – СТИМУЛЯЦИЯ ДИМЕРИЗАЦИИ БЕЛКАПЕРЕНОСЧИКА СИГНАЛА. ЭТИ БЕЛКИ ПЕРЕДАЮТ СИГНАЛ НА ТИРОЗИНКИНАЗУ 3 –АКТИВАЦИЯ ТИРОЗИНКИНАЗЫ (ЯНУСКИНАЗЫ, ИМЕЮЩЕЙ 2 АКТИВНЫХ ЦЕНТРА) 4 – ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ФАКТОРОВ ТРАНСКРИПЦИИ (STAT) 5 – ФАКТОР ПЕРЕХОДИТ В АКТИВНУЮ ФОРМУ И ОБРАЗУЕТ ДИМЕР STAT – фактор транскрипции (signal transducers and activation of transcription) 6 – ТРАНСЛОКАЦИЯ ДИМЕРА В ЯДРО И ИНДУКЦИЯ ТРАНСКРИПЦИИ

ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ а) СВЯЗЫВАНИЕ С ЛИГАНДОМ ВЫЗЫВАЕТ ДИМЕРИЗАЦИЮ РЕЦЕПТОРОВ b) АССОЦИАЦИЯ С ЦИТОЗОЛЬНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗОЙ с) ЕЕ АКТИВАЦИЯ d)ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЦИТОЗОЛЬНЫМИ СУБСТРАТАМИ

Рецепторы антигенов на Т- и Влимфоцитах T-cell antigen receptor signaling process

Fc (Fragment, crystallizable) фрагмент молекулы иммуноглобулина, который легко кристаллизовать. Fc взаимодействует с клетками иммунной системы: нейтрофилами, макрофагами и другими мононуклеарными фагоцитами, несущими на своей поверхности рецепторы для этого фрагмента.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ НУКЛЕОТИДЫ В РОЛИ ВТОРИЧНЫХ ПОСРЕДНИКОВ

Циклический аденозинмонофосфат (ц. АМФ) – первое соединение, которое Сазерленд назвал вторичным посредником. ц. АМФ открыт при изучении стимуляции гликогенолиза в печени адреналином

Фермент, который образует ц. АМФ, - аденилатциклаза Фермент, который разрушает ц. АМФ (переводит в нециклическую форму) – фосфодиэстераза

ОБРАЗОВАНИЕ И РАЗРУШЕНИЕ ц. АМФ Внутриклеточная концентрация ц. АМФ определяется скоростью синтеза и распада этого соединения

АЦ АТФ ФДЭ ц. АМФ РЕСИНТЕЗ АТФ АМФ

-адренорецепторы 2 адренорецептор МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗЫ

ХАРАКТЕРИСТИКИ ц. АМФ КАК ВТОРИЧНОГО ПОСРЕДНИКА В ответ на лиганд возрастает концентрация ц. АМФ Лиганд должен стимулировать аденилатциклазу в препаратах чувствительной ткани Воспроизведение эффекта ц. АМФ с помощью проникающего в клетку аналога Ингибиторы фосфодиэстеразы усиливают эффект гормона Повышение концентрации ц. АМФ в ткани предшествует биологическому эффекту

ПРИМЕРЫ ц. АМФ-ЗАВИСИМЫХ ПРОЦЕССОВ

СЕКРЕЦИЯ ЭКЗО- И ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ ИЗМЕНЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН СИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ ц. АМФзависимые процессы ТРАНСКРИПЦИЯ ГЕНОВ ПОДВИЖНОСТЬ, АГРЕГАЦИЯ КЛЕТОК ПЕРЕМЕЩЕНИЯ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ СТРУКТУР

ГЛИКОГЕНОЛИЗ ПОД ВЛИЯНИЕМ АДРЕНАЛИНА

ОБЩИЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВТОРИЧНЫХ ПОСРЕДНИКОВ Необходим фермент, фосфорилирующий ключевые белки

МЕХАНИЗМ КАСКАДНОГО УСИЛЕНИЯ РЕГУЛЯТОРНОГО СИГНАЛА С УЧАСТИЕМ ц. АМФ

ГЛИКОГЕНОЛИЗ ц. АМФ-ЗАВИСИМАЯ ПРОТЕИНКИНАЗА (ПРОТЕИНКИНАЗА А)

ПРОТЕИНКИНАЗА А Протеинкиназа А в неактивном состоянии состоит из 2 регуляторных и 2 каталитических субъединиц. После присоединения 4 молекул ц. АМФ к регуляторным субъединицам происходит диссоциация комплекса, и каталитические субъединицы приобретают активность

БЕЛКИ-СУБСТРАТЫ ДЛЯ ПРОТЕИНКИНАЗЫ А • БЕЛКИ ИОННЫХ КАНАЛОВ • ИОНООБМЕННИКИ • ТРАНСПОРТНЫЕ АТФазы • БЕЛКИ ЦИТОСКЕЛЕТА • ФЕРМЕНТЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ • БЕЛКИ РИБОСОМ • ЯДЕРНЫЕ БЕЛКИ

ц. ГМФ ОКАЗАЛОСЬ, ЧТО И ц. ГМФ ЯВЛЯЕТСЯ ВТОРИЧНЫМ ПОСРЕДНИКОМ

ОБРАЗОВАНИЕ И РАСПАД ц. ГМФ ФЕРМЕНТ, КОТОРЫЙ ОБРАЗУЕТ ц. ГМФ, ЭТО ГУАНИЛАТЦИКЛАЗА ФЕРМЕНТ, КОТОРЫЙ ЕГО РАЗРУШАЕТ - ФОСФОДИЭСТЕРАЗА

ц. ГМФ-ЗАВИСИМЫЕ ПРОЦЕССЫ ТРАНСПОРТНЫЕ БЕЛКИ КЛЕТОЧНОЙ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ ц. ГМФ ОПОСРЕДОВАННЫЙ БАВ Например, натрийуретическим пептидом ОПОСРЕДОВАННЫЙ ОКСИДОМ АЗОТА (NO)

ДВЕ ФОРМЫ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ Мембранная гуанилатциклаза Растворимая форма гуанилатциклазы активируется оксидом азота ПРОТЕИНКИНАЗА G

МЕМБРАННОСВЯЗАННАЯ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗА Первичный посредник

ПРОТЕИНКИНАЗА G Протеинкиназа G в неактивной форме состоит из 2 субъединиц, имеет 2 регуляторных центра, с которыми соединяются 2 молекулы ц. ГМФ. Кроме того, в ходе активации этого фермента не происходит диссоциация на субъединицы

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА Na. УП + R ГЦ ц. ГМФ ПК G фосфорилирует Na, K-АТФазу эпителиоцитов почечных канальцев, что приводит к торможению насоса. Результат этого – ослабление реабсорбции ионов натрия, а значит и воды из первичной мочи.

ОСОБЕННОСТИ ц. ГМФ-ЗАВИСИМОЙ РЕГУЛЯЦИИ • ОТСУТСТВУЮТ G-БЕЛКИ • СВЯЗЫВАНИЕ АГОНИСТА С РЕЦЕПТОРОМ ВСЕГДА ПРИВОДИТ К АКТИВАЦИИ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ

РАСТВОРИМАЯ ФОРМА ГЦ ГЕТЕРОДИМЕР СОДЕРЖИТ SHгруппы СОДЕРЖИТ ГЕМ АКТИВИРУЕТСЯ ОКСИДОМ АЗОТА ШИРОКО РАСПРОСТРАНЕНА

РОЛЬ ОКСИДА АЗОТА Регулятор переноса кислорода эритроцитами Участник межнейрональной передачи информации Фактор, влияющий на гипотоническую устойчивость эритроцитов NO Регулятор сократимости скелетных мышц Ингибирует агрегацию тромбоцитов Участник иммунных реакций Эндогенный вазодилятатор

NO ВЫРАБАТЫВАЕТСЯ ВО МНОГИХ КЛЕТКАХ, НО СУЩЕСТВУЮТ ТРИ КАТЕГОРИИ КЛЕТОК, В КОТОРЫХ ПРОЯВЛЯЮТСЯ ФУНКЦИИ ЭТОЙ МОЛЕКУЛЫ ØЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ (РАССЛАБЛЕНИЕ ГМК) ØНЕЙРОНЫ (ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА) ØИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ (УЧАСТИЕ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ)

ЭФФЕКТ NO

ИЗОФОРМЫ NO-СИНТАЗЫ ОКСИД АЗОТА ВЫРАБАТЫВАЕТСЯ ИЗ L-АРГИНИНА ПОД ДЕЙСТВИЕМ NO-СИНТАЗЫ Конститутивная форма • В эндотелиальных клетках и нейронах • Активность зависит от Са 2+ • Связана с мембраной • Концентрация образуемого NO невелика • Функции: расслабление ГМК сосудов, межнейрональная передача Индуцибельная форма • В макрофагах • Активируется цитокинами • Цитозольный фермент • Концентрация образуемого NO большая • Функции: цитотоксическое и цитостатическое действие на атакуемые макрофагами клетки

Эндотелиальная NO-синтаза нерастворимый фермент с молекулярной массой около 135 к. Да. NO, продуцируемый эндотелиальной синтазой, Ø регулирует тонус кровеносных и лимфатических сосудов, Øпредупреждает тромбообразование.

Стимуляторы синтеза NO в эндотелиальных клетках Физиологические стимуляторы Изменение скорости кровотока, стресс сдвигового напряжения Изменение р. О 2 крови Вазоактивные соединения Ацетилхолин ADP, ATP Брадикинин Белок гена калицитонина Ионофор Ca 2+A 23187 Холецистокинин Гистамин Норадреналин Серотонин Субстанция Р Тромбин Вазоактивный кишечный пептид Лейкотриены

NO-ЗАВИСИМОЕ РАССЛАБЛЕНИЕ ГМК СОСУДОВ

Нейрональная NO-синтаза Øрастворимый гомодимер с молекулярной массой около 150 к. Да Øсодержит кальмодулин-связывающий центр, осуществляющий Са+-зависимую регуляцию синтеза NO, и атом железа, входящий в состав гемовой простетическкои группы

Функции нейронального NO: Øконтролирует осциляторную активность нейронов Øявляется медиатором ноцицепции, термочувствительности, обоняния Øрегулирует выход нейромедиаторов Øиграет центральную роль в процессах обучения и памяти

NMDA-рецептор (ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающего N-метил-Dаспартат).

Индуцибельная NO-синтаза Кальций-независимая индуцибельная NO-синтаза обнаружена в макрофагах, гепатоцитах, фибробластах, миоцитах.

Индуцибельная NO-синтаза При активации синтеза фермента образование NO возрастает в десятки раз и максимальных значений достигает через часы. i. NOS индуцируется в зараженных вирусом клетках. i. NOS стимулирует образование нестабильных свободных радикалов