РТПО (Тимофеева Н.С.).pptx
- Количество слайдов: 14
Реакция «трансплантат против опухоли/лейкоза» Тимофеева Наталья 6 курс
• • Реакция «трансплантат против опухоли/лейкоза» (РТПО) - сложный комплекс иммунных взаимодействий между донорскими лимфоцитами и опухолевыми клетками реципиента, возникающий после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови или трансфузии донорских лимфоцитов. Результатом РТПО является элиминация остаточных опухолевых клеток «переживших» химио или лучевую терапию РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» – ПЕРСПЕКТИВНЫИ МЕТОД ИММУНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИ Э. И. Подольцева ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, No 3 – 2003
Эффект химио и лучевой терапии + Способность иммунокомпетентных аллогенных донорских Т лимфоцитов элиминировать остаточные опухолевые клетки в результате эффекта ТПО Успешность терапии ХМЛ, ХЛЛ, острые лейкозы, множественная миелома, лимфома и ренальная карцинома РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» – ПЕРСПЕКТИВНЫИ МЕТОД ИММУНОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИ Э. И. Подольцева ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 4, No 3 – 2003
Миелоаблативный режим. Аллогенная ТГСК Алло ТГСК Панцитопения, инфекции, токсическое воздействие на органы РТПХ, инфекции Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley & Stanley R. Riddell Nature Reviews Cancer 4, 371 -380 (May 2004) Иммуносупрессия Немиелоаблативный режим. Аллогенная ТГСК Алло ТГСК Легкая цитопения РТПХ, инфекции Иммуносупрессия
Фазы развития РТПО Презентация антигена ДК реципиента/донора Инициация аллоиммунного ответа Активация Т-клеток через: MHC I/CD 8+ MHC II/CD 4+ Опухолевая клетка Презентация АГ на поверхности опухолевы клеток Фаза клональной экспансии (Недели-месяцы) Эффекторная фаза NK-опосредованная CD 4 -опосредованная Цитотоксичность с помощью эффекторных клеток Цитокин-опосредованная Mechanisms of the Graft-versus-Leukemia Reaction A. J. BARRETT Hematology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA CD 8 -опосредованная
Инициация аллоиммунного ответа Прямая презентация антигена Непрямая презентация антигена Host DC - дендритная клетка пациента Allo Ag - аллоантиген Donor T-cell - донорский ТDendritic cells and regulation of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia activity лимфоцит Elizabeth O. Stenger, Hēth R. Turnquist, Markus Y. Mapara, Angus W. Thomson Blood. 2012 May 31; 119(22): 5088– 510 Ag processing - процессинг
Антигены-мишени для РТПО Встречающиеся повсюду малые антигены HA-3, HA-4, HA-6 H-Y и др. Тканеспецифические HA-1, HA-2, Primary granule proteins (миелоидный) CD 19 (лимфоидный) CD 45 (лимфоидный и миелоидный) Лейкозоспецифические BCR-ABL p 210, p 190 (CML) PML/RARA (AML M 3) t 4; 11 (ALL, недифференцированный лейкоз) мутация ras (миелоидные лейкозы) Wilms’ tumour 1 (WT 1), proteinase 3 Mechanisms of the Graft-versus-Leukemia Reaction A. J. BARRETT Hematology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley & Stanley R. Riddell Nature Reviews Cancer 4, 371 -380 (May 2004)
Фаза клональной экспансии ТКР - Т-клеточный рецептор АПК - антиген-представляющая клетка Активация CD 8+ и NK-клеток INFγ Пролиферация Дифференцировка
Механизмы действия эффекторынх клеток при РТПО Ингибирование роста Привлечение других эффективных клеток Клетки Перфорины/гранзи мы Fasопосредованный апоптоз CD 4+ Tлимфоциты +++ +++ CD 8+ Тлимфоциты +++ + - NK/LAK клетки +++ - TRAIL - TNF related apoptosis included ligand/receptor Dendritic cells and regulation of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia activity Elizabeth O. Stenger, Hēth R. Turnquist, Markus Y. Mapara, Angus W. Thomson Blood. 2012 May 31; 119(22): 5088– 510
Перфорин-гранзимовый механизм Цитотоксический лимфоцит MPR -маннозо-6 -фосфатазный рецептор PI 9 - гранзим-В специфический ингибитор Joseph A. Trapani & Mark J. Smyth Nature Reviews Immunology 2, 735 -747 (October 2002) Опухолевая клетка
Апоптоз и Fas-Fas. L-система АПОПТОЗ FAIM - fas apoptosis inhibitory molecule FADD - fas-associated protein with Death Domain Эффекторные каспазы http: //atlasgeneticsoncology. org/
Адаптивная иммунотерапия с Т-клетками донора для усиления реакции трансплантат против лейкоза. Донор Выделение Т-лимфоцитов АПК Т-лимфоцит Инфузия донорских лимфоцитов Специфичский лизис (%) Стимуляция Т-лимфоицитов in vitro Реципиент Селекция лейкозореактивных Т-лимфоцитов Цитотоксичность Выделение Т-лимфоцитов на основании цитокинового профиля Цитокины Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley & Stanley R. Riddell Nature Reviews Cancer 4, 371 -380 (May 2004) Клонирование и выращивание Т-лимфоцитов Тетрамерное окрашивание
РТПО и РТПХ Эпителий желудок кожа кишка Гемопоэз нейтрофилы макрофаги печень Лейкоз АПК Т-лимфоциты фибробласты РТПХ Т-лимфоциты реагируют на широко экспрессировные малые антигены MHC Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley & Stanley R. Riddell Nature Reviews Cancer 4, 371 -380 (May 2004) РТПО Т-лимфоциты реагируют на лейкозоспецифические гемопоэтические малые антигены MHC