Реакции гиперчувствительности (аллергические реакции) Реакции гиперчувствительности Немедленного

Реакции гиперчувствительности (аллергические реакции)

Реакции гиперчувствительности Немедленного типа — опосредуются антителами классов Ig. E и Ig. G До 40% жителей западных стран склонны к Ig. E- ответу на общие аллергены окружающей среды — состояние атопии Замедленного типа — опосредованы активацией макрофагов под воздействием Т-лимфоцитов Th

Подробная классификация реакций гиперчувствительности

Реакции немедленного типа провоцируются агентами, вызывающими девиацию иммунного ответа в сторону образования Th 2 и требуют активации через Stat 6.

Аллергии немедленного типа — болезни «чистых рук» Считается, что ранняя экспозиция к некоторым инфекционным агентам в детстве приводит иммунную систему в состояние отвечаемости по типу Th 1 и «неатопии»

Аллергические реакции немедленного типа: Местная реакция: В виде покраснения, уплотнения или припухлости кожи в области инъекции лекарства или укуса насекомого. Аллергический дерматоз: Кожные высыпания различного вида, сопровождающиеся кожным зудом, повышением температуры, тошнотой, рвотой, поносом (особенно у детей). Высыпания могут распространяться на слизистые оболочки организма.

Поллиноз (сенная лихорадка, аллергический ринит): Аллергическое состояние, связанное с повышенной чувствительностью к пыльце растений. Проявляется в нарушении носового дыхания, першении в горле, приступах чихания с сильным выделением водянистого секрета из носа, слезотечении, зуде в области глаз, отеке и покраснении век. Возможно повышение температуры. Часто присоединяется аллергический дерматоз (крапивница). Бронхоспазм: Проявления: лающий кашель, в более выраженных случаях, одышка с поверхностным дыханием, в тяжелых случаях возможен астматический статус вплоть до остановки дыхания. Причиной может быть вдыхание аллергенов с воздухом. Ангио-невротический отёк(отёк Квинке): На фоне высыпаний на коже и её покраснения развивается отёк кожи, подкожной клетчатки, слизистых оболочек без чёткой границы. При проведении по коже тупым предметом — возвышенный дерматографизм. Отёк распространяется на голову, переднюю поверхность шеи, кисти рук и сопровождается неприятным ощущением напряжения, распирания тканей. Иногда бывает кожный зуд.

Анафилактический шок: Комплекс аллергических реакций немедленного типа крайней степени тяжести. Возникает в первые минуты после попадания аллергена в организм. Развивается вне зависимости от химического строения и дозировки аллергена. Постоянным признаком явлется сердечно-сосудистая недостаточность в виде снижения артериального давления, слабого нитевидного пульса, бледности кожных покровов, обильного пота (иногда отмечается покраснение кожи). В тяжёлых случаях развивается массивный отёк легких (клокочущее дыхание, выделение обильной пенистой мокроты розового цвета). Возможен отёк головного мозга с психомоторным возбуждением, судорогами, непроизвольным отхождением кала и мочи, потерей сознания. Первая помощь: после устранения контакта с аллергеном поместить больного в т. н. «позу шока»

Действия по оказанию помощи: При аллергических реакциях немедленного типа — не допускайте дальнейшего поступления аллергена в организм (отмена лекарства, удаление больного из очага природного аллергена при цветении растения, вызывающего аллергию и т. п. ). При попадании пищевого аллергена в желудок — промойте желудок. При укусе несекомого — удалите жало, местно — нашатырный спирт, лед. Срочное введение адреналина — 0. 2 -0. 5 мл 0. 1 % раствора подкожно или, лучше, внутривенно. Введения адреналина можно повторять до суммарной общей дозы 1 -2 мл 0. 1 % раствора за короткий промежуток времени (несколько минут), при сохраняющейся гипотензии — вазопрессорые амины ( дофамин , капельное в/в вливание 400 мг в 5% р-ре глюкозы) при бронхоспазме — 2 — агонисты короткого действия ( сальбутамол , 2, 5 мг или беродуал), при нарушениях сердечного ритма — атропин , 0, 5 мг в/в или п/к. Следом за адреналином должны вводиться глюкокортикоиды. Типичные дозы глюкокортикоидов, необходимые при анафилактическом шоке — это 1 «крупная» ампула метилпреднизолона (как для пульс-терапии) по 500 мг (то есть 500 мг метилпреднизолона), или 5 ампул дексаметазона по 4 мг (20 мг), или 5 ампул преднизолона по 30 мг (150 мг). Дайте больному антигистаминный преперет ( димедрол, супрастин, тавегил, кларитин, семпрекс ) в дозировке, соответствующей возрасту.

Стадии развития реакции гиперчувствительности замедпенного типа

Реакция ГЗТ ( DTH) управляется хемокинами и цитокинами Т-клеток Th

Контактный дерматит в реакции на poison ivy Токсикодендрон укореняющийся, он же Плющ ядовитый — лиана Toxicodendron radicans (syn. Rhus radicans ) семейства Сумаховые, вызывающая контактный дерматит

Противоопухолевый иммунитет

Демонстрация опухолеспецифического иммунного ответа. Иммунизация облученными опухолевыми клетками индуцирует иммунитет к клеткам той же опухоли и ее отторжение, но не отменяет рост посторонней опухоли другого клеточного типа.

Противоопухолевыми вакцинами называют широкий ряд агентов, в основе механизма действия которых лежит формирование специфического иммунного ответа на антигены опухолей. Их следует отличать от профилактических вакцин против онкогенных вирусов (вируса папилломы, вируса гепатита B и др. ), которые эффективно предотвра- щают некоторые онкологические заболевания, но противоопухолевой активностью не обладают. В отличие от вакцин, применяемых для профилактики инфекционных заболеваний (профилактические вакцины), противоопухолевые вакцины используют для усиления иммунного ответа на уже существующую опухоль (терапевтические вакцины). В силу множественности причин, уникальности свойств и непредсказуемости появления злокачественных опухолей профилактическое использование противоопухолевых вакцин нецелесообразно.

На декабрь 2010 г. : Количество публикаций по проблеме — 18234 Клинические испытания — 3855 Третья фаза клинических испытаний — 169 Клинически значимые результаты — 7 Противоопухолевые вакцины Эта статистика заставляет задать вопрос, не является ли деятельность по разработке противоопухолевых вакцин борьбой с законами природы?

Антигены опухолей, которые распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами, выделенными из перечисленных типов опухолей

Антигены опухолей Опухолеспецифические — это классические антигены, в основе возникновения которых лежит генетическая модификация клетки (в результате мутаций, инфициро- вания вирусами, хромосомных транс- локаций и пр. ) Примеры: модифицированные -катенин, CDK 4, P 53, белки вирусов папилломы, герпеса, Эпштейна-Барр, гепатита B , слитые антигены bc r -abl, abl-bcr, pml-RAR и пр. Опухолеассоциированные — нормальные (немутантные) белки, экспрессированные «не в то время и не в том месте» преимущественно на опухолевых клетках. Примеры: дифференцировочные антигены меланом (тирозиназа, gp 100, MART-1/Melan-A, TRP), антигены простаты (PSA/PSMA), муцин ( MUC 1) , HER -2/neu, CEA , — фетопротеин, антигены тестиса и плаценты. Редко являются мишенями противоопухолевых иммунных ответов. Подавляющее большинство антиге-нов, идентифицированных в противо-опухолевых иммунных ответах отно-сятся к этой группе, но иммунный ответ на них получить очень сложно.

Чтобы «увидеть» мутантный или аберрантно экспрессированный белок, иммунная система должна иметь возможность «заглянуть» внутрь клетки. Эту функцию выполняют молекулы MHC, способные прочно связаться с пептидами и вынести их на поверхность клетки. Единственными клетками иммунной системы, способными распознать такие комплексы, являются Т-лимфоциты. Их антигенспецифические рецепторы (TCR) реагируют с комплексами молекул MHC и пептидов.

Пептиды связываются с молекулами MHC через якорные амино-кислотные остатки, находящиеся на их концах и образующие структурные мотивы. Взаимодействие пептидов с молекулами MH

Презентация опухолеспецифических антигенов

MHC- связывающие мотивы в структуре антигенных пептидов показывают центральный механизм генетического ограничения иммунного ответа Не все пептидные эпитопы белковых молекул могут эффективно связаться с молекулами MHC. Это означает, что далеко не все мутации могут быть «видны» иммунной системе, что дает возможность трансформированной клетке ускользнуть от иммунного ответа. Этот же механизм объясняет неэффективность иммунного ответа на некоторые инфекционные патогены, хронизацию и развитие носительства у части популяции. Он же лежит в основе неотвечаемости на вакцины, в особенности на монокомпонентные и пептидные вакцины. Модификация пептидных эпитопов и исчезновение структурных мотивов в результате мутаций неоднократно показаны в исследованиях взаимо- действия вирусов с иммунной системой хозяина.

MCA Опухоли. Иммунологический надзор — селекция неиммуногенных вариантов опухолей

Dunn G. P. Et al. ,

Иммунологический надзор у человека Свидетельства в пользу существования иммунологического надзора у человека: 1) Пациенты с иммуносупрессией 2) Пациенты с первичными иммунодефицитами 3) Пациенты с трансплантированными органами 4) Есть положительная корреляция между количеством TIL в опухолях и выживаним пациентов

Множество путей, которыми опухолевые клетки избегают отторжения

Трансфекция опухолевых клеток генами B 7 усиливает иммуногенность опухолевых клеток. То же имеет место при блокаде CTLA-4 антителами. Трансфекция GM-CSF приводит к усиленному вовлечению дендритных клеток в иммунный ответ.

Утрата экспрессии молекул MHC клетками рака простаты

Опухолевые клетки, утратившие экспрессию молекул MHC класса I, чтобы обойти иммунный надзор, становятся более чувствительными к лизису NK- клетками.

Селекция опухолевых клеток делает иммунологический надзор неэффективным Dunn G. P. Et al. ,

“ Antitumor immunity is beneficial autoimmunity” (Hans Stauss, 2004)Подавляющее большинство идентифицированных опухолевых антигенов происходит из нормальных немутантных белков организма.

Презентация опухолеассоциированных антигенов

Ген AIRE — регулятор аутоиммунитета — протеин с м. м. 58 k. Da , регулирует экспрессию ~ 1200 генов. Экспрессируется в клетках медуллярного эпителия тимуса, репродуктивных органах и периферической лимфоидной ткани. У животных с мутантным AIRE развивается характерный синдром — аутоиммунная полиэндокринопатия. У человека — аутоиммунный полигландулярный синдром типа 1 (АПГС) с характерной триадой — надпочечниковая недостаточность, слизисто-кожный кандидоз и гипопаратиреоз, которой часто сопутствуют патологии других органов и систем. В клетках медуллярного эпителия тимуса AIRE вызывает неразборчивую автономную экспрессию широкого ряда тканеспецифических и стадиоспецифических белков, включая некоторые известные опухолеассоциированные антигены. Эта экспрессия необходима для устранения аутореактивных клонов Т-клеток и формирует иммунологическую толерантность к «своему» .

Тимус Периферические лимфоидные ткани Молекулы MHC реципиента, связанные с эндогенными пептидами ( в т. ч. , пептидами опухолеассоциированных антигенов)Селекция в тимусе

Тимус Периферические лимфоидные ткани Как должны работать противоопухолевые вакцины Так это пытаются делать сейчас: Как это должно быть: опухолевые клетки

Причины малой эффективности существующих методов иммунотерапии опухолей 1. Иммунологический надзор устраняет иммуногенные варианты опухолевых клеток, которые иммунная система может увидеть как “чужие”. Поэтому, стимулируя противоопухолевый иммунитет на опухолеспецифические антигены, мы пытаемся “выиграть в сражении”, которое иммунологический надзор уже “проиграл”. Мы пытаемся выстрелить в отсутствующую мишень — опухолевые клетки, экспрессирующие истинные мутантные антигены. 2. Внутритимусная селекция устраняет клоны Т-лимфоцитов, специфичные к нормальным немутантным белкам организма, включая опухолеассоциированные антигены. Поэтому, стимулируя противоопухолевый иммунитет на опухолеассоциированные антигены, мы пытаемся «выстрелить из незаряженного оружия» — стимулировать ответ Т-лимфоцитов, специфичных к “своему” , которых в организме нет. Возможные пути преодоления: 1) перенос пациенту Т-лимфоцитов нужной специфичности 2) трансдукция Т-лимфоцитов пациента Т-рецепторами нужной специфичности 3) подавление негативной селекции нужных Т-лимфоцитов

Принцип аллорестриктированного распознавания Периферические лимфоидные ткани 1 опухолевые клетки 1 Тимус 1 Периферические лимфоидные ткани 2 Тимус

клон Выделение м. РНК Получение к. ДНК Клонирование генов TCR Ретровирусная трансдукция Т-лимфоцитов реципиента. Применение техники генного клонирования для преодоления толерантности к опухолеассоциированным антигенам

Моноклональные антитела против антигенов опухоли сами по себе или связанные с токсинами могут контролировать рост опухоли Более интересные примеры — использование конъюгатов Mabs с SAGs

Опухолевые антигены, являющиеся подходящими мишенями для терапии моноклональными антителами

Рецидивирующий рак прямой кишки можно обнаружить с помощью радиоактивно меченных антител к раково-эмбриональному антигену