Разработка лекарственных средств: Клинические испытания и математическое моделирование Зачем и как использовать математические модели при разработке лекарств Кирилл Песков, Юрий Косинский Отдел математического моделирования компании «Новартис»
Содержание 1. Процесс исследования и разработки лекарств. 2. Зачем нужно использовать математические модели или чтотакое фармакометрика 3. Фармакокинетические модели 4. Фармакодинамические модели 5. Определение терапевтического окна 6. Пример использования фармакометрического подхода в диалоге с регуляторными органами 2
Процесс исследования и разработки лекарств В среднем на разработку одного препарата тратиться до 14 лет и около 2 миллиардов долларов 3
Терапевтический «пайп-лайн» компании Продвижение потенциального лекарства по «пайп-лайну» - это процесс последовательного нахождения ответов ст ги Доказательная фаза Ре Исследовательская фаза ия ц ра Пациент Болезнь Вещество Биохимический путь 4 Мишень Доза Клинический ответ Популяция Рынок
Современное положение в индустрии Лишь несколько новых лекарств в год получают одобрение в органах здравоохранения NME – New Molecular Entity BLA – Biologic license application Nature Reviews Drug Discovery 9, 89 -92 (February 2010) 5
Современное положение в индустрии Эффективность продвижения препаратов по «пайп-лайну» в среднем по всей индустрии падает. . . 12% Среднее значение по фарминдустрии 10% 8% 6% 6% 6% 4% 3% 2% 0% 02 -06 03 -07 04 -08 05 -09 Период времени 6 06 -10 07 -11
Современное положение в индустрии Почему так мало потенциальных лекарств доходят до рынка? • Объем информации используемой для принятия решения (например, о проведении клинического испытания, переходе от одной фазы к другой, регистрации препарата) стремительно увеличивается. • Тем ни менее человеческий мозг обладает ограниченной способностью для анализа информации. Adapted from Miller GA, Psychological Review 1956; 63(2): 81 -97 Нужно искать новые подходы для анализа данных и принятия ключевых решений и при разработки лекарств 7
Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным? Model-based drug development DISEASE BIOLOGY MATHEMATICAL MODELS PATIENT VARIABLES DRUG PHARMACOLOGY SYSTEMS PHARMACOLOGY MEDICAL PRACTICE В 2004 году в компании “Новартис” был создан объединенный Департамент математического моделирования (M&S, Modeling & Simulation). Миссия M&S состоит в том, чтобы при помощи математических моделей увеличить эффективность процесса принятия ключевых решений при разработке препаратов (model-based drug development), участвовать в диалоге с регуляторными органами при регистрации новых лекарственных средств. 8
Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным? Математическое моделирование применяется на всех этапах ст ги Доказательная фаза Ре Исследовательская фаза ия ц ра Пациент Болезнь Вещество Биохимический путь 9 Мишень Доза Клинический ответ Популяция Рынок
Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным? Математическое моделирование применяется на всех этапах ия ц ра ст ги Пациент Болезнь Ключевой Доказательная фаза момент !!! Ре Исследовательская фаза Вещество Биохимический путь 10 Мишень Доза Клинический ответ Популяция “Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным” Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм (1493 - 1541) Рынок
Методы, используемые в Model-Based Drug Development Выбор мишени и вещества Решение Биологическое моделирование Фаза I Правильная мишень/вещество Фаза III / Регистрация Фаза II Правильная доза Коммерциализа ция Правильная популяция Механистические модели действия лекарств и развития заболеваний Интеграция различных типов экспериментальных данных (включая создание баз данных) Фармакологическое моделирование PK – PD моделирование (включая моделирование побочных эффектов) Популяционное моделирование: Доза – воздействие – ответ (как эффективность, так и побочные эффекты) Моделирование возможной прибыли и рисков Статистическое моделирование Анализ и моделирование данных клинических испытаний Экономическое моделирование 11 Принятие решений / Моделирование ценообразования (включая исследования по экономической эффективности)
Что из себя представляет математическая модель? Болезнь Симптомы IL 1β скорость синтеза Пациент 1. Прогрессия заболевания 2. Действие лекарства Elimination rate of IL 1β Действие лекарства, скорость элиминации Доза ACZ 885 dose препарата 12 как функция дозы, индивидуальных данных Pharmacodynamics (PD) Pharmacokinetics (PK) о пациентах и протекании заболевания
Измерение концентрации препарата Прием лекарства в виде таблетки в момент времени t = 0 Время 13 Измерения концентрации лекарства в плазме крови
Выбор модели Критерии отбора: 1. априорная информация о способе введения и свойствах лекарства, 2. визуальное сходство поведения модели с наблюдаемым трендом. 14
Фармакокинетическая модель Компартмент дозы (ЖКТ), Ad ka Абсорбция Концентрация лекарства C=A/V 15 Компартмент плазмы крови, Ac ke Элиминация
Настройка модели для одного обследуемого Настройка модели – подбор таких значений параметров, при которых модель описывает данные наилучшим образом. 16
Данные для группы обследуемых Время 17 Фармакокинетика одной и той же дозы лекарства может значительно варьироваться в популяции
Данные для группы обследуемых Модель со значениями параметров, оцененными для одного из обследуемых, плохо описывает данные для других. 18
Модель для группы обследуемых Популяционная фармакокинетическая модель yij - измерение j для индивидуума i f - функция, описывающая структуру модели kai, kei, Vi - параметры для индивидуума i ij - остаточная ошибка Значения параметров оцениваются для каждого индивидуума отдельно 19 V i = V + i i - случайный эффект для индивидуума
Настройка модели для группы обследуемых Оценки параметров для разных обследуемых отличаются 20
Учет индивидуальных характеристик Мы располагаем также другими показателями: возраст, пол, вес, раса, данные биохимического анализа крови и т. д. Исследуем корреляцию между этими показателями и значениями параметров модели. Если эти корреляции значимы, то мы можем включить индивидуальные характеристики в модель. 21
Учет индивидуальных характеристик Мы можем подобрать несложные формулы, связывающие значения параметров со значениями индивидуальных характеристик. Например, объем V, в котором распределяется лекарство, может быть пропорционален массе тела m: Vi = c + * mi В результате наша модель будет способна предсказать не только “среднюю популяционную”, но и индивидуальную фармакокинетику! 22
Публикации § Troconiz et al. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of drug-induced adverse effects of a novel homocamptothecin analog, elomotecan (BN 80927), in a Phase I dose finding study in patients with advanced solid tumors – Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70: 239 -250 § Plowchalk et al. Prediction of drug clearance in a smoking population: modeling the impact of variable cigarette consumption on the induction of CYP 1 A 2 – Eur J Clin Pharmacol (2012) 68: 951960 § Samtani et al. Dosing and Switching Strategies for Paliperidone Palmitate, Based on Population Pharmacokinetic Modelling and Clinical Trial Data – CNS Drugs 2011; 25 (10): 829 -845 23
Фармакодинамические модели 24
Модель “непосредственного ответа” Аналоги соматостатина подавляют секрецию гормона роста при акромегалии Октреотид – более активный и стабильный аналог соматостатина. Был разработан компанией “Сандоз” в 1980 е гг. Возможно ли моделировать сложный биохимический механизм эффекта октреотида простым алгебраическим уравнением? Предпосылка для этого – относительно короткое время полу-жизни (<1 часа) гормона роста в организме. Следовательно, эффект октреотида на средний уровень гормона проявляется быстро. 25 (s. c. инъекция)
Модель “непосредственного ответа” Сравнить эффективность двух аналогов соматостатина G(t) и C(t) – концентрации гормона роста и лекарства в крови Описание циркадной зависимости для гормона роста в крови Ma Peiming et al. - Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 69 -80 26
Модель “отложенного ответа” Эффект аналога соматостатина на концентрацию IGF-1 Синтез и секреция IGF-1 клетками печени стимулируется гормоном роста. Поэтому, аналоги соматостатина опосредовано влияют на концентрацию IGF-1. Время полу-жизни IGF-1 составляет около 1 суток, изменение уровня этого гормона после инъекции лекарства замедленно. IGF 1 – концентрация IGF-1 в крови C – концентрация октреотида в крови 27
Модель “отложенного ответа” Эффект аналога соматостатина на концентрацию IGF-1 IGF 1 – концентрация IGF-1 в крови C – концентрация октреотида в крови Максимум эффекта (минимальный уровень IGF -1) значительно смещен по времени относительно максимума концентрации лекарства 28
Пример сложной фармакодинамической модели Модель-”платформа” детально описывает связь между концентрацией инсулина в крови и метаболизмом глюкозы 29
“Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным” Терапевтическое окно Концентрация лекарства в крови Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм (1493 - 1541) Высокая доза эффект Низкая доза время 30 Уровень токсичности доза
“Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным” Терапевтическое окно Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм (1493 - 1541) Эффективность Безопасность 31
Что дает подобный подход? . . 32
Регистрация препарата Для регистрации в органах здравоохранения (например, FDA) необходимо успешно пройти все стадии клинических испытаний: § подтвердить безопасность, § подтвердить эффективность, § показать, что препарат более эффективен, чем существующие аналоги (стандарт в лечении данного заболевания). 33
Регистрация препарата Для регистрации в органах здравоохранения (например, FDA) необходимо успешно пройти все стадии клинических испытаний: 34
Fingolimod: применение моделирования для подтверждения выбранной дозы Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается оболочка нервных волокон головного и спинного мозга TRANSFORMS IFNb-1 a 0. 5 mg 1. 25 mg (1 -year, N=1292) Number of new T 2 lesions over 12 months (MRI) 2. 6 1. 7 1. 5 Annualized relapse rate 0. 33 0. 16 0. 20 Safety/tolerability burden Mild Moderat e FREEDOMS (2 -year, N=1272) Placebo 0. 5 mg 1. 25 mg Number of new T 2 lesions over 24 months (MRI) 9. 8 2. 5 Annualized relapse rate 0. 40 0. 18 0. 16 Safety/tolerability burden Null Mild Moderate Существенного отличия эффективности между дозами 0. 5 mg и 1. 25 mg не наблюдается Официальный сайт FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) http: //www. fda. gov/Advisory. Committees/Committees. Meeting. Materials/Drugs/Peripheraland. Central. Nervous. System. Drugs. Advisory. Committee/ucm 216547. htm 35
Fingolimod : применение моделирования для подтверждения выбранной дозы 100 Модели, описывающие действие Gilenya в пациентах с ремиттирующимрецидивирующим рассеянным склерозом Lesion Model Relapse Model ~85% ~95% 60 80 Lymphocyte Model Dose 1. 25 mg 40 Potency Gilenya DOSE Lymphocytes Gilenya concentration 0 Blood 20 Dose 0. 5 mg 0. 01 0. 05 0. 10 0. 50 1. 00 5. 00 Gilenya concentration (ng/m. L) Concentration (ng/ml) New lesions Brain 36 Relapses Моделирование показало, что доза 0. 5 mg лежит “на плече” кривой
Fingolimod : применение моделирования для подтверждения выбранной дозы С дозой 0. 25 mg у меньшего числа пациентов наблюдается снижение числа лимфоцитов Доза 0. 25 mg приводит к 20% увеличению годовой скорости развития рецидивов Placebo Dose 0. 5 mg 0. 25 mg Dose 1. 25 mg Gilenya steady state concentration (ng/m. L) Dose 0. 25 mg 0 2 4 6 8 10 0. 5 mg 1. 25 mg 0. 4 Probability density 0. 3 Dose 0. 25 mg Результаты моделирования были приняты FDA при регистрации препарата Gilenya 37 20% increase in relapse rate 0. 1 Lymphocytes (109/L) 0. 2 Annualized relapse rate Dose 0. 5 mg Dose 1. 25 mg
Спасибо за внимание! Global Head, M&S: Don Stanski Senior Mentors: Jean-Louis Steimer, Jerry Nedelman, Mick Looby, Bill Ebling, Blair Ireland, Wenping Wang, Andreas Kuttler, Phil Lowe, Amy Racine, Bruce Gomes, Gerard Flesch, Brian Stoll Assistants: Katia Munck, Valerie Pernot, Debra Rigamonti, Astride Senatus BIOLOGY M&S 38 PHARMACOLOGY M&S STATISTICS M&S Gabriel Helmlinger, Andy Stein, Antoine Soubret, Anne Kuemmel, Boris Shulgin, Bruno Bieth, Christian Bartels, Chris Penland, Christina Vasalou, Henning Schmidt, Jing Yu, Karthik Subramanian, Kirill Peskov, Kirill Zhudenkov, Matthias Machacek, Melissa Hallow, Michael Monine, Olesya Melnichenko, Peter Bailey, Prasad Ramakrishna, Sergey Aksenov, Thomas Dimke, Yuan Xiong, Yuri Kosinsky, Zufar Mulyukov Steve Kern, Aurelie Gautier Celine Sarr, Etienne Pigeolet, Gordon Graham, Hanna Silber, Ines Paule, Irina Baltcheva, Ivan demin, Ivan Matthews, Ivo Vranesic Jonathan Mochel, Linh Van, Martin Fink, Micha Levi, Olivier Luttringer, Phil Baker, Samira Garonzik Thomas Bouillon, Ying Hong Guenter Heimann, Alejandro Sola, Bill Sallas, David James, Didier Renard, Ellynne Dec, Gregory Warnes, Joseph Kahn, Marina Savelieva Praz, Marc Vandemeulebroecke, Oliver Sander, Piotr Juszczak, Richard Nixon, Rossella Belleli, Sandro Gsteiger, Stephan Koehne-Voss, Thomas Dumortier, Valéry Risson, Varun Goel East Hanover Basel Cambridge Moscow M&S PROGRAMMING Vincent Buchheit, Claire Petry, Clarisse Chavanne, Georges Ette, Gregory Pinault, Hugh Mc. Devitt Ovidiu Chiparus, Pai. Hsi Huang, Patrick Lupien Pui Tang
Backup 39
Drug Development in Novartis Overview of drug development process 40
Drug Development in Novartis Overview of drug development process 41
Фрагмент модели ренин-ангиотензиновой нейро-гармональной регуляторной системы. В составе этой системы несколько мишеней лекарств, регулирующих артериальное давление. Angiotensin (1 -7) Ang (1 -7) ACE 2 ACTH pathway Activity AR B Endopeptidase Activity (AT 1 Receptor Blocker) Valsartan Irbesartan Chymase Activity Angiotensin I Angiotensinogen plasma prorenin plasma renin Plasma Renin Activity (PRA) ( Ang. II) ACE Activity AT 2 -Ang. II Renal production/ secretion by JG cells 42 (Direct Renin Inhibitor) Aliskiren (ACE Inhibitor) Enalapril, Ramapril AT 1 -Ang. II Aldosterone MR blocker ACEI DRI (Aldosterone Synthase Inhibitor) LCI 699 Angiotensin II (Ang. I) (AGT) ASI Eplerenone Spironolactone Aldo. MR Angiotensin IV ( Ang. IV ) Peptide Enzyme Receptor-bound peptide
Схема процесса разработки модели и предсказания новых режимов лечения Предсказание нового режима лечения Блок-схема модели Simulated concentration (fmol/ml) Система ОДУ Анализ поведения модели 30 circulating Ang II 20 10 0 0 43 5 Time (hours) 10
Treatment of macular degeneration requires delivery of effective drug dose to back of the eye http: //www. mayoclinic. org/retinal-diseases/age-md. html 44
Computational fluid dynamic model of the eye is used to explore dose scenarios for back of the eye Vitreous Retina Drug implant Lens Polyhedral mesh of rabbit eye 45 Numerical solution of the Navier-Stokes equation with a finite volume method
Fluid dynamic simulations predict gradient of drug concentration in the eye to select effective dose Implant Low Drug distribution after injection of ocular implant 46 High concentration Scaling of drug distribution to human eye
Функции московского отделения M&S полностью соответствуют глобальным целям компании и ее миссии в России Научно-исследовательская деятельность в рамках глобальных проектов Глобальное R&D Три основные функции Экспертная научная поддержка локальных проектов (клинические M&S Москва Корпорация «Новартис» Научное сотрудничество с академическими и образовательными учреждениями в России исследования, регистрация препаратов, экономические исследования) Российское представите -льство
Цель - оптимизация применения препарата Оценка таких параметров лечения, как: § взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, § сравнительный анализ стандартных курсов лечения, § анализ применения у больных различных возрастных групп, § экономические показатели лечения, § отдаленные результаты лечения. 48
Московское отделение M&S полностью интегрировано в глобальную структуру департамента Базовое образование Биохимия Восточный Ганновер (США) Биология Биомедицинские науки Биоинформатика Химическая инженерия Информатика Математика/Статистика Медицина Фармакология/Фармацевтика Сотрудники отдела Эксперты по моделированию Главные консультанты Программисты Менеджеры Физика Кембридж (США) Базель (Швейцария) Москва (Россия) Ветеринария Экономические науки Взаимодействие между сотрудниками внутри департамента M&S очень сильное, несмотря на их территориальную разобщенность
Реализация PK модели для ПО Monolix 4 ke 50
51
Итак, у нас есть данные о том как менялась со временем концентрация лекарства (например )в плазме крови после приема таблетки для некоторой популяции. 52
Модель со значениями параметров, оцененными для одного из обследуемых, плохо описывает данные для других. 53
Скачать презентацию Разработка лекарственных средств Клинические испытания и математическое
Workshop_introductory_lection_20.06.2013.ppt