Разделы презентации 1 Внебольничная пневмония 2 Нозокомиальная пневмония, и НП осложненная сепсисом 3 Отличия от азитромицина 1
Внебольничная пневмония 2
Немного статистики ! Примерно 25% пациентов с ВП нуждаются в госпитализации Требуется госпитализация 25% Не требуется госпитализация 75% ! Смертность составляет до 29% в зависимости от тяжести пневмонии Bartlett J, Community-Acquired Pneumonia in Adults: Guidelines for Management. Clinical Infectious Diseases 1998; 26: 811– 38 3
Алгоритм выбора эмпирической и этиотропной терапии при внебольничной пневмонии Пациент с пневмонией Госпитализация Амбулаторное лечение Выделение мокроты Мокрота на микроскопию (желательно) Бактериологическое исследование возбудитель определен Не удается исследовать мокроту Эмпирическая АБ терапия Этиотропная АБ-терапия Не выявлян возбудитель Эмпирическая АБ терапия Bartlett J, Community-Acquired Pneumonia in Adults: Guidelines for Management. Clinical Infectious Diseases 1998; 26: 811– 38 4
Наиболее частые возбудители внебольничной пневмонии Пациенты Этиология Действие Клацида на возбудителя Амбулаторные S. Pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Hemophylus influenzae Moraxella catarrhalis + + + Госпитализированные S. Pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Hemophylus influenzae Legionella pneumoniae + + + Поступившие в ОРИТ S. Pneumoniae S. Aureus Legionaella spp. Грам (-) энтеробактерии H. Influenzae + + IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults; CID 2007: 44 (Suppl 2); S 43 5
Выбор антибиотикотерапии в зависимости от тяжести течения пневмонии 1 2 * и другие современные макролидные антибактериальные препараты 1. Российское респираторное общество, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологиии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). Внебольничная пневмония у взрослых, практические рекомендации. Пособие для врачей. Москва, 2010 2. Vazquez E. G. et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam, agent versus a beta-lactam agent alone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005. 24: 190 -195; 6
Действие на внутриклеточных возбудителей • При назначении эмпирической АБ-терапии для исключения внутриклеточных возбудителей как правило используют комбинации Бета-лактамных АБ и макролидов(Клацид и др) • В исследование Metersky было включено 2209 пациентов с внебольничной пневмонией, осложненной бактеримией • Использование кларитромицина и других макролидов – в качестве антибиотиков для покрытия внутриклеточных возбудителей существенно уменьшило: – 30 -дневную смертность (на 39% по сравнению с монотерапией беталактамами); – смертность в стационаре (на 41% по сравнению с монотерапией беталактамами); – повторные в течение 30 дней после выписки поступления в стационар (на 41% по сравнению с монотерапией бета-лактамами); • Фторхинолоны которые так же используются для покрытия атипичных возбудителей – не имели этих преимуществ перед монотерапией бета-лактамами Metersky et al. Antibiotics for Bacteremic Pneumonia. Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones. CHEST 2007; 131: 466– 473) 7
При использовании комбинации бета-лактама и макролида наблюдалось снижение смертности у всех пациентов с внебольничной пневмонией Р=0, 1 Р=0, 4 Lodise, T. P. ; Kwa, A. ; Cosler, L. ; Gupta, R. ; Smith, R. P. Comparison of beta-lactam and macrolide combination therapy versus fluoroquinolone monotherapy in hospitalized veterans affairs patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother. , 2007, 51, 3977 -3982. 8
Значительное снижение смертности в группе комбинированной терапии с включением макролидов у пациентов с тяжелой пневмонией Р=0, 02 Р=0, 05 Lodise, T. P. ; Kwa, A. ; Cosler, L. ; Gupta, R. ; Smith, R. P. Comparison of beta-lactam and macrolide combination therapy versus fluoroquinolone monotherapy in hospitalized veterans affairs patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother. , 2007, 51, 3977 -3982. 9
Добавление кларитромицина и других макролидов к бета-лактамному антибиотику существенно снижает смертность у пациентов с ВП Garc. ıa V. azquez. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2005) 24: 190– 195 10
Пневмония + Сепсис 11
ЗА ГРАНЬЮ ПРИВЫЧНЫХ СВОЙСТВ Помимо обычного антибактериального действия, Клациду свойственны неантибиотические эффекты Кларитромицин обладает клинически значимым противовоспалительным (иммуномодулирущим) эффектом в терапии пневмонии, осложненной бактериемией. Restrepo M. I. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153– 159 12
Клиническое исследование Restepo Restrepo M. I. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153– 159 13
Дизайн исследования: оценка эффектов макролидов при внебольничной Пневмонии, осложненной тяжелым сепсисом Госпитализированные пациенты с ВП n=787 Макролиды n=325 (41, 4%) Сепсис, развившийся на фоне ВП n=581 (73, 8%) Макролиды n=256 (44, 1%) Включены в анализ Тяжелый сепсис на фоне ВП n=237 (30%) Макролиды n=104 (43, 9%) Restrepo M. I. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153– 159 14
Кларитромицин и другие макролиды уменьшает смертность пациентов с тяжелым сепсисом на фоне ВП р=0, 001 р<0, 0001 Restrepo M. I. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153– 159 15
Влияние на смертность не зависело от «попадания» макролида в спектр его действия: даже если возбудитель Гр-отрицательный! р=0, 3 р=0, 005 р=0, 004 р=0, 002 (статистически не достоверно, мало пациентов с резистентными штаммами) Restrepo M. I. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J 2009; 33: 153– 159 16
ГОСПИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Нозокомиальная пневмония + осложнения (сепсис) 17
Американо-европейские рекомендации по ведению пациентов с сепсисом «Пациенты с тяжелым сепсисом или септическим шоком нуждаются в антибактериальной терапии широкого спектра пока не будет определен конкретный возбудитель. Ограничение использования антибиотиков для замедления развития резистентности или чтобы уменьшить расходы стационара является неприемлемой тактикой в лечении таких пациентов» Dellinger P et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008 Reprint 18
Последние годы феномен бактериальной транслокации является предметом пристального изучения * Бактериальная транслокация - патофизиологический процесс, в результате которого происходит перемещение микробных агентов из просвета кишечника в мезентериальные лимфоузлы, кровеносное русло и внутренние органы. * *Бокерия Л. А. , Белобородова Н. В. Инфекция в кардиохирургии. – М. , 2007. – 585 с 19
Усиление межклеточной кишечной проницаемости у пациентов в критических состояниях, приводит к увеличению случаев транслокации бактерий и токсинов из просвета кишечника в системный кровоток * Волков В. И. Значение и механизмы транслокации кишечной микрофлоры в развитии синдрома системного воспалительного *ответа и сепсиса. Военная медицина. 2010. -N 3. -С. 109 -112 20
К чему приводит транслокация бактерий из кишечника? Транслокация условнопатогенной флоры из кишечника Генерализация инфекции Массивный выброс цитокинов макрофагами и эндотелиоцитами Синдром Системной Воспалительной Реакции Волков В. И. Значение и механизмы транслокации кишечной микрофлоры в развитии синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса. Военная медицина. 2010. -N 3. -С. 109 -112 21
У тяжелых пациентов могут возникнуть септические осложнения, вызванные транслокацией бактерий из кишечника * *Волков В. И. Значение и механизмы транслокации кишечной микрофлоры в развитии синдрома системного воспалительного ответа и сепсиса. Военная медицина. 2010. -N 3. -С. 109 -112 22
Среди всех инфекционных поражений около 65 -80% вызываются бактериями, формирующими биопленки * Wolcott R. D. , Ehrlich G. D. Biofilms and chronic infections. JAMA, June 11, 2008 – Vol 299, No 22, P 2682 – 2684; 23
Биопленки могут образовываться при любой локализации инфекции Н. А. Вознесенский Биопленки – терапевтическая мишень при хронических инфекциях , Атмосфер. А. Пульмонология и аллергология 3*2008 Wolcott R. D. , Ehrlich G. D. //JAMA. 2008. V. 299. P. 2682. Lewis K. // Nat. Rev. Microbiol. 2007. V. 5. P. 48. 24
Основа биопленки – полисахаридный матрикс* Stewart SP, Antibiotic resistance of bacteria in biofilms. Lancet 2001; 358: 135– 38 25
Функция матрикса: 26
Ограниченные возможности культуральных методов приводят в ряде случаев к ошибочному или неполному диагнозу* *Вознесенский Н. А. Биопленки – терапевтическая мишень при хронических инфекциях. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 3, 2008; **Costerton W. et al. The application of biofilm science to the study. J Clin Invest. 2003. V. 112. p 1466 27
Формирование микробных биопленок способствует развитию устойчивости возбудителей, в том числе к самым современным и мощным антибактериальным препаратам* Привычные тактики диагностики и лечения, используемые для борьбы с острыми инфекциями, не эффективны при эрадикации инфекций с биопленками на медицинских устройствах и при хронических инфекциях *Costerton W. et al. The application of biofilm science to the study. J Clin Invest. 2003. V. 112. p 1466 28
Биопленки – механизм резистентности in vivo* Резистетность бактерий в биопленке к антибиотикам возрастает в десятки и сотни раз** Антибиотику сложнее проникнуть в толщу биопленки; Часть бактерий становится резистентными к АБ; В более глубоких слоях биопленки накапливаются бета-лактамазы В глубинных слоях бактерии «спят» и невосприимчивы ко многим антибиотикам * Stewart S. et al. Antibiotic resistance of bacteria in biofilms. Lancet 2001; 358: 135– 38 **Olson, M. et al. Biofilm bacteria: formation and comparative susceptibility to antibiotics. Can J Vet Res. 2002 April; 66(2): 86 -92. 29
Благодаря общности патогенеза могут использоваться сходные стратегии лечения, сфокусированные на подавление биопленок Н. А. Вознесенский Биопленки – терапевтическая мишень при хронических инфекциях , Атмосфер. А. Пульмонология и аллергология 3*2008 30
Клацид разрушает полисахаридный матрикс биопленок, увеличивая проницаемость биопленки для других антибиотиков* Jorge Parra-Ruiz et al. Activities of High-Dose Daptomycin, Vancomycin, and Moxifloxacin Alone or in Combination with Clarithromycin or Rifampin in a Novel In Vitro Model of Staphylococcus aureus Biofilm ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Oct. 2010, p. 4329– 4334; 31
Клацид разpушает биопленки за счет воздейтвия на внеклеточный матрикс* *Jorge Parra-Ruiz et al. Activities of High-Dose Daptomycin, Vancomycin, and Moxifloxacin Alone or in Combination with Clarithromycin or Rifampin in a Novel In Vitro Model of Staphylococcus aureus Biofilm ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Oct. 2010, p. 4329– 4334; 32
Кларитромицин разрушает компоненты биопленки и повышает ее проницаемость для офлоксацина Через 4 часа Проницаемость для офлоксацина, % Через 2 часа YASUDA H, YOKO AJIKI et al. Interaction between Biofilms Formed by Pseudomonas aeruginosa and Clarithromycin. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 1993, p. 1749 -1755 33
За счет способности разрушать матрикс микробных биопленок добавление кларитромицина к основной антибактериальной терапии может значительно увеличить эффективность лечения YASUDA H, YOKO AJIKI et al. Interaction between Biofilms Formed by Pseudomonas aeruginosa and Clarithromycin. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 1993, p. 1749 -1755 34
Клиническое исследование Эффекты кларитромицина у пациентов с вентиляторассоциированной пневмонией, осложненной сепсисом Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46: 1157– 64 35
Клиническое исследование Giamarellos-Bourboulis *Антибактериальные препараты, вазопрессоры, гидрокортизон и инсулин Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46: 1157– 64 36
Характеристика пациентов, включенных в исследование Плацебо n=100 Клацид n=100 р 58, 4 0, 89 Шкала APACHE II 17, 32 16, 88 0, 37 м/ж 73/27 74/26 1 Возраст, лет Причина вентиляции 0, 82 Дыхательная недостаточность вследствие ХОБЛ, % 44 43 Множественные травмы, % 19 19 Церебральный инсульт, % 21 26 4 7 20 16 Интраабдоминальная инфекция, % Другие, % Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46: 1157– 64 37
Характеристика пациентов, включенных в исследование Плацебо n=100 Клацид n=100 р Предрасполагающие факторы 0, 55 Сахарный диабет 2 % 14 16 ИБС % 12 15 Артериальная гипертензия % 10 8 9 6 10 11 Сепсис 26 25 Тяжелый сепсис 31 33 Септический шок 43 42 Pseudomonas aerugenosa 17, 6 25, 8 Acinetobacter baumani 63, 2 54, 5 Klebsiella pneumoniae 8, 8 7, 6 Enterobacter spp 2, 9 6, 1 Stenotrophomonas maltophilia 2, 9 0 0 1, 5 Сердечная недостаточность % Другие % Критические состояния 0, 95 Возбудители, % 0, 28 Providentia stuarti Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical другие 4, 4 4, 5 Infectious Diseases 2008; 46: 1157– 64 38
Добавление Клацида к базовой терапии привело к уменьшению длительности ВАП и уменьшению времени вентиляции *р=0, 049 *р=0, 011 *р=0, 047 Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46: 1157– 64 40
Добавление Клацида к базовой терапии привело к уменьшению длительности ВАП и уменьшению времени вентиляции Результаты Уменьшение времени вентиляции Уменьшение длительности ВАП Плацебо Клацид Среднее время разрешения пневмонии, дни 15, 5 10 р=0, 011 Среднее время нахождения на вентиляции, дни 22, 5 16 р=0, 049 19 3, 78 р=0, 043 Увеличение риска смерти при развитии септического шока и ПОН, RR (кратность) Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al. Effect of Clarithromycin in Patients with Sepsis and Ventilator-Associated Pneumonia. Clinical Infectious Diseases 2008; 46: 1157– 64 41
Отличия от азитромицина 42
Отличия кларитромицина от азитромицина • Наивысшая активность против грам+ возбудителей инфекций дыхательных путей 1 • Наивысшая активность в отношении Ch. Pneumoniae 2 • Наличие активного метаболита = увеличение активности in vivo, способность преодолевать резистентность1 • Быстрее проникает в очаг инфекции 3 • Более высокие концентрации в клетках легких3 • Более высокие концентрации в плазме (сбалансированная концентрация)3 • Реже формирует резистентность (быстрее выводится)4 1. Страчунский Л. С. , Козлов С. H. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998 2. Ridgway GL. Et al. The in-vitro activity of clarithromycin and other macrolides against the strain of Chlamidia pneumoniae (TWAR). Journal of Antimicrob Chemotherapy 1991; 27 Suppl A 43 -45 3. Conte Jr JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39(2): 334 -8 4. Guggenbichler e. a. Supplement Infections in Medicine. 1997; 14: 15 -22 43
Клацид обладает наибольшей активностью среди макролидов in vitro в отношении основных возбудителей ИДП Минимальные подавляющие концентрации (МПК): мкг/мл S. pyog enes Эритромицин 0, 12 0, 03 0, 5 0, 25 0, 5 Кларитромицин 0, 06 0, 015 0, 25 Рокситромицин 0, 25 0, 06 0, 03 2, 0 0, 5 1, 0 Азитромицин 0, 12 0, 06 2, 0 0, 03 0, 25 Джосамицин 1, 0 0, 12 0, 06 2, 0 0, 5 0, 25 Спирамицин 1, 0 0, 12 0, 03 0, 25 1, 0 0, 25 Препарат S. pneum Enteroco N. gonor oniae ccus spp. rhoeae Анаэроб ные кокки S. aure us Страчунский Л. С. , Козлов С. H. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998 44
У кларитромицина активность в отношении S. pneumoniae в 40 раз больше, чем у азитромицина* Макролид Антибактериальная активность Cmax (плазма) Бронхиальный секрет, мг/мл Сравнительная активность (MIC) мг/мл Кларитромицин 0, 03 2. 5 мг/л 40 40 × Эритромицин 0. 06 0, 1 – 2 мг/л NA NA Азитромицин 0. 12 0. 2 мг/л 1 1× Сравнительная активность антибиотика это производное антибактериальной активности и фармакокинетических характеристик антибиотика (распределение в тканях) Doern GV. Antimicrobial Use and the Emergence of Antimicrobial Resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Infect Dis 2001; 33: S 187 -S 192. ; Conte Jr JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39(2): 334 -8 45
Клацид обладает максимальной активностью среди макролидов против C. pneumoniae* Антибиотик МПК в отношении C. pneumoniae TW 183, мг/л Кларитромицин 0, 007 Эритромицин 0, 06 Джозамицин 0, 25 Рокситромицин 0, 25 Мидекамицин 0, 5 Азитромицин 0, 5 Спирамицин 4, 0 В 71 раз активнее азитромицина!!! Ridgway GL. Et al. The in-vitro activity of clarithromycin and other macrolides against the strain of Chlamidia pneumoniae (TWAR). Journal of Antimicrob Chemotherapy 1991; 27 Suppl A 43 -45 *кларитромицин 46
IN VITRO ≠ IN VIVO Особенностью Клацида является активный метаболит, который повышает его антибактериальную эффективность Парадокс IN VITRO ≠ IN VIVO. Резистентность в условиях лаборатории ≠ резистентность в условиях человеческого организма Кларитромицин — единственный макролидный препарат, производящий активный метаболит 14 -ОН кларитромицин; х4 х2 1 Метаболит появляется в организме человека после первой стадии расщепления в печени; Синергетическое действие кларитромицина и его метаболита расширяет спектр и увеличивает активность против всех возбудителей Клацид 14 -ОН метаболит Клацид + 14 -ОН метаболит Hardy DJ et al. Enhancement of the In Vitro and In Vivo Activities of Clarithromycin against Haemophilus influenzae by 14 -Hydroxy. Clarithromycin, Its Major Metabolite in Humans Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34: 1407 -1413 47
Концентрация в клетках легкого, мкг/мл Клацид обеспечивает более высокую концентрацию в альвеолоцитах, чем азитромицин (данные по однодозовым исследованиям, пероральный прием) Часы после приема Conte Jr JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39(2): 334 -8 48
Благодаря сбалансированной концентрации, Клацид эффективно воздействует на возбудителя и в тканях и в плазме крови* Концентрация в клетках легких через 6 часов Концентрация в плазме через 6 часов 181 1, 1 Мкг/мл 1 40 Активный метаболит Цефуроксим Ципрофлоксацин 14 -OH Кларитромицин Клацид* Цефуроксим *John E Conte et al. Antimicr Ag and Chemoth, Jul 2006, 1617 -1622 Азитромицин 0 Ципрофлоксацин 14 -OH Кларитромицин Активный метаболит 0, 6 0, 13 4, 3 Клацид* Азитромицин 0 0, 95 49
При курсе 3 дня, Азитромицин остается в субтерапевтических концентрациях в плазме крови более 3 -х недель. Поэтому кларитромицин вызывает реже развитие резистентности, чем азитромицин Модифицировано по: Guggenbichler e. a. Supplement Infections in Medicine. 1997; 14: 15 -22 50
Последовательный переход с внутривенной формы Клацида на таблетки пролонгированного действия (Клацид СР), назначаемые 1 раз в день, — это: 51
Запасные слайды
Рост интереса к проблеме в медицинском международном сообществе
Скачать презентацию Разделы презентации 1 Внебольничная пневмония 2 Нозокомиальная пневмония
klacid_za_granyu_privychnyh_svoistv.ppt