РАК ЯИЧНИКОВ ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ ПЛАН 1 Формулировка

РАК ЯИЧНИКОВ ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗЕ

ПЛАН: 1. Формулировка проблемы -Цели и задачи -гипотеза 2. Методы -Выборка -дизайн исследования 3. Результаты 4. Оценка 2

1. ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ Цели и задачи статьи • Цель: выяснить причину возникновения рака яичников при эндометриозе Задачи : 1) Дать оценку молекулярно-гинитическим методам исследования, при эндометриозе ; 2) Провести статистический анализ на проведенные ранее клинические исследования, на наличие атипичных клеток при эндометриозе; 3) Доказать роль оксидативного стресса и воспаления в канцерогенезе , появившегося от эндометриоза 4) Выяснить значение эндометриоидных кист в канцерогенезе 5) Разработать патогенез трансформации эндометриоза в рак яичников. 3

1. ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ 1) Среди злокачественных новообразований женских половых органов опухоли яичника занимают третье место после рака шейки и тела матки, их доля достигает 30% [1]. 2) Источник возникновения рака яичек полностью не изучен, поскольку средой его развития является железистый эпителий, а в яичнике этот эпителий не содержится 3) Исследования эндометриоза с позиции образования рака яичек мало изучены 1)[Ahmed FY, Wilnshaw Е, H'Hern RP et al. Natural history of prognosis of untreated stage I epithelial ovarian carcinoma //J Clin Oncol 14: 2968 -75, 1996 ] 4

1. ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ Ключевые слова: Рак яичников, эндометриоз, патогенез, оксидативный стресс, микроматричный анализ Данные ключевые концепции определены четко и распределены в порядке их значимости! (+)Что касается литературы, то ее источники имеют прямое отношение к данной статье, порядок расположения ссылок на них подобран строго по плану самой статьи, использованная литература была достаточно новой, учитывая, что сама статья 2009 года (-) Там где указываются ссылки на проведенный статистический анализ, была указана старая литература, а подобранная выборка не достаточна для ответа на поставленный вопрос. 5

1. ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ Гипотеза 1. Покровный эпителий яичников и эндометриоз являются основными площадками развития рака; 2. Эндометриоз является фактором риска образования рака даже после наступления менопаузы; 3. Роль гиперплазии в канцерогенезе; 4. Среда эндометриоидной кисты больше подвержена мутации, чем среды других кист 6

2. МЕТОДЫ [1](ВЫБОРКА) А) С клинической точки зрения общей популяцией в данном исследований являлись пациенты страдающие эндометриозом B) Популяция которую выбрали авторы для исследования в статье вполне отвечает поставленным перед исследователями задачам. C) Выборка, предложенная в данном исследовании, достаточна для ответа на поставленный вопрос? Нет, но она достаточна для выводов, которые в дальнейшем помогут получить ответ, поскольку проведенные в дальнейшем гистологические исследования могут выявить частоту сродства эндометриоза к раку яичников , ключевую роль здесь играют факторы риска ( возрост, статус постменопаузы, этнические группы) и количество исследуемых. 7

2. МЕТОДЫ [2](ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ) А) Каким образом тестировалась гипотеза? Были проведены : • Статистические; • Молекулярно-генетические; • Биохимические; • Гистологические исседования. 8

2. МЕТОДЫ [2]ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Ограничения данного исследования : • Мало изученный механизм канцерогенеза при эндометриозе; • Все проведенные молекулярно-генетические исследования не являются абсолютно специфичными к раку яичников или по крайней мере к конкретному из подтипов (светлоклеточный, эндометриозный) рака 9

3. РЕЗУЛЬТАТЫ статистический анализ %; 3, 6% незначител ьная атипия; 22% %; аденомато зная нет изменений гиперплаз ия; 2% незначительная атипия клеточная атипия %; нет изменений ; 72% аденоматозная гиперплазия (2)Czernobilsky B, Morris WJ (1979) A histologic study of ovarian endometriosis with emphasis on hyperplastic and atypical changes. Obstet Gynecol 53: 318– 323 10

3. РЕЗУЛЬТАТЫ Молекулярно-генетический анализ P-53 (антионкоген, подовляющий опухоль) Накопление p-53, обнаружены в 17% в доброкачественных эндометриоидных поражений приводящих к карциноме , тогда как аномальная коррозия не была найдена при эндометриозе без рака. Частота мутаций p-53 при раке составляет 40 -50% можно наблюдать при серозной карциноме яичника LOH и генетическая нестабильность Сопровождается генетической абберацией которые могут внести свой вклад в развитие самого эндометриоза, тем не менее некоторые генетические события общие у эндометриоза и рака связанные со злокачественной трансформацией в связи с их высокой распространенностью в последней. В 40% наблюдается LOH в 10 q наблюдается при атипичном эндометриозе PTEN и К-ras(онкогены расположенные на покровном эпителии яичника, уомбинация которых приводит к карциноме) PTEN мутирует в 20% эндометриоидный и 8% мветлоклеточной карциноме. Также PTEN в 15% случаев (особенно в запущенных), приводит к злокачественным преобразованиям. Мутации К-ras обнаружены в 1/12 (8, 3%) в эндометриоидной и 3/24 (12, 5%) в светлоклеточной карциноме сопровождающейся эндометриозом. Несмотря на это, k-ras не был найден в доброкачественном эндометриозе , сопутствующим с карциномой. HNF-1 B (гепатоцито-ядерный фактор, являющийся маркером светлоклеточной карциномы) HNF-1 В был активен в светлоклеточных карциномах, (но не в других случаях) в 9 из 12 случаев светлоклеточных карцином с эндометриозом. Эндометриальный эпителий был выстелан этим фактором. В сопровождении с m. RNA стимулирует апоптоз. Эффект эстрогена В 31 случае рака яичника с эндометриозом как эндогенный так иэкзогенный гиперэстрогенизм являлся значительным фактором риска. В некоторых случаях стимуляция эстрогена может быть связана со злокачественным преобразованием эндометриоза, даже после абдоменальной гистерэктомии и двухсторонней овариоэктомии. Злокачественные преобразования эндометриоза происходит под влиянием эндогенных эстрогенов от опухоли яичников или экзогенного тамоксифена. Эстроген ассоциируется с повышением риска рака яичников опровождающемся эндометриозом 11

3. РЕЗУЛЬТАТЫ Гистологические исследования Были собраны случаи злокачественных опухолей в яичном и вне яичном эндометриозе. Среди 63% злокачественных образования в яичном эндометриозе были светлые клетки или эндометриоидные клетки. Из них 30% серозные пограничные линии. 52% раков из эндометриозных кист были светлыми или эндометриоидными клетками, а 20% были серозными карциномами. Выводы: во 1 ых эндометриоз со своей неопластической натурой, существенно демонстрирует потенциал роста злокачественных опухолей различных фенотипов 2) Среди раковых преобразований по неизвестным причинам светлые клетки и эндометриоидные аденокарциномы доминируют 3) Гистологические процессы различаются между овариальными и вне овариальными эндометриозами. (3) Ссылка на источники 12

3. РЕЗУЛЬТАТЫ Биохимические исследования В эндометриоидных кистах была обнаружена высокая концентрация свободного железа. Также в кистах были обнаружены концентрации лактатдигидрогеназы (маркер повреждения тканей), ПОЛ и 8 -гидрокси-2 -дезоксигуанозин, маркер повреждения ДНК. Вывод: Содержимое эндометриозных кист, оказывает токсическое и повреждающее воздействие на эпителиальные клетки способствуя их малигнизации. В состав других кист не входят вышеуказанные компоненты. Скопления железа А в эпителиальных клетках и В строме эндометриальной кисты (окрашивается в цвет берлинской лазури) 13

4. ОЦЕНКА Выводы полностью соответствуют результатам исследования, учитывая ее сложность и новизну авторы указывали во время исследования и указывают в выводах, что точные молекулярные механизмы еще не выяснены • Заключение: Работу в данном направлении следует продолжать, учитывая, что недавно путем микроматричного анализа авторами, было обнаружено, что ингибитор мультикиназы(сорафениб) оказывает противоопухолевое действие у мышей (Как по другому можно объяснить полученные результаты? ) Поскольку частота большинства результатов были далеки от 50%, то есть большая вероятность того, что это результат малигнизации покровного эпителия яичника который тоже недостаточно изучен с параллельным течением эндометриоза или же есть еще какие либо источники канцерогенеза яичников, которые нам еще не известны и для их открытия необходимо продолжать исследования в области генетики и молекулярной биологии. 14

15

Литература (гистологического исследования) (3)Stern RC, Dash R, Bentley RC, et al. (2001) Malignancy in endometriosis: frequency and comparison of ovarian and extraovarian types. Int J Gynecol Pathol 20: 133– 139 Modesitt SC, Tortolero-Luna G, Robinson JB, et al. (2002) Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer. Obstet Gynecol 100: 788– 795 Rutgers JL, Scully RE (1988) Ovarian mullerian mucinous papillary cystadenomas of borderline malignancy. A clinicopathologic analysis. Cancer 61: 340– 348 Rutgers JL, Scully RE (1988) Ovarian mixed-epithelial papillary cystadenomas of borderline malignancy of mullerian type. A clinicopathologic analysis. Cancer 61: 546– 554. Lee KR, Nucci MR (2003) Ovarian mucinous and mixed epithelial carcinomas of mullerian (endocervical-like) type: a clinicopathologic analysis of four cases of an uncommon variant associated with endometriosis. Int J Gynecol Pathol 22: 42– 51 Griffith LM, Carcangiu ML (1991) Sex cord tumor with annular tubules associated with endometriosis of the fallopian tube. Am J Clin Pathol 96: 259– 262 Manipadam MT, Munemane A, Emmanuel P, et al. (2008) Mc. Cluggage WG. Ovarian adenosarcoma with extensive deciduoid morphology arising in endometriosis: a case report. Int J Gynecol 16

Литература (молекулярно-генетический анализ) (4) Martini M, Ciccarone M, Garganese G, et al. (2002) Possible involvement of h. MLH 1, p 16(INK 4 a) and PTEN in the malignant transformation of endometriosis. Int J Cancer 102: 398– 406 Obata K, Hoshiai H (2000) Common genetic changes between endometriosis and ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest 50(Suppl 1): 39– 43 • Yagyu T, Tsuji Y, Haruta S, et al. (2006) Activation of mammalian target of rapamycin in postmenopausal ovarian endometriosis. Int J Gynecol Cancer 16: 1545– 1551 • Okuda T, Otsuka J, Sekizawa A, et al. (2003) p 53 mutations and overexpression affect prognosis of ovarian endometrioid cancer but not clear cell cancer. Gynecol Oncol 88: 318– 325 • Amemiya S, Sekizawa A, Otsuka J, et al. (2004) Malignant transformation of endometriosis and genetic alterations of K-ras and microsatellite instability. Int J Gynaecol Obstet 86: 371– 376 • Otsuka J, Okuda T, Sekizawa A, et al. (2004) K-ras mutation may promote carcinogenesis of endometriosis leading to ovarian clear cell carcinoma. Med Electron Microsc 37: 188– 192 17