РАК ТЕЛА МАТКИ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ На сегодняшний день

РАК ТЕЛА МАТКИ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ На сегодняшний день рак эндометрия является самой частой инвазивной злокачественной опухолью женского генитального тракта в развитых странах. В 2003 г. рак эндометрия в Украине составил 7, 9% в общей структуре онкологической заболеваемости женского населения. С 1999 г. по 2003 г. в Украине наблюдается рост показателя заболеваемости раком эндометрия с 22, 2 до 25, 1 на 100 тысяч населения. По данным ряда авторов, в последние годы число вновь выявленных случаев рака тела матки ежегодно увеличивается на 500, тогда как число заболевших раком шейки матки снижается на 900 в год. По данным Международного агенства по изучению рака, стандартизованный показатель РТМ в экономически развитых странах составляет 15, 5.

РТМ ОТНОСИТСЯ К ГОРМОНАЛЬНО-ЗАВИСИМЫМ ОПУХОЛЯМ. У большинства больных РТМ вследствие повышения активности гипоталамуса наблюдаются нарушения в репродуктивной и энергетической системах. Поэтому у них часто встречаются ожирение, сахарный диабет и гипертоническая болезнь. Вместе с тем у определенной части больных эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или отсутствуют совсем, отмечаются фиброз стромы яичников и атрофия эндометрия. Неоднородность клинико-морфологических особенностей заболевания позволила обосновать 2 патогенетических варианта возникновения РТМ

•

• При 2 -м патогенетическом варианте нарушение овуляции и стероидного гомеостаза выражены нечетко или совсем отсутствуют. Опухоль возникает чаще в постменопаузе на фоне атрофии эндометрия, отмечается фиброз стромы яичников. Отсутствие гормональной зависимости влечет за собой нарастание признаков автономности и прогрессии. В этих случаях опухоль низкодифференцированная, склонна к инвазивному росту и лимфогенному метастазированию, мало чувствительна к прогестагенам. Течение заболевания менее благоприятно.

ПАТОГЕНЕЗ С целью раннего выявления РТМ следует использовать патогенетический подход к оценке факторов и формированию групп риска. Такими факторами риска являются 1) бесплодие и различные нарушения овариально-менструального цикла, связанные с ановуляцией, приводящей к гиперэстрогении на фоне снижения секреции прогестерона; 2) отсутствие родов, при этом риск развития рака эндометрия в 2 -3 раза выше, чем у рожавших; быстрорастущая миома матки (увеличение размеров на 5 -6 нед гестации за текущий год) 3) позднее наступление менопаузы. При наступлении менопаузы после 52 лет риск возникновения РТМ в 2, 4 раза выше, чем при наступлении менопаузы до 49 лет 4) ожирение. Риск развития РТМ увеличивается в 3 раза, если масса тела превышает нормальную на 9, 5 -22, 5 кг, и в 10 раз, если масса тела повышена более чем на 22, 5 кг. Данное обстоятельство происходит в результате более активного превращения андростендиона в эстрон в подкожной жировой клетчатке и следовательно, гиперэстрогении.

ПАТОГЕНЕЗ 5) синдром Штейна-Левенталя, гормонопродуцирующие опухоли яичников; 6) неадекватное проведение заместительное гормональной терапии в постменопаузальном периоде без применения прогестагенов, при этом риск возникновения РТМ увеличивается в 4 -8 раз. Этот риск тем выше, чем длительнее прием эстрогенов и больше их дозы. Известно, что при одновременном назначении эстрогенов и прогестагенов вероятность развития РТМ практически не отличается от таковой в популяции; 7) применение препарата «тамоксифен» при лечении рака молочной железы повышает риск возникновения РТМ в 2 -3 раза; 8) у пациенток с сахарным диабетом РТМ встречается 1, 3 -2, 8 раза чаще, чем у здоровых; 9) наличие в анамнезе гиперпластических процессов эндометрия (особенно атипической гиперплазии эндометрия, когда вероятность развития РТМ в течение 10 лет достигает 80%); 10) отягощенный генеалогический анамнез (как по гинекологической патологии, так и по онкологической патологии) – синдром Линча II типа.

Учитывая эти факторы риска, следует помнить, что имеет значение не столько число факторов, сколько сочетание нарушений в двух системах: репродуктивной и энергетической. При сочетании 3 факторов и более в различных гомеостатических системах риск развития РЭ увеличивается в 9 раз. Для выявления РТМ на ранних стадиях женщинам до 40 лет обследование следует проводить при наличии жалоб, после 40 -46 лет - при наличии факторов риска, даже при отсутствии жалоб. Таким женщинам необходимо проводить ультразвуковую томографию с использованием трансвагинального датчика и взятие аспирата из полости матки. Возникновение опухоли никогда не происходит на фоне нормально функционирующего эндометрия. Ей предшествуют гиперпластический процесс, аденоматоз или атрофия, т. е. в развитии опухоли можно наблюдать определенные этапы.

На I этапе отмечаются только функциональные нарушения, выражающиеся в ановуляции, гиперэстрогении. Если не проводить своевременной гормональной коррекции этих нарушений, то происходит формирование уже морфологических нарушений, расцениваемых пока как фоновые. К ним относятся диффузная и очаговая формы гиперплазии эндометрия. При отсутствии лечения данной патологии происходит формирование морфологических изменений, расцениваемых уже как предраковые. К ним относятся слабо и умеренно выраженные формы атипической гиперплазии или аденоматоза, которые требуют определенного и безотлагательного лечения. Если не проводить соответствующего лечения, происходит развитие злокачественной опухоли: фаза преинвазивного рака, рак в пределах слизистой, рак с минимальной инвазией и выраженные формы РЭ. Основной задачей клиницистов является выявление и своевременное лечение фоновых, предраковых состояний и начальных форм РТМ, так как, по сводным данным FIGO, при лечении больных с уже установленным РЭ только около 60% доживают до 50 -летнего срока наблюдения, а не менее 30% умирают от рецидива и метастазов

КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ ПО СИСТЕМЕ TNM (6 -е издание, 2003 г. ). • Т – Первичная опухоль. • Тх Недостаточно данных для оценки первичной опухоли. • Тis Преинвазивная карцинома (carcinoma in situ). • Т 0 Первичная опухоль не определяется. • Т 1 Опухоль ограничена телом матки. • Т 1 а Опухоль ограничена эндометрием. • Т 1 б Опухоль поражает не больше половины миометрия. • Т 1 с Опухоль поражает больше половины толщины миометрия, без вовлечения серозной оболочки матки.

КЛАССИФИКАЦИЯ • Т 2 Опухоль распространяется на шейку матки, но не за пределы матки. • Т 2 а Поражает лишь эндоцервикальные железы. • Т 2 б Цервикальная стромальная инвазия. • Т 3 Опухоль распространяется за пределы матки, но не за пределы малого таза. • Т 3 а Опухоль прорастает серозную оболочку и/или в придатки матки (непосредственное распространение или метастаз) и/или раковые клетки обнаруживаются в асцитической жидкости или перитонеальных смывах. • Т 3 б Опухоль распространяется на влагалище (непосредственное распространение или метастаз). • Т 4 Опухоль прорастает в слизистую оболочку мочевого пузыря и/ или толстой кишки.

КЛАССИФИКАЦИЯ • N – Регионарные лимфатические узлы • Регионарными лимфатическими узлами являются тазовые (гипогастральные [внутренние подвздошные и запирательные], общие и наружные подвздошные, параметральные и сакральные), а также парааортальные узлы. • Nх Недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов. • N 0 Нет признаков поражения регионарных лимфатических узлов. • N 1 Имеются метастазы в тазовые и/или парааортальные лимфатические узлы. • Отдаленные метастазы • Мх Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов. • М 0 Отдаленные метастазы не определяются. • М 1 Имеются отдаленные метастазы (за исключением метастазов во влагалище, серозную оболочку таза или придатки матки, но включают в себя метастазы во внутрибрюшинные узлы, кроме парааортальных).

КЛАССИФИКАЦИЯ р. TNМ – Патоморфологическая классификация Категории р. Т, р. N и р. М – соответствуют категориям T, N и М. • G – Гистопатологическая градация • Gx Степень дифференцировки опухоли не может быть определена. • G 1 Высокая степень дифференцировки. • G 2 Промежуточная степень дифференцировки. • G 3 Низкая степень дифференцировки. • G 4 Недифференцированная опухоль.

КЛАССИФИКАЦИЯ

КЛАССИФИКАЦИЯ Морфологические варианты рака эндометрия • а) аденокарцинома – встречается у 80% больных (в 25% случаев аденокарцинома сочетается с плоскоклеточной метаплазией); • б) муцинозный рак – встречается у 5% пациенток; • в) прогностически неблагоприятные гистологические варианты (15%): • - плоскоклеточный рак, • - светлоклеточный рак, • - папиллярный серозный рак, • - недифференцированный рак.

Аденокарцинома эндометрия: образование неправильной формы в дне не увеличенной матки; Аденокарцинома эндометрия: экзофитные разрастания в полости матки; Аденокарцинома эндометрия: на поверхности среза со стороны просвета матки отмечается новообразование с неглубокой инвазией, шейка — справа

Аденокарцинома эндометрия: псевдососочковые разрастания эпителия Аденокарцинома эндометрия: умеренно дифференцированная, так как железы все еще различимы, отмечаются гиперхроматизм и плеоморфизм клеток по сравнению с основным эндометрием при кистозной атрофии справа Аденокарцинома эндометрия: инвазия между пучками гладких мышц миометрия Аденокарцинома эндометрия: патологические железистые структуры

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ • Касаясь вопроса особенностей метастазирования при РТМ, следует признать, что какой-либо изолированной лимфатической и кровеносной системы шейки и тела матки не существует. Имеется единая внутриорганная лимфатическая система целого органа матки, в связи с этим частота метастазирования будет зависеть от локализации опухоли (при локализации опухоли в верхнезадней части матки метастазы обнаруживаются у 2, 1% больных, при опухоли, занимающей 2/3, - у 8, 8%, при нижнезадней локализации - у 20%, при переходе на цервикальный канал - у 21%. • Для РЭ характерна ортодоксальность метастазирования: последовательность и этапность поражения регионарных и отдаленных лимфатических коллекторов и присоединение затем гематогенного распространения. • Лимфогенное метастазирование тесно связано не только с биологическими свойствами опухоли, но и некоторыми особенностями организма. Лимфогенные метастазы чаще встречаются у больных РТМ со 2 -м патогенетическим вариантом и более пожилого возраста. У больных до 30 лет метастазы не выявляются, в возрасте 40 -49 лет выявляются в 5, 7% случаев, старше 70 лет в 15, 4%; при 1 -м патогенетическом варианте - в 8, 9%, при 2 -м - в 13, 6%

• Большое значение имеет степень дифференцировки опухоли. Для высокодифференцированной аденокарциномы характерно поверхностное прорастание в миометрий, тогда как низкодифференцированные опухоли отличаются глубокой инвазией и высокой потенцией к лимфогенному метастазированию. • Частота метастазирования в лимфатические узлы в зависимости от степени дифференцировки опухоли: • Высокодифференцированная аденокарцинома - 4, 2%, умеренно дифференцированная - 10 -12%, низкодифференцированная - 18 -26%. • При локализации опухоли в пределах слизистой метастазы в лимфатические узлы практически не выявляются, при поверхностной инвазии определяются в 5% случаев, а при глубокой - в 35 -40%. • При РТМ метастазы в легкие встречаются чаще, чем при РШМ, и составляют 26%, у 7, 5% больных обнаруживаются метастазы в яичниках и у 4% - в кости скелета.

Кроме лимфогенного и гематогенного метастазирования при РЭ нельзя забывать и об имплантационном распространении. Выявление опухолевых клеток в смыве из дугласова пространства, особенно в сочетании с прорастанием опухоли в серозную оболочку матки, является неблагоприятным прогностическим признаком. В этих случаях могут наблюдаться особенности метастазирования, сходные с распространением первичного рака яичников (диссеминация по брюшине, метастазы в большой сальник).

КЛИНИКА На ранних стадиях протекает бессимптомно. Наиболее частый признак рака тела матки – кровяные выделения из половых путей (меноррагии либо менометроррагии). Сначала носят характер периодических – возникают после физического напряжения, дефекации, тряской езды, влагалищного исследования, полового акта (контактные кровотечения). Позднее – постоянный сукровичный характер. Кровяные выделения в постменопаузе – характерный симптом рака тела матки. Нарастающая слабость и анемия, не связанные с маточным кровотечением, быстрый рост миомы с увеличением болевого синдрома или быстрый рост, миомы в менопаузе, как и длительный субфебрилитет. Бели – обычно обильные, жидкие, серозные, гнойные или с примесью крови. Появление обильных серозных белей у женщин постменопаузального возраста без сопуствующих воспалительных заболеваний матки, придатков, влагалища, шейки матки почти патогномонично для рака тела матки. Боли – поздний симптом заболевания. Чаще локализуются внизу живота и пояснично-крестцовой области, носят схваткообразный или постоянный характер. При поражении опухолью л/узлов, сдавлении и воспалении запирательного или седалищного нервов – постоянный характер. Редкие жалобы: зуд наружных половых органов, повышение температуры тела, учащенное мочеиспускание.

ДИАГНОСТИКА • - При обследовании больных РЭ следует уточнить состояние менструальной функции (длительность репродуктивного периода, наличие ациклических маточных кровотечений, особенности генеративной функции и течения пременопаузального периода, время наступления менопаузы) и обратить внимание на наличие гиперпластического процесса в анемнезе. Большое значение имеет выявление обменных нарушений (ожирение, сахарный диабет). • Физикальный осмотр, состоящий из визуального осмотра вульвы, влагалища и шейки матки в зеркалах и бимануального влагалищного исследования позволяют лишь заподозрить злокачественную опухоль половых органов. . • При двуручном исследовании можно выявить увеличение размеров матки и яичников. Увеличение яичников может быть обусловлено наличием первичномножественной опухоли или метастатическим их поражением.

ДИАГНОСТИКА • - Всем больным с подозрением на рак тела матки следует выполнять фракционное диагностическое выскабливание слизистой полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопа и прицельным взятием биопсии с патологически измененного участка эндометрия • УЗИ органов малого таз в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией. УЗИ брюшной полости, забрюшинных лимфатических узлов; • МРТ органов малого таза позволяет проводить дифференциальную диагностику между миомой матки и РТМ. Информативность метода - 97, 7%. • КТ трех отделов (органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза) с контрастированием чаще используется в онкогинекологии при верифицированном РТМ с целью уточнения степени распространения процесса и последующего стадирования. • цистоскопия – для исключения заинтересованности мочевого пузыря в опухолевом процессе; • ирригоскопия (ректороманоскопия) – для исключения заинтересованности кишечника в опухолевом процессе; • обязательная рентгенография (рентгеноскопия) органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких. При наличии жалоб сканирование и рентгенография костей скелета.

ЛЕЧЕНИЕ • При выборе метода лечения больных РТМ необходимо учитывать 3 основных фактора: • 1) возраст, общее состояние больной, степень выраженности обменно-эндокринных нарушений; • 2) гистологическую структуру опухоли, степень ее дифференцировки, величину, локализацию в полости матки, распространенность опухолевого процесса; • 3) учреждение, где будет проводиться лечение (важны не только онкологическая подготовка и хирургические навыки врача, но и оснащенность учреждения). • Только с учетом всех этих факторов можно провести правильное стадирование процесса и адекватное лечение.

ЛЕЧЕНИЕ При лечении больных РТМ применяются хирургический, комбинированный метод и сочетанная лучевая терапия, гормонотерапия. • I стадия РТМ. При высокой и средней степени дифференцировки опухоли лечение обычно начинают с хирургической операции в объеме экстирпация матки с придатками. При IB-IC стадии в сочетании с низкой степенью дифференцировки опухоли выполняется расширенная гистерэктомия по Вертгейму с последующим проведением лучевой терапии в послеоперационном периоде. • II стадия РТМ. Лечение начинается с сочетанно-лучевой терапии, после которой в течение не более чем 6 недель проводится экстирпация матки с придатками (предпочтительнее гистерэктомия по Вертгейму). Затем – послеоперационная лучевая терапия.

ЛЕЧЕНИЕ • III стадия РТМ. Данная стадия диагностируется, как правило, интраоперационно. Выбор метода лечения индивидуален и зависит от особенностей местно-регионарного распространения опухоли. При метастазах в придатки матки лечение следует начинать с хирургического этапа (расширенная экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника). При этом объем операции у больных с метастазами в придатки матки и регионарные лимфатические узла решается в зависимости от состояния цервикального канала. При переходе опухоли за пределы внутреннего маточного зева выполняется расширенная пангистерэктомия по Вертгейму, тогда как в остальных случаях – расширенная экстирпация матки по Бохману. В случае, когда имеются параметральные инфильтраты или метастазы во влагалище – методом выбора является сочетанная лучевая терапия. • IV стадия РТМ. У больных с IVа стадией при прорастании мочевого пузыря или прямой кишки внутриполостное облучение противопоказано. Необходимо сочетать дистанционную лучевую терапию с гормональной и химиотерапией. При наличии отдаленных метастазов (стадия IVb) проводят сочетанное лучевое лечение первичной опухоли и одновременно гормональную терапию, которая может в дальнейшем быть дополнена полихимиотерапией.

ГОРМОНОТЕРАПИЯ • • Если к моменту операции опухоль вышла за пределы органа, то местное регионарное хирургическое или лучевое воздействие не решают основной проблемы лечения. Необходимо использовать химиогормонотерапию. Для проведения гормонального лечения чаще всего используют прогестагены: 17 ОПК, Депо-провера, фарлутал, депостат, мегейс в сочетании с тамоксифеном или без него. По данным Я. В. Бохмана (1972, 1989, 1992), С. Я. Мартынова (1994), использование прогестагенов при лечении РТМ значительно улучшает отдаленные результаты. Но в последнее время появилось большое количество публикаций в зарубежной литературе, указывающих на отсутствие необходимости использования гормонотерапии при ранних стадиях РТМ. По данным этих авторов, гормонотерапию целесообразно проводить при уже распространенном процессе, рецидивах и метастазах, причем нередко в сочетании с химиотерапией. Начинать лечение в этих случаях следует с прогестинотерапии (при наличии положительных рецепторов прогестерона и эстрадиола). При отсутствии эффекта необходимо переходить на химиотерапию

ХИМИОТЕРАПИЯ • Лекарственное лечение проводят в основном при распространенном процессе, • • • при автономных опухолях (гормонально-независимых), а также при выявлении рецидива заболевания и метастазах. В настоящее время химиотерапия при РТМ остается паллиативной, так как даже при достаточной эффективности некоторых препаратов длительность действия обычно короткая - до 8 -9 мес. Обычно используют комбинации таких препаратов, как производные платины I поколения (цисплатин) или II поколения (карбоплатин), адриамицин, циклофосфан, метотрексат, фторурацил, ифосфамид и т. д. В числе наиболее эффективных препаратов, дающих полный и частичный эффект более чем в 20% случаев, следует назвать доксорубицин (адриамицин, растоцин и др. ), фармарубицин, препараты платины I и II поколения (платидиам, цисплатин, платимит, платинол, карбоплатин). Цисплатин в дозе 50 -60 мг/м 2 каждые 3 нед или карбоплатин AUC-5 -6 каждые 4 нед дают эффект в 25 -30% случаев. Наибольший эффект - до 60% дает комбинация адриамицина (50 мг/м 2) с цисплатином (50 -60 мг/м 2)

ФАКТОРАМИ ПРОГНОЗА ПРИ РТМ ЯВЛЯЮТСЯ: - гистологическая структура опухоли и степень ее дифференцировки; - глубина инвазии в миометрий; - распространение опухоли на цервикальный канал; - наличие опухолевых клеток в сосудах; - метастазы в яичниках; - метастазы в лимфатических узлах; - содержание рецепторов прогестерона и эстрадиола в ткани опухоли; - выявление опухолевых клеток при цитологическом исследовании перитонеальной жидкости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ • Анализируя результаты терапии РЭ, следует сказать, что при комбинированном или комплексном лечении с выполнением хирургического вмешательства выживаемость больных на 20% выше, чем при использовании сочетанной лучевой терапии. • Проведение адекватного хирургического, лучевого и химиогормонального лечения позволяет улучшить показатели 5 -летней выживаемости при I стадии до 85%, II стадии до 75%, III стадии до 56%.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ