Рак Щитовидной Железы д м н Вихлянов И

Рак Щитовидной Железы д. м. н. Вихлянов И. В.

Эпидемиология Всего 2, 2% в структуре онкологической заболеваемости, вместе с тем РЩЖ - самая распространенная опухоль эндокринной системы. В 2005 г. в России зарегистрировано 8505 впервые выявленных больных РЩЖ, что составило 5, 99 случаев на 100 тыс. населения За последние 20 лет заболеваемость увеличилась в 2 раза. Чаще встречается у лиц женского пола (соотношение женщин и мужчин - 4: 1) 69, 3% больных в возрасте от 40 до 60 лет.

Структура заболеваемости по Кузбассу за 2013 г. • на 1 месте рак молочной железы – 39, 6 на 100 т. н. , что составляет 11, 7% • на 2 месте рак легких – 38, 8 на 100 т. н. 11, 5% • на 3 месте рак кожи – 35, 8 на 100 т. н. 10, 6% • на 4 месте рак желудка – 22, 4 на 100 т. н. 6, 7% • на 5 месте рак ободочной кишки – 19, 0 на 100 т. н. 5, 6% • на 6 месте рак прямой кишки – 17, 2 на 100 т. н. 5, 1% • на 7 месте рак предстательной железы - 17, 0 на 100 т. н. 5, 0% • на 8 месте рак тела матки – 14, 5 на 100 т. н. 4, 3% • на 9 месте рак шейки матки – 11, 2 на 100 т. н. 3, 3% • на 10 месте рак яичников – 8, 8 на 100 т. н. 2, 6% • на 11 месте рак полости рта и глотки - 8, 1 на 100 т. н 2, 4 % • на 12 месте рак щитовидной железы – 7, 2 на 100 т. н , что составляет 2, 2%

Данные заболеваемости Раком ЩЖ за 2003 -2013 гг. • В 2003 г. Абс. = 232, на 100 тыс. населения = 7, 9 • В 2013 г. Абс. = 198, на 100 тыс. населения =7, 2 • Ед. отклонения в % по абсолютным числам за 10 лет (ф. № 7) = -14, 7

Факторы риска Радиация. Радиоактивные осадки, последствия выбросов в окружающую среду радиоактивного йода (I-131). Люди, подвергавшиеся влиянию таких осадков, особенно в детстве, имеют очень высокий риск развития РЖЩ. Нехватка йода. Нехватка данного элемента в организме человека повышает риск развития злокачественных новообразований щитовидной железы (папиллярного и фолликулярного рака). Семейный анамнез (МЭН - синдром). Заболевания эндокринной и репродуктивной систем. Опухоли других органов Доброкачественные заболевания ЩЖ Возраст. В группе риска – люди, старше сорока лет. Раса. Не известно до сих пор, почему, но у людей европеоидной расы рак щитовидной железы возникает намного чаще.

Анатомия щитовидной железы Щитовидная железа – непарный эндокринный орган, функция которого регулируется центральной нервной системой и тиреотропным гормоном передней доли гипофиза. Вес щитовидной железы в возрасте 20– 60 лет колеблется от 17 до 40 г. Вертикальный размер долей 50– 80 мм, перешейка – 5– 15 мм.

Гистологическое строение щитовидной железы Фолликул - структурно-функциональная единицама (аденомер) паренхимы щитовидной железы. Это замкнутые шаровидные или слегка вытянутые пузыревидные образования варьирующих размеров с полостью внутри. Их средняя величина 40 – 50 мкм. В просвете фолликула накапливается коллоид – секреторный продукт эпителиальных клеток, составляющих выстилку фолликула. При жизни коллоид представляет собой вязкую жидкость, состоящую в основном из тироглобулина.

Структура фолликула (по Ямасита С. , 1996).

Опухоли ЩЖ возникают из 4 х типов клеток: 1. фолликулярных A-клеток 2. фолликулярных В-клеток (Ашкинази-Гюртле) 3. парафоликулярных клеток (С-клеток) 4. нетиреоидных ( «пришлых» ) клеток. • Фолликулярные клетки дают начало папиллярным и фолликулярным клеткам разной степени дифференцировки. • В-клетки, отсутствующие в норме в ЩЖ, являются трансформированными А-клетками. Они появляются при аутоиммунных заболеваниях и из них чаще развивается фолликулярный рак, реже - папиллярный. • С-клетки ЩЖ - представители APUD-системы. В норме вырабатывают кальцитонин, катехоламины, серотонин, простагландины (избыток последних приводит к диарее). Наиболее типичный вариант новообразования из них - медуллярный рак.

Международная морфологическая классификация опухолеи щитовиднои железы I. Эпителиальные опухоли. ■ Папиллярныи рак. ■ Фолликулярныи рак. ■ Медуллярныи рак. ■ Недифференцированныи рак: ✧ верете ноклеточныи ; ✧ гигантоклеточныи ; ✧ мелкоклеточныи. ■ Плоскоклеточныи (эпидермоидныи ) рак. II. Неэпителиальные опухоли. ■ Фибросаркома. ■ Прочие. III. Смешанные опухоли. ■ Карциносаркома. ■ Злокачественная гемангиоэндотелиома. ■ Злокачественная лимфома. ■ Тератома. IV. Вторичные опухоли. V. Неклассифицируемые опухоли

Папиллярный рак щитовидной железы Самая встречающаяся форма рака щитовидной железы. 70 -80% всех случаев рака щитовидной железы относятся к папиллярному раку Период десятилетней выживаемости при этом типе рака составляет 80 -90%. Распространение на шейные лимфоузлы (шейные метастазы) отмечается в 50% мелких опухолей и в более 75% при большем размере опухолей. Наличие метастазов в шейных лимфоузлах означает высокий риск рецидива заболевания, но не высокий риск смертности. При папиллярном раке щитовидной железы редко встречаются отдаленные метастазы. Чаще всего они могут поражать легкие и кости. Опухоли, которые проросли капсулу щитовидной железы, имеют худший прогноз, так как приводят к риску рецидива рака. Встречается обычно в возрасте 30 -50 лет В три раза чаще мужчин страдают женщины Характеризуется медленным ростом.

Фолликулярный рак щитовидной железы • Составляет 10 -15% всех форм рака щитовидной железы • Может давать метастазы в костную ткань и легкие. • Пик встречаемости приходится на 40 -60 лет • Женщины страдают в три раза чаще, чем мужчины • Прогноз прямо связан с размером опухоли • Редко связана с облучением, радиацией • Редко распространяется на лимфоузлы • Часто встречается инвазия в сосуды (вены и артерии) в щитовидной железе • Чаще чем при папиллярном раке встречаются отдаленные метастазы (в легкие или кости) • В целом частота излечиваемости почти 95% при маленьких очагах поражения у молодых пациентов (снижается с возрастом) • Может иметь более агрессивное течение у пожилых пациентов

Медуллярный рак щитовидной железы Составляет до 5 -10% всех форм рака щитовидной железы Сопровождается другими эндокринными заболеваниями и имеет тенденцию к семейной предрасположенности Развивается из С-клеток или парафилликулярных клеток, которые синтезируют кальцитонин (этот гормон регулирует уровень кальция и фосфора, а также рост костной ткани) В пользу медуллярного рака щитовидной железы может указывать высокий уровень кальцитонина Выявляется часто в возрасте 40 -50 лет Женщины и мужчины страдают в одинаковой степени Среди форм медуллярного рака щитовидной железы можно отметить спорадический (не врожденный), МЭН 2 А и МЭН 2 В (множественная эндокринная неоплазия, генетический синдром, при котором поражаются другие части эндокринной системы), и семейная форма (генетическая, но не связанная с другими МЭН-опухолями эндокринной системы)

Медуллярный рак щитовидной железы возникает в 4 клинических состояниях 1. Спорадически. Составляет до 80% случаев медуллярного рака щитовидной железы. Обычно эта форма рака унилатеральная (то есть, односторонняя) и не связана с другой эндокринной патологией. Пик заболеваемости приходится на 40 -60 летний возраст. Соотношение женщин и мужчин для данной формы рака составляет 3: 2. У трети пациентов отмечается упорная диарея. Диарея в этом случае вызвана усиленной секрецией и работой ЖКТ ввиду гормонов, которые секретирует медуллярный рак щитовидной железы (кальцитонин, простагландины, серотонин). 2. МЭН II-A (Синдром Сиппла) Синдром множественной эндокринной неоплазии - это группа эндокринных расстройств, которые возникают сочетано у одного пациента и обычно имеют семейную предрасположенность, так как являются врожденными. Синдром Сипла характеризуется ◦ двусторонним медуллярным раком щитовидной железы или Склеточной гиперплазией ◦ феохромоцитомой (опухолью надпочечников) ◦ гиперпаратиреозом.

3. МЭН II-B. Этот синдром также характеризуется: • медуллярным раком щитовидной железы • феохромоцитомой, при этом гиперпаратиреоз встречается очень редко Вместо этого характерным признаком для данного синдрома является необычное проявление в виде слизистых ганглионевром (опухоли в полости рта) и внешность как при синдроме Марфана. Это врожденное заболевание, которое передается по аутосомно доминантному типу как и MEN II-a, но может иметь и спорадический характер (без семейной предрасположенности). Медуллярный рак у пациентов с МЭН II-B обычно возникает в 30 лет, при этом мужчины и женщины страдают с одинаковой частотой. Как и у пациентов с МЭН II-A, феохромоцитома должна быть выявлена до операции. Это делается для профилактики тяжелого эпизода гипертензии во время операции на щитовидной железе. 4. Врожденный медуллярный рак щитовидной железы не связанный с эндокринными заболеваниями. Эта форма медуллярного рака наименее агрессивна по своему характеру. Как и другие типы рака щитовидной железы, пик частоты выпадает на 4050 лет.

Анапластический рак щитовидной железы • Встречается очень редко и поражает менее 5% всех пациентов с раком щитовидной железы • Встречается обычно у пациентов старше 65 лет • У женщин эта форма рака встречается чаще, чем у мужчин • Имеет агрессивный характер и инвазивный рост • Лечению поддается плохо

TNM-классификация C. C. Compton et al. (eds. ), AJCC Cancer Staging Atlas: A Companion to the Seventh Editions of the AJCC Cancer Staging Manual and Handbook, DOI 10. 1007/978 -1 -4614 -2080 -4_8, © 2012 American Joint Committee on Cancer

ТХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли; Т 0 – первичная опухоль не определяется; T 1 - опухоль размером до 2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы: • T 1 a - опухоль размером до 1 см, ограниченная тканью щитовидной железы • T 1 b - опухоль размером больше 1 см, но меньше 2 см, ограниченная тканью железы

Т 2 – опухоль размером от 2 до 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью щитовидной железы;

Два варианта T 3: • Слева - опухоль размером больше 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью железы • Справа - опухоль минимально выходящая за капсулу щитовидной железы (с минимальной инвазией в прилежащую клетчатку или в кивательную мышцу)

A: Т 4 а – опухоль любого размера, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной железы с прорастанием близлежащих тканей; B: 3 различных варианта инвазии при T 4 а: • инвазия в подкожно-жировую клетчатку шеи, • инвазия в трахею • инвазия в пищевод

T 4 b – опухоль прорастает в превертебральную фасцию, сонную артерию либо медиастинальные сосуды; на рис. 2 варианта прорастания - в сонную артерию и в тело позвонка

N – регионарные лимфатические узлы: Nх – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов; N 0 – нет признаков метастатического поражения регионарных (лимфатических узлов); N 1 – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами; N 1 а – поражены претрахеальные, паратрахеальные и претиреоидные лимфатические узлы ;

N 1 b – метастатическое поражение (одностороннее, двустороннее или контралатеральное) подчелюстных, яремных, надключичных и медиастинальных лимфатических узлов ;

М – отдаленные метастазы; М 0 – метастазы в отдаленных органах не определяются; М 1 – отдаленные метастазы установлены.

Группировка по стадиям учитывает гистологическое строение опухоли и возраст больных. Папиллярныи или фолликулярныи рак Возраст больных до 45 лет. ■ Стадия I – любая Т, любая N, М 0. ■ Стадия II – любая Т, любая N, M 1. Возраст больных 45 лет и старше. ■ Стадия I – Т 1 N 0 M 0. ■ Стадия II – T 2 N 0 M 0. ■ Стадия III – T 3 N 0 M 0, T 1– 3 N 1 a. M 0. ■ Стадия IVa – T 4 a. N 0– 1 a. M 0, T 1– 4 a. N 1 b. M 0. ■ Стадия IVb – T 4 b, любая N, М 0. ■ Стадия IVc – любая Т, любая N, M 1. •

Медуллярныи рак ■ Стадия I – T 1 N 0 M 0. ■ Стадия II – T 2– 3 N 0 M 0. ■ Стадия III – Т 1– 3 N 1 a. M 0. ■ Стадия IVa – T 4 a. N 0–la. M 0, T 1– 4 a. N 1 b. M 0. ■ Стадия IVb – T 4 b, любая N, М 0. ■ Стадия IVc – любая Т, любая N, M 1. Анапластическии (недифференцированныи ) рак во всех случаях считают IV стадиеи заболевания. ■ Стадия IVa – Т 4 а, любая N, М 0. ■ Стадия IVb – T 4 b, любая N, М 0. ■ Стадия IVc – любая Т, любая N, Ml.

Клиническая картина Жалобы на ранних стадиях отсутствуют, только по УЗИ узел от 4 до 10 мм Жалобы (по мере роста опухоли): • деформация шеи; • наличие плотного смещаемого безболезненного узла; • чувство дискомфорта, чувство давления при определенном положении головы. Жалобы в запущенных стадиях: • охриплость; • одышка; • затрудненное дыхание в ночное время; • появление лимфоузлов в боковых отделах шеи.

Признаки, указывающие на рак щитовидной железы: • Быстрый рост узла. • Плотная консистенция узла и его бугристость. • Симптомы сдавления соседних органов (охриплость из-за паралича голосовой складки, дисфагия) • Увеличение шейных лимфатических узлов. • Повышенный уровень кальцитонина (признак медуллярного рака). • Отдаленные метастазы в легкие, кости (как правило, плоские), печень, почки, головной мозг и другие органы.

Больная распространенным папиллярным раком щитовидной железы с метастазами в лимфоузлы шеи

Больной распространенным папиллярным раком щитовидной железы с метастазами в лимфоузлы шеи

Диагностика Анамнез: • Облучение в детстве (миндалин, вилочковой железы). • Работа, связанная с облучением. • Заболевание раком эндокринных органов в семье. • Заболевание в семье медуллярным раком щитовидной железы.

Дополнительные методы исследования: 1. УЗИ шеи. Цель - оценка щитовидной железы, опухоли и лимфатических узлов шеи. 2. Пункционная биопсия узла ЩЖ или пункционная/эксцизионная биопсия лимфатического узла шеи. Цель - верификация диагноза 3. Рентгенография, томография шеи и средостения. Цель определение локализации и размеров опухоли. 4. Рентгенография органов грудной полости. Цель диагностика метастазов в легких и лимфатических узлах средостения 5. Сцинтиграфия. Цель - диагностика медиастинальных новообразований ЩЖ или отдаленных метастазов рака (99 m Tc, 123 I, 131 I, 201 TI)

6. Компьютерная томография. Цель - Определение точных размеров, локализации и распространения опухоли. 7. Магнитно-резонансная томография. Цель - уточнение данных о сосудистых структурах шеи и средостения. Выявление возможной инвазии пищевода, трахеи, магистральных сосудов. 8. Ларингоскопия. Цель - диагностика вовлечения в опухолевый процесс возвратного нерва. 9. Эзофагоскопия, эзофагография. Цель - диагностика инвазии пищевода. 10. Бронхоскопия. Цель - выявление инвазии опухоли в трахею. 11. Флебография. Цель - диагностика поражений в бассеней верхней полой вены.

УЗИ щитовидной железы • Если узел имеет нечеткие контуры, неправильную форму, кальцинаты, деформирована капсула железы, то это должно на сторожить в плане возможной злокачественной природы новообразования. • Оценивают также состояние зон регионарного лимфооттока в плане возможной метастатической диссеминации: центральной (VI) (преларингеальной, пре- и паратрахеальной), боковой (II–IV) (параюгулярных лимфоузлов). При подозрении на увеличение в размерах и/или изменение эхо-структуры лимфатических узлов шеи при наличии на одноименной стороне узла в ЩЖ необходимо назначить ТАБ под контролем УЗИ.

ТАБ с последующим цитологическим исследованием — основной метод дифференциальной диагностики РЩЖ и регионарного метастатического поражения.

Сцинтиграфия шеи с радиойодом или технециемпертехнетатом дает информацию только о функциональных особенностях, а не о природе опухоли. Для дифференциальной диагностики метастатической лимфаденопатии шеи рекомендуют применять сцинтиграфию с технетрилом (MIBI). Рентгенологические методы исследования и МРТ используют для оценки загрудинной распространенности опухоли и выявления отдаленных метастазов. Необходимо выполнить УЗИ и КТ надпочечников в целях исключения феохромоцитомы (нередко сочетается с медуллярным РЩЖ).

Лабораторные исследования • • Определение группы крови и резус-фактора. Реакция Вассермана. Определение антител к ВИЧ. Исследование крови на австралии скии антиген и гепатит С. Общии анализ крови. Анализ мочи общии. Анализ крови биохимическии. Коагулограмма.

Цитологическое исследование пунктата лимфатического узла шеи. Срочное цитологическое исследование отпечатков с операционного материала (по показаниям). Консультация, пересмотр сте кол цитологических препаратов. Изготовление и патоморфологическое исследование операционного препарата срочное (по показаниям). Консультация, пересмотр сте кол или блоков патоморфологических препаратов (у консультативных больных).

Дифференциальная диагностика Частота выявления рака среди узловых образований ЩЖ от 10 % до 40% по разным данным. РЩЖ дифференциируют с: • аденома ЩЖ; • зоб; • хронический тиреоидит; • МТС злокачественных опухолей других органов в ЩЖ.

ЛЕЧЕНИЕ Основной метод лечения - хирургический. Показания: • В биоптате опухоли щитовиднои железы обнаружены раковые клетки. • В увеличенном лимфатическом узле выявлен метастаз рака ЩЖ. • На ультразвуковых сканограммах определяются узловые новообразования гетерогеннои структуры с неровными контурами и кальцинатами. • Быстрыи рост и плотная консистенция узла щитовиднои железы. • Увеличение и плотная консистенция лимфатического узла(ов) шеи.

Виды вмешательств на ЩЖ Гемитиреоидэктомия (с истмусэктомией): Опухоль I-II стадий. Женщины моложе 50 лет, мужчины моложе 40 лет. Высокодифференцированный рак. Опухоль ограничена долей и перешейком, не распространяется за капсулу железы. Тиреоидэктомия: Опухоль III-IV стадий. Женщины старше 50 лет, мужчины старше 40 лет. Наличие солитарных малодифференцированных участков в опухоли. Инвазия опухоли в капсулу и/или в окружающие ткани. Наличие отдаленных метастазов.

• При распространенных процессах за капсулу железы, выполняется ЦДЛ (центральная лимфодиссекция уровень VI). Некоторые авторы рекомендуют выполнять ЦДЛ даже при неувеличенных лимфатических узлах, хотя нет достоверных данных подтверждающих увеличение выживаемости. Тем не менее данное вмешательство позволяет выполнить точное стадирование процесса (N) и может уменьшить риск возникновения рецидива опухоли. • При поражении лимфатических узлов шеи, в зависимости от распространенности процесса выполняют ФФИК (футлярно-фасциальное иссечение клетчатки шеи) или операцию Крайля.

Радиойодтерапия • Радиойодтерапия - метод лечения, при котором пациенты получают радиоактивный изотоп йода (I-131) в качестве лекарственного средства. Радиои одтерапию применяют после хирургического лечения с целью уничтожения остатков тиреоиднои ткани, и одпозитивных метастазов, рецидивов и резидуальных карцином. Обязательные условия для радиои одтерапии: Полное или почти полное хирургическое удаление щитовиднои железы и регионарных метастазов. Отмена гормональнои терапии на 3– 4 нед после операции. Концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) в крови должна бытьвыше 30 ЕД/л. Предварительныи радиои одтест.

СУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ТИРОКСИНОМ (СТТ) СТТ применяют как компонент комплексного лечения больных раком щитовиднои железы после тиреоидэктомии с целью подавления секреции ТТГ супрафизиологическими дозами тироксина. Обоснование ТТГ – фактор роста клеток папиллярного и фолликулярного рака щитовиднои железы. Подавление секреции ТТГ уменьшает риск рецидива в тиреоиднои ткани и снижает вероятность отдале нных метастазов. СТТ показана при папиллярном и фолликуллярном раке независимо от объе ма произведе ннои операции. Для достижения супрессивного эффекта тироксин назначают в следующих дозах: ■ 2, 5– 3 мкг на 1 кг массы у детеи и подростков; ■ 2, 5 мкг на 1 кг массы у взрослых.

Контроль за ТТГ и коррекция дозы тироксина • Нормальнои концентрациеи ТТГ в крови считают 0, 5– 5, 0 МЕ/л. При СТТ уровень ТТГ должен находиться в пределах 0, 1– 0, 3 МЕ/л (умеренная СТТ). Концентрацию ТТГ необходимо определять каждые 3 мес. в течение 1 -го года после операции, в последующие годы – не реже 2 раз в год. Коррекцию дозы тироксина (повышение, понижение), если она нужна, следует проводить постепенно по 25 мкг/сут. Эффективность СТТ оценивают по результатам радиои оддиагностики, данным сцинтиграфии, уровню тиреоглобулина в крови, УЗИ шеи, рентгенографии ле гких.

Заместительная гормонотерапия Показания: Возраст старше 65 лет (возможны скрыто протекающие заболевания сердца). При побочных реакциях и осложнениях (остеопороз, заболевания сердца), развившихся вследствие лечения супрессивными дозами тироксина. В случаях достижения стои кои продолжительнои ремиссии без рецидива и метастазов у детеи старше 10 лет и у взрослых старше 15 лет. Во всех других случаях, когда невозможна супрессивная терапия. Доза тироксина при ЗГТ: уровень тироксина в крови должен находиться в пределах 0, 5– 5 МЕ/л. Рекомендуемая доза: 1, 6 мкг на 1 кг массы тела у взрослых, 2 мкг на 1 кг массы тела у детеи. Контроль за уровнем ТТГ в крови проводят 1 раз в полгода; заместительную терапию у больных раком щитовиднои железы, как правило, проводят пожизненно.

Дистанционная лучевая терапия Показания: • у взрослых больных недифференцированным и плоскоклеточным раком щитовиднои железы • послеоперационное облучение у больных недифференцированным и плоскоклеточным раком, если лучевая терапия в предоперационном периоде не проводилась, а оперативное лечение осуществлялось недостаточно абластично.

Химиотерапия • В настоящее время нет доказательств эффективности системнои химиотерапии при папиллярном, фолликулярном и медуллярном раке щитовиднои железы. • Лекарственное противоопухолевое лечение показано при анапластическом (недифференцированном) раке щитовиднои железы с применением стандартных схем CAV, BAV, АВ. • Чаще всего проводится с паллиативной целью в самостоятельном плане.

Схема. Лечение РЩЖ

Таргетная терапия - Капрелса (вандетаниб) Мультикиназный ингибитор вандетаниб является первым и единственным препаратом в России, одобренным для лечения больных медуллярным раком щитовидной железы на поздних стадиях. Основанием для одобрения препарата Капрелса послужили результаты двойного слепого рандомизированного исследования III фазы (исследования ZETA), в котором 331 больной с неоперабельным местнораспространенным или метастазирующим медуллярным раком щитовидной железы принимал вандетаниб (n=231) или плацебо (n=100). По сравнению с группой плацебо в группе вандетаниба было отмечено статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости. В апреле 2011 года препарат Капрелса был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а в феврале 2012 года он был одобрен и в Европе.