Рак предстательной железы (принципы лечения) А. В. Воробьев 2014
Методы лечения РПЖ l l l l Выжидательная тактика Радикальная простатэктомия (позадилонная, промежностная, лапароскопическая, робот-ассистированная) Локальная деструкция опухоли Лучевая терапия -- наружное облучение, кибер-нож, брахитерапия, системная лучевая терапия (метастрон, альфарадин) Эндокринная терапия Химиотерапия Симптоматическое лечение
Выжидательная тактика l Активное наблюдение (ПСА, прогрессирование ПРИ, ТРУЗИ, ребиопсии) Активное лечение • Отсроченное лечение (паллиативное и/или симптоматическое в зависимости от состояния больного и клинических проявлений)
Активное наблюдение … изучается как альтернатива радикального лечения РПЖ низкого риска (Т 1/Т 2, ПСА≤ 10 нг/мл, 12 положительных биоптата, сумма Глисона ≤ 6) Гипердиагностика + «избыточное» лечение Важные побочные эффекты скрининга РПЖ Bul M. , Zhu X. , Valdagni R. et al. Active surveillance for low-Risk prostate cancer worldwide: The PRIAS study/ Eur. Urol, 2013, 63(4)
Главный фактор, определяющий тактику лечения РПЖ – стадия процесса (+ группа прогноза)
Локализованный – возможно излечение T 1 – T 2 N 0/XM 0/X ? ? ? Местнораспространенный T 3 -4 N 0/XM 0/X возможна длительная ремиссия (но не излечение) Диссеменированный Tлюбая N-1 M 0, N 0 M 1, N 1 M 1
Метод выбора лечения локализованного РПЖ – позадилонная радикальная простатэктомия (P. C. Walsh, 1983)
Хирургическое лечение локализованного РПЖ: Выполнение ОГРАНИЧЕННОЙ тазовой лимфаденэктомии (удаление только лимфоузлов обтураторной ямки и вдоль наружной подвздошной вены) НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ, т. к. при этом НЕ удаляется как минимум 50% пораженных лимфатических узлов Клинические рекомендации EAU, 2010
РАСШИРЕННАЯ тазовая лимфаденэктомия (р. ТЛАЭ) включает удаление лимфоузлов: • по ходу наружной подвздошной артерии и вены, • в запирательной ямке, • медиально и латерально от внутренней подвздошной артерии, • общих подвздошных до перекреста мочеточника. Удаляется до 75% потенциальных лимфогенных метастазов лимфоузлов) (~ 20 Mattei A. , Fuechsel F. G. , Bhatta Dhar N. et al. Eur Urol. 2008 JAN; 53(1): 118 -125.
Возможные осложнения р. ТЛАЭ: • Лимфостаз • Тромбоз глубоких вен • Тромбоэмболия легочной артерии
При локализованном РПЖ НИЗКОГО риска (T 1 -T 2 a, сумма Глисона 2 -6, ПСА<10) в р. ТЛАЭ нет необходимости, т. к. вероятность выявления + лимфоузлов не превышает 7%
р. ТЛАЭ рекомендуется во всех случаях РПЖ высокого риска (сумма Глисона 8 -10), поскольку частота метастатического поражения лимфоузлов составляет 15 - 40%.
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ гормональная терапия перед РПЭ НЕ улучшает ОБЩУЮ и БЕЗРЕЦИДИВНУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ. АДЪЮВАНТНАЯ гормонотерапия НЕ улучшает 10 -летнюю выживаемость, однако влияет на частоту и сроки появления рецидивов.
Летальность после РПЭ <0, 5% 5 -летняя выживаемость ≈ 80% 10 -летняя выживаемость – 70 -75% Наилучший прогноз при высокодифференцированных опухолях (сумма Глисона ≤ 4) Осложнения РПЭ: недержание мочи стриктуры уретры импотенция
Лапароскопическая простатэктомия Робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия Роботизированный комплекс «да Винчи» (камера с трехмерным изображением, манипулятор в виде 3 -4 «рабочих рук» , возможна работа через один порт) Smith J. , Herrell S. , 2005
Робот-ассистированная лапароскопическая хирургия в онкоурологии Преимущества в сравнении с открытой и обычной лапароскопической хирургией: l Лучшая визуализация тканей, анатомических образований и сосудисто-нервных пучков l Нивелирование влияния тремора рук хирурга l Щадящее, «деликатное» рассечение тканей и прецизионное сшивание при создании анастомозов l Уменьшение кровопотери l Снижение риска раневой инфекции l Укорочение сроков госпитализации и реабилитации
Роботизированная лапароскопическая хирургия в онкоурологии
Выполнение эндоскопических, в частности, роботизированных операций требует детального знания анатомии, во многом отличающегося от традиционных представлений
После РПЭ – диспансерное наблюдение Контроль PSA – 1 раз в 3 месяца в течение 3 -х лет PSA >0, 2 нг/мл “биохимический рецидив” Локальный рецидив Метастатическое Лимфатических узлов поражение скелета
Уточнение локализации патологического очага --источника «биохимического» рецидива--сложная задача Методы визуализации: 1. УЗИ 2. Рентгеновская КТ 3. МРТ 4. Остеосцинтиграфия 5. Иммуносцинтиграфия с использованием 111 -In-капромаба (Prosta-Scint) 6. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
ПЭТ Повышенное накопление РФП в правых подвздошных лимфоузлах после введения 18 F-фтордезоксиглюкозы у больного РПЖ, перенесшего простатэктомию (иллюстрация из статьи Гранова А. М. и соавт. , 2005)
Лечение «биохимических» рецидивов l Антиандрогенная терапия (антиандрогены, аналоги РГ-ЛГ, ингибиторы 5 -α-редуктазы) l «Спасительная» лучевая терапия (локальных рецидивов) l Удаление метастатически-измененных лимфатических узлов (в т. ч. лапароскопическое) ? ? ?
Доброкачественный биохимический рецидив l Уровень ПСА повышен, стабилен но Обусловлен наличием неудаленной в ходе РПЭ ткани предстательной железы, не пораженной опухолью (обычно в области верхушки ПЖ или шейки мочевого пузыря) l Необходима оценка темпов прироста уровня ПСА !!! l
Лучевая терапия • Дистанционная (конвенциальная, 3 D-конформная, стереотаксическая) • Брахитерапия стандартная высокодозная промежностная параректальная • Брахитерапия + дистанционное облучение
10 -летняя безрецидивная выживаемость после дистанционной ЛТ (СОД=65 -75 Гр) Т 1 с – 70% Т 2 – 60% Т 3 – 45% Осложнения --- тяжелые лучевые повреждения мочевого пузыря и прямой кишки
Применение трехмерного дозиметрического планирования, дистанционного конформного облучения и модулированной по интенсивности лучевой терапии снижает лучевую нагрузку на мочевой пузырь и прямую кишку, уменьшает число лучевых повреждений
Интерстициальная ЛТ (брахитерапия) – введение радионуклидов в ткань предстательной железы (125 I, 103 Pd, 192 Ir)
ФГБУ «НИИ ОНКОЛОГИИ им. Н. Н. Петрова» МЗ РФ Высокодозная брахитерапия рака предстательной железы в режиме реального времени на специализорованном комплексе фирмы “Nucletron”
Специализированный комплекс для высокодозной рака брахитерапии предстательной железы
Система подачи радиоактивного источника и полые иглы
Порядок выполнения процедуры Анестезия и укладка больного Введение игл и их регистрация 3 D УЗИ предстательной железы Повторное планирование Планирование облучения Облучение
Достоинства высокодозной брахитерапии • • • Наиболее эффективное распределение дозы Высокая точность воспроизведения лечебного плана Минимальная инвазивность Относительно невысокая стоимость источников и оборудования Значительное укорочение времени лечения
Клинические преимущества высокодозной брахитерапии l l l Выше доза на предстательную железу (брахитерапия -80 -108 Гр, дистанционная ЛТ— 68 -72 Гр ) Меньше осложнений со стороны окружающих нормальных тканей Удобство для больных (общая продолжительность лечения 3 сеанса по 4 -8 дней с интервалом 3 недели) Эффективное использование коечного фонда Снижение расходов на лечение брахитерапия «Обычная» лучевая терапия операция брахитерапия
Технология КИБЕР – НОЖ (CYBER KNIFE)
Альтернативные методы лечения локализованного рака предстательной железы (локальная деструкция) • Криоабляция • Гипертермия • Лазеротерапия • Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU – High-Intensity Focused Ultrasound)
Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук HIFU
HIFU (Azzouz H. , de la Rosette, 2006)
• Единой концепции о том, какой метод является наилучшим, нет. • РПЭ улучшила 10 -летнюю общую выживаемость на 5% в сравнении с выжидательной тактикой (73% vs 68%, p=0, 04). • РПЭ увеличила частоту эректильной дисфункции на 35% (80% vs 45%) и подтекания мочи на 28% (49% vs 21%) в сравнении с группой наблюдения (данные не распространяются на крупные специализированные центры с большим объемом РПЭ). • При Т 1 -2 а, сумме Глисона<6, ПСА<10 нг/мл активное наблюдение с избирательной отсрочкой лечения обеспечивает 8 -летнюю специфическую выживаемость, равную 99% Минимальные клинические рекомендации ESMO, Москва, 2008
По-видимому, радикальные часто применяются по поводу методы индолентных, «клинически незначимых» , (латентных ? ) форм РПЖ, т. е. имеют место « гипердиагностика» и «перелечивание» больных. Внедрение скрининга на основе ПСА не привело к снижению смертности от РПЖ; поэтому вопрос о целесообразности скрининга остается спорным
…в Орловской, Костромской, Курской, Ивановской, Камчатской, Тверской, Владимирской, Тульской областях доля больных ранними стадиями НЕ превышала 20% от общего числа выявленных случаев рака простаты (Аксель Е. М. , 2005) В 2011 году опухоли III –IY стадии выявлены в 50% в среднем по России
T 3 -4 N 1 M 1 a, b, c 50 -80% Т 1 -2 N 0 M 0 20 -50%
l РПЖ --- одно из немногих онкологических заболеваний, при которых даже в IV стадии возможно получение глубокой и длительной ремиссии l НЕ оставляйте больного без специального лечения !!!
Чарлз Хаггинс создатель гормонотерапии рака человека (1901 -1998)
l Краеугольный камень эндокринной терапии РПЖ--положение о том, что большая часть опухоли должна быть представлена андрогензависимыми клетками (для их существования необходима андрогенная стимуляция)
Первичная гормонорезистентность не >20% (плоскоклеточный рак, переходноклеточный рак, нейроэндокринные опухоли)
Цель эндокринной терапии РПЖ – устранение влияния андрогенов на предстательную железу Кастрация Антиандрогены (нарушение воздействия гормонов на ткань опухоли)
Кастрация хирургическая медикаментозная орхиэктомия энуклеация паренхимы яичек Аналоги (агонисты) и антагонисты РГ-ЛГ
Эстрогены l Преимущества: уменьшение объема опухоли снижение уровня ПСА В кратчайшие купирование основных симптомов сроки !!! низкая стоимость лечения эффективны у 20 -40% больных, резистентных к андрогенной депривации l Недостатки: вероятность тромбоэмболий (инфаркты, инсульты) гепатотоксичность задержка Na и воды
Эстрогены (80 -е годы ХХ века) вероятность серьезных осложнений постепенное вытеснение антиандрогенами и аналогами РГ-ЛГ рекомендованы только как вариант терапии второй линии
Начало ХХ 1 века • Осложнения эстрогенотерапии связаны с приемом per os • Не выявлено различий в выживаемости при длительном лечении эстрогенами и МАБ (Scandinavian Prostatic Cancer Group ---1000 больных) • Трансдермальная лекарственная форма ---- ЭСТРОЖЕЛЬ --- гель, содержит эстрадиол Показано улучшение липидного профиля сыворотки крови Исследования продолжаются
Аналоги (агонисты) РГ-ЛГ Гозерелин (золадекс) 3, 6 мг подкожно 1 раз в 28 дней 10, 8 мг ---------- 84 дня Лейпрорелин (элигард) 7, 5 мг подкожно 1 раз в месяц 22, 5 мг ------- 1 раз в 3 месяца 45 мг --------1 раз в 6 месяцев Бусерелин (супрефакт) 0, 5 мг подкожно 3 раза в день в течение 7 дней 4 мг интраназально 3 раза в день длительно
Антагонист ЛГ-РГ Дегареликс (Фирмагон) Дегареликс: l • Четкий и прямой механизм действия • Немедленное воздействие с быстрым подавлением тестостерона • Отсутствует начальная стимуляция гипофизарных рецепторов Гн. РГ и, следовательно, отсутствуют колебание тестостерона и «синдром вспышки» Princivalle M et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 1113 -1118
Антиандрогены нарушают взаимодействие дигидротестостерона с рецепторами андрогенов в ядрах опухолевых клеток (действие на уровне органа -- мишени)
Антиандрогены нестероидные • Бикалутамид (касодекс) • Флутамид (флуцином) Ципротерона ацетат (андрокур)
Нестероидные антиандрогены Бикалутомид (касодекс) 50 мг или 150 мг 1 раз в день per os Отечественый аналог касодекса БИЛУМИД Флутамид (флуцином) 0, 25 х 3 раза в день per os
Стероидный антиандроген (ципротерона ацетат) • Андрокур таб. 50 мг 2 р. в день (после кастрации) 100 мг 2 р. в день (монотерапия) • Андрокур-Депо 300 мг внутримышечно 1 р. в 14 дней (после кастрации) 300 мг внутримышечно 1 р. в неделю (монотерапия)
Ципротерона ацетат (андрокур) двойное действие “центральное действие” на уровне органа-мишени на уровне гипоталамус-гипофиз подавляет выброс ЛГ подавляет выброс тестостерона
“центральное действие” ципротерона ацетата используется для: • купирования феномена “вспышки” при лечении аналогами ЛГ-РГ • купирования “приливов жара” после орхиэктомии или на фоне аналогов ЛГ-РГ
Максимальная андрогенная блокада (МАБ) = кастрация (хирургическая или медикаментозная)+антиандроген F. Labrie (1983) – надпочечники ответственны за 40% андрогенов
МАБ в сравнении с орхиэктомией (или “химической кастрацией”) • преимущества не более, чем у 10% первичных больных • нет различий в двухлетней выживаемости • больше побочных эффектов • значительно выше стоимость
монотерапия антиандрогенами орхиэктомия аналоги и антагонисты РГ-ЛГ МАБ Основные методы лечения «поздних» стадий РПЖ
МАБ оправдана, когда возможности кастрации или антиандрогенов, используемых по-отдельности, исчерпаны
Продолжительность и качество жизни больных РПЖ зависят от того, как долго удается сохранить способность опухоли реагировать на кастрацию (медикаментозную или хирургическую)
Точно предсказывать сроки наступления резистентности РПЖ к кастрации пока не удаётся Карл Миллес, 1954
Важнейшая задача – увеличение периода до наступления резистентности к кастрации
Кастрационно-резистентный РПЖ l Диагноз «кастрационно - резистентный рак предстательной железы» устанавливается при наличии роста уровня ПСА крови и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным достоверным кастрационным уровнем тестостерона.
l Нормальный показатель уровня тестостерона в плазме взрослого мужчины 19, 85 +/-4, 68 нмоль/л (10 -35 нмоль/л в единицах СИ или 3— 10 нг/мл в традиционных единицах) l Кастрационный уровень тестостерона 1, 04+/-0, 24 нмоль/л или ориентровочно—не выше 2 нмоль/л
Интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ) Сознательное чередование периодов блокады и периодов восстановления андрогенной стимуляции
Механизм интермиттирующей андрогенной блокады • Предполагается, что, частично сохраняя андрогензависимый клон клеток и используя конкурентные отношения между различными клонами, ИАБ позволяет существенно увеличить интервал до прогрессирования на фоне кастрации (в эксперименте на животных в 3 раза).
«Традиционные» термины: гормонорезистентный, гормонорефрактерный , гормонально-нечувствительный РПЖ в последние годы считаются неточными и выходят из употребления. Соответствует современным представлениям только термин КАСТРАЦИОННО – РЕЗИСТЕНТНЫЙ РАК предстательной железы. Это имеет принципиальное значение и обусловлено изменением представлений о гормональной чувствительности опухолей предстательной железы.
В 2004 году профессор лондонского Института исследования рака Йоханн де Боно предположил, что резистентность опухоли к кастрации еще не означает ее резистентности к гормонам, в частности, к андрогенам, вырабатываемым непосредственно тканью предстательной железы. Это привело к разработке новых препаратов, эффективность которых в настоящее время можно считать доказанной. • Абиратерона ацетат (Zytiga) --- пероральный ингибитор синтеза андрогенов, селективно подавляющий активность фермента CYP – 17 • Энзалутамид ---ингибитор андрогенных рецепторов (MDV 3100) одобрен FDA в 2012 для пациентов, получавших доцетаксел
кастрационно – резистентный РПЖ всегда остается андрогензависимым, … положение о том, что породило важную для клинической практики рекомендацию --- прекращать медикаментозную «кастрационную» терапию при прогрессирующем кастрационно резистентном раке предстательной железы НЕ СЛЕДУЕТ, так как это приводит к увеличению темпов прогрессирования. Справедливость такой рекомендации подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями.
Иммунотерапия кастрационно – резистентного РПЖ l Сипулейцел – Т l Блокирование цитотоксического ассоциированного с Т-лимфоцитами антигена-4 (CTLA-4) с целью активации опухолеспецифичных Т-клеток (человеческое моноклональное антитело --ИПИЛИМУМАБ); находится на III стадии клинических испытаний. (Provenge) -- вакцина, приготовленная из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента; разрешена для применения в США и Европе
Эндокринная терапия второй линии (согласно «традиционным» представлениям, популярным до недавнего времени) • увеличение дозы антиандрогенов • “эффект отмены антиандрогенов” • кортикостероиды • кетоконазол (низорал) • эстрогены
Химиотерапевтические препараты для лечения РПЖ, резистентного к кастрации • эстрамустина фосфат (эстрацит) • митоксантрон + кортикостероиды • таксаны (доцетаксел, кабазитаксел)
Митоксантрон 12 мг/м кв. (14 мг/м кв. ) внутривенно в 1 день + преднизолон 5 мг 2 раза в день перорально постоянно Курсы повторяют каждые 3 недели Продолжительность жизни 15 мес. Время до прогрессирования 3 мес.
Доцетаксел 70 мг/м кв. , 2 день+эстрамустин 280 мг внутрь 2 раза в день 1 -5 дни каждые 3 недели Время до прогрессирования 6 мес. Продолжительность жизни 18 мес. Доцетаксел 36 мг/м кв. в/в 1 раз в неделю в течение 6 недель, затем перерыв на 2 недели Доцетаксел 75 мг/м² в/в 1 раз в 3 недели
Кастрационно – резистентный РПЖ СТАНДАРТ --- доцетаксел. КАБАЗИТАКСЕЛ (одобрен в России при резистентности к доцетакселу) ПОИСК: 1. Комбинации на основе доцетаксела (винорельбин, капецитабин, талидомид, карбоплатин, эпирубицин, кальцитриол) 2. Ингибиторы Bcl-2 3. Эпотилоны 4. Блокаторы инсулиноподобного фактора роста 5. Ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб, афлиберцепт, цитостатики в метрономном режиме)
1. Монотерапия антиандрогенами, антагонисты или аналоги ЛГ-РГ, или орхиэктомия 3. Отмена антиандрогенов (“синдром отмены”) 2. МАБ 2 А. Высокодозный касодекс 4. Повторное назначение антиандрогенов 5. Эстрогены, кетоконазол (? ), преднизолон, абиратерон? 6. Химиотерапия ( доцетаксел, кабазитаксел) 7. Абиратерон, энзалутамид, вакцины
Симптоматическая терапия РПЖ Боли в костях 1. Локальное облучение, внутривенное введение радионуклидных препаратов 2. Бисфосфонаты –золедроновая кислота 3. Таргетный препарат-- денозумаб 4. Стероиды (преднизолон per os) 5. Химиотерапия (митоксантрон, таксотер + эстрамустин) 6. Анальгетики (нестероидные противовоспалительные препараты, наркотические анальгетики) Патологические переломы – хирургическая стабилизация
Симптоматическая терапия РПЖ Обструкция мочевыводящих путей 1. Гормональная терапия 2. α - адреноблокаторы 3. ТУР 4. Установка уретрального катетера 5. Эпицистостомия
Симптоматическая терапия РПЖ Обструкция мочеточников 1. Эндокринная терапия 2. Лучевая терапия 3. Перкутанная нефростомия 4. Установка уретерального стента
Симптоматическая терапия РПЖ Синдром сдавления спинного мозга 1. Стероиды (внутривенно или внутривенно + per os) 2. Задняя ламинэктомия 3. Лучевая терапия
Симптоматическая терапия РПЖ ДВС -- синдром Стандартная терапия ДВС – синдрома (введение гепарина, эпсилонаминокапроновой кислоты, переливание эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы и т. д. )
Симптоматическая терапия РПЖ Анемия 1. Препараты железа и витамины 2. Эритропоэтин 3. Трансфузионная терапия Joseph A. et al, 1999.
Симптоматическая терапия РПЖ Отеки 1. Тугое бинтование, эластические гольфы 2. Возвышенное положение нижних конечностей 3. Диуретики
Скачать презентацию Рак предстательной железы принципы лечения А В Воробьев
РПЖ леч 2014.pptx