Рак молочной железы Жуков Н В ФГУ ФНКЦ

Рак молочной железы Жуков Н. В. ФГУ ФНКЦ ДГОИ

Молочная железа – орган, который кормит онкологов с рождения…

Рак молочной железы – самая часто встречающаяся злокачественная опухоль у женщин На протяжении жизни каждая 8 -я женщина имеет риск заболеть раком молочной железы

Факторы риска развития рака молочной железы § Факторы, не вызывающие РМЖ, но ассоциированные с его высоким риском § Женский пол – фактор риска № 1 § Возраст (риск развития РМЖ увеличивается с возрастом)

Возраст, как фактор риска развития РМЖ RISK До 30 лет 1 из 2, 000 До 40 лет 1 из 233 До 50 лет 1 из 53 До 60 лет 1 из 22 До 70 лет 1 из 13 До 80 лет 1 из 9 На протяжении жизни 1 из 8 NCI SEER Program, 1995 -1997

Факторы риска Предотвратимые § Алкоголь § Избыточный вес § Бездетность § 1 -е роды>30 лет § Заместительная гормонотерапия ACS Breast Cancer Facts 2001 -02 Непредотвратимые § Возраст § Кровные родственники с РМЖ § Атипичные изменения на предшествующей биопсии

Факторы риска § Предотвратимые § Облучение § Неконтролируемые § Раннее менархе(<12 лет) § Менопауза после 55 лет § Мутация генов «предрасположенности» к РМЖ (BRCA 1 or 2) ACS Breast Cancer Facts 2001 -02

Факторы риска развития РМЖ

Влияние мутации гена BRCA-1 + возможное повышение риска рака толстой кишки, простаты и т. д.

Влияние мутации гена BRCA-2 + повышение риска рака предстательной, поджелудочной железы, гортани

Мутация генов BRCA § Результат - нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК (накопление поломок) § Спорадическая мутация § Наследуемая мутация

Кто находится в риске носительства BRCA мутаций § § § Ранний РМЖ(до 50 лет) Двусторонний РМЖ Рак яичников РМЖ у мужчин Ранний РМЖ у женщин или РМЖ у мужчин (кровных родственников) § Евреи Ашкенази

Профилактическая мастэктомия

Скрининг рака молочной железы (у здоровых женщин) 1. Самообследование молочных желез § Основной принцип “Знайте свои молочные железы — это не минное поле” 2. Обследование врачом § Возраст 20 -39: каждые 3 года § Возраст >40: ежегодно 3. Маммография § Возраст >40: ежегодно

Самообследование молочных желез § Обследование лучше проводить в один и тот же день (не чаще одного раза в месяц): § В пременопаузе — в течение первой недели менструального цикла (когда молочная железа находится «в расслабленном» состоянии) § После менопаузы — в один и тот же день каждого календарного месяца.

Этап 1 Осмотр белья § Незначительные выделения из соска могут оставаться незамеченными на его поверхности, но оставлять следы на бюстгальтере (выделения из соска в виде кровянистых, бурых, зеленоватых или желтоватых пятен, корок)

Этап 2 Общий вид желез § Разденьтесь до пояса, встаньте перед зеркалом. Свободно опустите руки. Внимательно осмотрите в зеркале каждую грудь. Поднимите руки, заведите их за голову, наклонитесь, повернитесь в стороны § Изменение величины, формы, контуров груди § Симметричность обеих желез в покое и при изменении положения § Фиксация или смещение одной из желез в сторону § Выделения из соска § Локальные втяжения/выбухания § Изменения кожи

Признаки неблагополучия

Этап 3 Пальпация молочных желез § Пальпация проводится подушечками, (не кончиками) пальцев, большой палец в пальпации не участвует § поверхностно-ознакомительная пальпация (подкожные образования) § глубокая пальпация § пальпация подмышечных областей

Признаки, которые не нужно игнорировать 1. Появление новых образований, участков уплотнения или размягчения 2. Отечность, покраснение, повышение температуры, изменение цвета 3. Изменение формы и конфигурации 4. Выбухание или втяжение кожи 5. Раздражение, зуд соска 6. Втяжение соска или других участков железы 7. Внезапные выделения из соска 8. Локальная боль, не изменяющаяся в процессе цикла

Что необходимо сделать при обнаружении изменений? 1. Не паниковать — большинство изменений не являются опухолью (цисты и фиброаденомы) 2. Обратиться к онкологу (направить пациента к онкологу) 3. Может понадобиться биопсия и/или маммография и/или УЗИ

По международным данным § Наиболее эффективным (по соотношению польза/затраты) является грамотный врачебный осмотр и пальпация! § Эффективность маммографии – снижение относительного риска смерти от РМЖ на 15 -20% (для предотвращения 1 смерти от РМЖ необходимо обследовать ~ 200 женщин на протяжении 10 лет)

Особенности «Российского» рака молочной железы § Значительно больше доля запущенного (распространенного) рака = § Больше смертность при сопоставимой заболеваемости § Чаще приходится лечить распространенное заболевание

Ключевые моменты при выборе тактики лечения § Клинико-морфологические § Распространенность опухоли (стадия) § Степень злокачественности § Количество пораженных лимфоузлов § Молекулярно-биологические § Наличие рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли § HER-2 статус § Генетические

Оценка распространенности опухоли § Система TNM ü T (tumor) – характеризует первичную опухоль ü N (nodus) – характеризует региональные лимфатические узлы ü M (metastasis) – характеризует отдаленные метастазы

«T» (tumor) Tis (carcinoma in situ) Преинвазивный рак Инвазивный рак Т 1 < 2 см в наибольшем измерении Т 2 < 5 см в наибольшем измерении Т 3 Т 4 > 5 см в наибольшем измерении Контактное вовлечение кожи и/или грудной стенки

«N» (nodus) § Региональные лимфоузлы – лимфоузлы со стороны пораженной молочной железы, в которые в первую очередь происходит лимфоотток ü N 0 – поражения лимфатических узлов нет ü N 1 -N 2 – поражение только подмышечных или только внутригрудных лимфоузлов ü N 3 – поражение подмышечных и внутригрудных лимфоузлов и/или подключичных и/или надключичных лимфоузлов

«M» (metastasis) § Отдаленные метастазы – клинически или гистологически выявляемые отсевы опухоли в органы и ткани, не описанные в категориях Т и N ü M 0 – отдаленных метастазов нет ü М 1 – отдаленные метастазы есть

NB § Любой «отсев» за пределы первичной опухоли (в т. ч. и в лимфоузлы или в кожу) называется метастазом § Метастазы имеют то же (или очень близкое) строение, что и первичная опухоль

Стадии рака молочной железы § Выделение стадий основано на различии прогноза и/или подходов к лечению I II IV

Стадия 0 § “carcinoma in situ” – опухоль не выходящая за пределы протока/дольки (естественные границы) § Также называется неинвазивный рак § Пртоковая карцинома in situ (DCIS) встречается значимо чаще

Нормальная молочная железа Разрез молочной железы A протоки B дольки C расширенные части протоков D сосок E жир F Большая грудная мышца G Грудная стенка/ребра Увеличение A Нормальные клетки протока B Базальная мембрана C Просвет протока 32 Illustration © Mary K. Bryson

Протоковый рак in situ (DCIS) Клетки рака 33 Illustration © Mary K. Bryson Нормаль ные клетки протока

Инвазивный протоковый рак (80% РМЖ) Опухолевые клетки за пределами базальной мембраны 34 Illustration © Mary K. Bryson

Инвазивный дольковый рак (ILC) 35 Illustration © Mary K. Bryson Клетки рака за пределами базальной мембраны

Стадия I § T 1 N 0 M 0

Стадия IIa § § § T 0 N 1 M 0 T 1 N 1 M 0 T 2 N 0 M 0

Стадия IIIb-c § T 4 N 0 -2

Стадия IIIc § T 0 -4 N 3 M 0

Стадия IV § § § Т – любое N – любое М 1

Повторение пройденного

Виды лечения ЗН (в зависимости от целей) § § Куративное … … …

Куративное (паллиативное, симптоматическое) лечение это: § Лечение проводящееся с целью…

Методы лечения ЗН § Хирургический §… §…

Стадирование необходимо для §… §…

По распространенности РМЖ бывает §… §…

Локализованные стадии I, IIIa Отсутствие отдаленных метастазов, возможность проведения локального лечения на первом этапе § Подход к лечению – комплексный с обязательным включением локальной терапии § Цель терапии – излечение или достижение значительного времени без проявлений болезни § Прогноз – зависит от размеров первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и биологических характеристик опухоли

Глоссарий § Радикальная операция – удаление первичной опухоли и подмышечной клетчатки с содержащимися в ней лимфоузлами вне зависимости от их поражения по клиническим данным (лимфаденэктомия или лимфодиссекция) ü Радикальная мастэктомия (полное удаление молочной железы с опухолью) ü Органосохраняющие операции § Радикальная резекция § Лампэктомия

Глоссарий § Радикальная лучевая терапия (лучевая терапия по радикальной программе) – облучение в дозах, позволяющих надеяться на полное подавление опухоли § При локализованных формах рака молочной железы проводится только в случаях медицинских противопоказаний к хирургическому лечению или отказа больной от его проведения

Подходы к лечению локализованных стадий § Радикальная операция – удаление всех видимых проявлений опухоли Что же еще нужно? ? ?

Локализованное заболевание Радикальная операция Излечение Прогрессирование и смерть

Микрометастазы §…

Глоссарий § Адьювантная терапия – терапия, проводимая дополнительно к радикальному локальному лечению, с целью эрадикации (уничтожения) или торможения роста микрометастазов ü Лучевая – профилактика местных рецидивов (возврат опухоли в послеоперационной зоне) ü Лекарственная (системная) – подавление отдаленных микрометастазов и профилактика местных рецидивов

Относительный «вклад» адьювантной терапии в результаты лечения «Вклад» адьювантной терапии «Вклад» операции

Лекарственная терапия § § § Химиотерапия Эндокринотерапия Целевая терапия

Химиотерапия § Адьювантно используется практически у всех больных ранним РМЖ (за исключением очень маленьких опухолей <0, 5 -1 см) § Абсолютная величина выигрыша зависит от характеристик опухоли (чем хуже прогноз – тем больше выигрыш от химиотерапии) § Более токсична и менее специфична, чем другие виды терапии

Химиотерапия § Длительность адьювантной химиотерапии ~ 5 -6 месяцев (4 – 6 циклов лечения)

Эндокринотерапия § В адьювантном режиме применяется самостоятельно (при благоприятном прогнозе) или после завершения химиотерапии § Используется у пациенток, опухоли которых сохранили чувствительность к стимуляции эстрогенами (несут рецепторы эстрогенов и/или прогестерона)

Эндокринотерапия § Продолжительность адьювантной эндокринотерапии 5 лет и более § Блокада рецепторов эстрогенов § Блокада выработки эстрогенов яичниками (или удаление яичников) § Блокада выработки эстрогенов надпочечниками (в менопаузе)

Нет предела совершенству… Basal-like HER-2 “Normal” Luminal B Luminal A

Результат применения анти. HER 2 терапии (трастузумаб) AC TH 87% 85% AC T 75% % 67% AC TH N 1679 1672 Events 261 134 HR=0. 48, 2 P=3 x 10 -12 ASCO 2005 Years From Randomization B 31/N 9831

Выделение групп пациентов, не требующих химиотерапии

Двусторонняя операция Холстеда

Лампэктомия и радикальная резекция

Сторожевой лимфоузел

Лечение локализованного РМЖ Операция Адьювантная терапия Наблюдение Рецидив Излечение 40 -90% (в зависимости от стадии) Локализованный Распространенный

Местно-распространенные стадии (locally advanced) некоторые IIIa и IIIb-с Отсутствие отдаленных метастазов, НЕвозможность проведения радикального локального лечения на первом этапе § Подход к лечению – попытка перевести опухоль в операбельное состояние на первом этапе лечения § Цель терапии – излечение или достижение значительного времени без проявлений болезни

Глоссарий § Неоадьювантная (индукционная) терапия – лечение (лучевая терапия, химиотерапия), направленное на достижение операбельного состояния местно-распространенной опухоли § Неоадьювантная (предоперационная) терапия – лечение, направленное на сокращение размеров исходно операбельной опухоли

Лечение местнораспространенного РМЖ Неоадьювантная терапия Локальное лечение невозможно Локальное лечение (при возможности) Наблюдение Рецидив Излечение Локализованный Распространенный

Отечноинфильтративный РМЖ § § § Встречается редко (1 -5%) Наиболее агрессивная форма Клинический диагноз § Диффузная эритема с вовлечением большей части (>2/3) железы § peau d’ orange § «рожистые» края § Отсутствие пальпируемых очагов § Значительно меньшая общая выживаемость

Отечно-инфильтративная форма РМЖ

Варианты течения отечноинфильтративного рака

Критерии оценки эффективности лечения локализованных форм РМЖ § Цель терапии – излечение § Основной показатель – выживаемость ü Безрецидивная выживаемость (relapse-free survival) – доля больных, которые … ü Общая выживаемость (overall survival) – доля больных, которые…

Из ле че ни ен ев оз мо жн о Метастатический (диссеминированный, распространенный) рак молочной железы IV стадия или появление метастазов после ранее проведенного лечения локальных стадий

Метастатический рак молочной железы § Хроническое заболевание ü На фоне адекватной терапии пациент может достаточно длительно вести полноценную жизнь ü Течет с периодами «обострений» (прогрессирование) и ремиссий ü Рано или поздно приводит к смерти (если она не наступает ранее от интеркуррентных заболеваний)

Цели терапии § Продление жизни § Контроль симптомов § Увеличение интервалов между «обострениями» § Снижение токсичности лечения ü Увеличение «количества» и качества жизни больных

Идеальная терапия диссеминированного рака молочной железы Ø индивидуальный подход с учетом биологических особенностей опухоли Ø достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии максимальное продление жизни при сохранении её удовлетворительного качества

Варианты системной терапии рака молочной железы Ø Химиотерапия (моно- и комбинации препаратов) и/или Ø Целевая (таргетная) терапия и/или Ø Эндокринотерапия

Химиотерапия при метастатическом раке молочной железы § Является одним из стандартных подходов к лечению § Позволяет наиболее быстро (из других видов системной терапии) получать противоопухолевый эффект § Способна увеличивать выживаемость (по сравнению с отсутствием лечения) во всех группах больных РМЖ

Первые значимые шаги в лекарственной терапии РМЖ Прошлый век, 70 -е годы üтамоксифен üCMF (циклофосфамид, метотрексат, 5 -фторурацил)

Цитостатики активные при раке молочной железы § Антрациклины § § § Доксорубицин Эпирубицин Митоксантрон § Алкилаты § Тиофосфамид § Циклофосфамид § Препараты платины § Цисплатин § Карбоплатин §Антиметаболиты § 5 -фторурацил (5 -ФУ) §Капецитабин §Гемцитабин §Метотрексат §Таксаны §Паклитаксел §Доцетаксел §Винка-алкалоиды §Винорельбин

Причины неудач? § Цель химиопрепаратов – геном или аппарат деления опухолевой клетки § Поражение нормальных тканей, несущих те же цели – токсичность § Нестабильность опухолевого генома – быстрая выработка резистентности за счет гипермутабельности § Выбор химиопрепаратов - эмпирический § Нет предсказательных факторов – невозможно предсказать эффект лечения (выбрать оптимальный режим)

Химиотерапия Должна использоваться § У больных не имеющих других альтернатив лечения ü Больные не подлежащие эндокринотерапии или целевой терапии ü Больные после прогрессирования на фоне эндокринотерапии или таргетной терапии § При необходимости быстрого получения эффекта (распространенная или быстро прогрессирующая болезнь) § Совместно с целевой терапией, если потенцирует ее эффект

Целевая (target) терапия § § § Воздействие на «мишень» , имеющую доказанное значение для опухоли, но малозначимую для организма Возможность предсказания эффекта (есть мишень – есть эффект, нет мишени – нет эффекта) Малая или отсутствующая токсичность, обусловленная основным механизмом действия препарата, и малая неспецифическая токсичность

Идеальная целевая терапия § Малотоксичное лечение с возможностью индивидуального подбора для каждого пациента

Целевая терапия Продолжительность жизни больного на «стандартной терапии» n «Прибавка» от нового лечения 10 мес 1 3 5 7 8 1 2 3 4 6 7 9 10 Эмпирическая терапия Назначение всем больным Назначение только больным с опухолями, несущими мишень

Принцип индивидуализации лечения

Эндокринотерапия (гормонотерапия) § Первый пример целевой терапии, появившийся задолго до введения самого понятия «целевая терапия» ü Воздействует на мишень (рецепторы прогестерона или эстрогенов в опухоли) значимую для опухоли и малозначимую для организма в целом ü При наличии рецепторов (мишени) обладает высокой эффективностью при отсутствии мишени – эффект маловероятен (<10%) ü Обладает малой токсичностью

Доступные варианты эндокринотерапии § Антиэстрогены (тамоксифен, фулвестрант) – блокада рецепторов эстрогенов § Игибиторы ароматазы (анастразол, экземестан, летрозол) – блокируют синтез эстрогенов в надпочечниках (в постменопаузе) § Кастрация – выключение функции яичников (хирургическое, лучевое, лекарственное)

§ Определение рецепторного статуса – часть рутинного обследования любой больной, у которой установлен рак молочной железы. § Эндокринотерапия является истинной первой линией лечения у больных с рецептор-позитивными опухолями, т. к. при меньшей токсичности позволяет добиться отдаленных результатов, сопоставимых с химиотерапией

Кому показана эндокринотерапия? ü положительный уровень рецепторов эстрогена (РЭ+) и/или прогестерона (РП+) в опухоли ü проявления метастатической болезни в виде метастазов в кости и/или мягкие ткани и/или лимфоузлы ü асимптоматичное висцеральное поражение (метастазы в легкие и/или единичные небольшие метастазы в печень)

Her-2 (Erb. B-2)

Значение гиперэкспрессии HER-2 при раке молочной железы Ø Гиперэкспрессия HER-2 выявляется в 20 -30% случаев рака молочной железы ранних стадий Ø HER-2+ коррелирует с плохим клиническим прогнозом: уменьшение общей и безрецидивной выживаемости Ø HER-2+ - предсказательный фактор уменьшения эффективности химиотерапии и эндокринотерапии ь Гиперэкспрессия HER-2 - прогностический фактор метастазирования в головной мозг (метастазы в головной мозг имеют 28 -43% больных)

Клиническая эффективность воздействия на Her-2

Герцептин (трастузумаб) § Гуманизированные Ig G 1 моноклональные антитела § Мишень - рецептор HER-2 § Прямое антипролиферативное действие § Реакция антитело-зависимой клеточной цитотоксичности § Антиангиогенная активность

Метастатический рак молочной железы Общая выживаемость 1. 0 Трастузумаб + Доцетаксел 0. 8 0. 6 0. 4 P = 0. 0062 0. 2 8, 4 мес. 22, 1 0. 0 0 3 6 9 12 15 18 21 месяцы 30, 5 24 27 30 33 36 Extra et al. Eur J Cancer. 2004; 2: 125. Abstract 239.

Адьювантная терапия Romond EH, et al. N. Engl. J. Med. , 2005; 353: 1673 - 1684.

Воздействие на her-2 позволило: § При метастатическом РМЖ Ø Добиться улучшения выживаемости, сопоставимого с достигнутым в течении десятилетий модернизации химиотерапии § При локализованном РМЖ (адьювантно) Ø Добиться улучшения выживаемости уже при ранних (1 -2 года) сроках наблюдения § Впервые изменить прогностический вектор маркера Ø Ранее считавшиеся наиболее неблагоприятными her-2+ опухоли, в настоящее время имеют наилучший прогноз

Определение HER-2 должно быть частью рутинного клинического обследования больных раком молочной железы

Методы определения гиперэкспрессии HER-2 в ткани опухоли § ИГХ (экспрессия рецепторов на мембране опухолевой клетки) § FISH (амплификация гена)

Гиперэкспрессия HER-2 (ИГХ)

Гиперэкспрессия HER-2 (FISH)

ИТОГО Рак молочной железы Локализованный Местно-распространенный Метастатический Индукционная терапия I линия лечения Операция прогрессирование Адьювантная терапия II, IV… линия лечения прогрессирование Излечение Смерть

Динамика 10 -летней выживаемости больных раком молочной железы (данные M. D. Anderson Cancer Center) Декада Ранний РМЖ N 0, % Ранний РМЖ N+, % м. РМЖ, % Общая выживаемость, % (n) 1944– 54 55 16 3 25 (410) 1955– 64 56 24 4 30 (1449) 1965– 74 59 29 5 35 (1387) 1975– 84 72 47 7 49 (1983) 1985– 94 79 57 11 62 (2927) 1995– 2004 86 74 22 77 (4653)