Рак молочной железы современное состояние проблемы Криворотько П. В.
Два взгляда на проблему рака молочной железы 1. «Фактически мы успешно контролируем рак молочной железы» 2. «Наблюдаются признаки прогресса, но ещё больше работы предстоит»
Общие сведения • По данным ВОЗ в мире ежегодно заболевают раком молочной железы свыше 1, 5 млн. женщин. • Около 400 тыс. женщин умирают от рака молочной железы. • Заболеваемость нарастает как в индустриально развитых так и развивающихся странах.
Заболеваемость
Скрининг
Смертность от РМЖ
Выживаемость онкологических больных в Европе (Eurocare-3 Study, Annals of Oncology. - 2003. - vol. 14 - Supp. 5). Показатели относительной 5 -летней выживаемости больных раком молочной железы Таблица 1 Страна 5 лет живы % Швеция 82, 6 Финляндия 81, 4 Франция 81, 3 Италия 80, 6 Швейцария 80, 0 Нидерланды 78, 2 Словакия 59, 5 Эстония 61, 0 Российская Федерация 50, 0
Химиопрофилактика РМЖ (тамоксифен vs контроль). B. Fisher (1998), 13. 000 женщин. Экстраполяция заболеваемости на 100 тыс. населения.
IBIS - исследование по профилактике РМЖ Cuzick at all, SABCS 2014
IBIS – причины смерти Cuzick at all, SABCS 2014
• Возможности первичной профилактики РМЖ пока ограничены. • В настоящее время более реалистичной представляется вторичная профилактика, т. е. превентивное выявление опухолей в той стадии, когда она может быть излечена обычными методами лечения.
• Ранняя диагностика. Это понятие, которое применительно к молочной железе можно характеризовать, как выявление заболевания при котором лечение приведет к полному излечению.
Схема прогрессии хронического заболевания и скрининг тест для его раннего обнаружения. (МАИР, Лион 2002 г. ) Временное пребывание (Sojourn time) Невыявляемая фаза Доклиническая определяемая фаза хронически протекающего заболевания СИМПТОМНОЕ Инвазивное заболевание Начало Время опережения (Lead time) Время задержки, промедления (Delay time) Скрининг определяет доклиническую фазу заболевания Смерть
Скрининг Рака молочной железы Снижение смертности от РМЖ В рандомизированном исследовании На популяционном уровне (практическое здравоохранение) Маммография (пленочная, или цифровое изображение) > 50 лет 20%-40% 5%-10% Ультрасонография < 50 лет ? ? а) «Носительницы» генов BRCA 1 BRCA 2 б) рак противоположной молочной железы ? 0 0 Метод-тест Магнитно-резонансная томография (МРТ – MRI) Регулярное самообследование молочных желез
• Снижается ли смертность женского населения в результате маммографического скрининга и более раннего выявления рака молочной железы?
Таблица. Смертность от рака молочной железы в странах с широким (национальным) применением скрининг программ и с ограниченным внедрением скрининг программ (Goldhirsch A, Colleoni M, Gelber R. Ann. Oncology. -2003. -vol. 14. p. 1212) Страна Все возрасты 35 – 49 лет Смертность на 100 000 1988 г. % сокращения в этот период Великобритания 1988 – 1999 г. 41 -23. 1 32 -29. 0 США 1988 – 1999 г. 32 -17. 4 24 -23. 7 Швейцария 1988 – 1999 г. 37 -33. 5 25 -41. 0
ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА НЕПАЛЬПИРУЕМЫХ ФОРМ РМЖ
Цифровая маммография
Цифровая маммография • • Снижение лучевой нагрузки Математическая обработка изображения Улучшение качества исследования Создание компактных баз данных
СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ БИОПСИЯ
Стереотаксическая биопсия
Вклад различных методов лечения в 15 летнюю выживаемость больных РМЖ p. T 1 -2 N 0 M 0 (Oxford, 2005) 1. Один хирургический метод 2. Хирургический метод + лучевая терапия 3. Адъювантная химиотерапия с CMF (FAC) 4. Адъювантная гормонотерапия при ER+ опухолях 5. Комплексное лечение (операция + ЛТ + химиотерапия и/или эндокринотерапия) 70% 71% 4 -13% 10% 84%
Дилемма органосохраняющего лечения Косметический результат Предотвращение местного рецидива
2 см St. Gallen 2009. Риск локального рецидива.
Недооценка мультицентричности. Риск рецидива
Возможность сохранить молочную железу в процессе лечения РМЖ является крупнейшим достижением мировой клинической онкологии
Использование методов реконструктивно-пластической хирургии при выполнении радикальных вмешательств
Центральная радикальная резекция с реконструкцией нижне-латеральной дермогландулярной ножкой Центральная локализация опухоли
Квадрантэктомия с билатеральной редукционной пластикой Граница нижних квадрантов
Квадрантэктомия с билатеральной редукционной пластикой Наружная локализация
Кожесохраняющая мастэктомия
Кожесохраняющая мастэктомия с реконструкцией имплантатами
Кожесохраняющая мастэктомия с реконструкцией TRAM-лоскутом
Объём хирургического вмешательства на регионарных лимфатических узлах Классическая лимфаденэктомия Сторонники: n. Лечебный эффект n. Прогностическая информация для выработки плана лечения Противники: n. Не влияет на показатели выживаемости n. N+, N- выполняется то же оперативное вмешательство
Интраоперационная ЛТ
Внутритканевая брахитерапия
СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ ü ü ü Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ HER-семейство IGF-семейство PI 3 K, AKT, m. TOR Src TGF- β HSP 90 Ангиогенез (VEGF, VEGFR) PARP MAPK Интегрины ü ü ü ü ü PDGF, c-KIT (? ) Протеасомы Модуляторы апоптоза Cyclins – cdks COX-2 PPAR-гамма RANK, RANK-L PTHr. P Метиляция, диацеляция Raf, ALK, MET и т. д. Gabriel N. Hortobagyi, , Breast Cancer 2011
Планирование системной терапии рака молочной железы (ранних стадий). 1. экспрессия рецепторов стероидных гормонов ER/PR; 2. экспрессия HER 2/neu; 3. степень злокачественности; 4. гистологический тип.
ЭР + ПР +
HER 2 neu-0 HER 2 neu-1+ HER 2 neu-2+ HER 2 neu-3+
Тактика лечения в зависимости от биологических подтипов РМЖ позволяет: 1. 2. 3. улучшить или даже радикально изменить прогноз заболевания; модифицировать его течение, снизить летальность; продлить трудоспособный период больных. •
Breast Cancer: Heterogeneous Group of Diseases with Different Prognostic Outcome OS DFS Sorlie T. et al, PNSA, 2005
Три типа рака молочной железы. ASCO 2006. I. HER 2/neu (+) II. HER 2/neu – ER – Pg. R – (BRCA 1) (basaloid phenotype или трижды негативные) III. ER + (luminal phenotype A, B, C)
Патоморфологическая гетерогенность рака молочной железы (молекулярная классификация). Сан-Галлен, 2007 Типы РМЖ Люминальный А В С Характеристика ЭР+/ПР+. Высокоэндокриночувствительные. HER 2/neuположительный Базальноподобный фенотип ЭР-/ПР-, HER 2/neu (-) – «трижды негативные» . BRCA-1. EGFR (+), циклин-Е (+). Чувствительны к препаратам ПЛАТИНЫ и ингибиторам PARP. 1 [poly (ADP-ribose) polymerasa-1]
Иммуногистохимическая и FISH (fluorescent in situ hybridization) “Реконструкция” молекулярного фенотипа рака молочной железы (РМЖ). Сан-Галлен, 2009 Подтип РМЖ 1. Люминальный А Иммуногистохимические и FISH признаки ER+ и/или PR+ и HER 2 - 2. Люминальный В ER+ и/или PR+ и HER 2 + 3. HER 2 экспрессирующий ER-, PR- и HER 2 + (амплифицирующий) 4. Базально-подобный ER-, PR- и HER 2 –, СК (цитокератин) 5/6 + и/или EGFR + 5. Неклассифицируемый (ER- , PR-, HER 2 –, СК 5/6 -, EGFR) Все 5 маркеров – негативные
St. Gallen – 2013
Таблица 1. Суррогатное определение биологических подтипов РМЖ (St. Gallen – 2013) Биологический подтип (по оценке мульти-генной экспрессии) Клинико-морфологическое (ИГХ) определение Люминальный А «Люминальный А – подобный» ER – позитивный HER 2 – негативный Ki – 67 низкий (< 14% или <20%) [Cheang, 2009] Pg. R – высокий (≥ 20%) [Prat, 2013] Люминальный В «Люминально – подобный В (HER 2 – негативный)» ER – позитивный HER 2 – негативный Ki – 67 высокий ( ≥ 14% или ≥ 20%) Pg. R – низкий (<20%). «Люминально – подобный В (HER 2 – позитивный)» ER – позитивный HER 2 – сверхэкспрессия или амплификация Любой Ki – 67 Любой Pg. R
Т 3. «Суррогатное» определение подтипов РМЖ Биологический подтип (РМЖ) Базальноподобный рак Клинико. Примечание патоморфологическое определение «Трижды негативный Приблизительно 80% частичного (дуктальный)» : совпадения между «трижды негативным» и «базальным» ER и Pg. R отсутствуют. подтипами РМЖ. Но «трижды Опухоль HER-2 – негативный» также включает негативная. некоторые особые гистологические типы – такие как медуллярную карциному и железисто-кистозную карциному с низким риском отдалённых метастазов. Окрашивание на базальные кератины, хотя и показано для того, чтобы помочь определить истинно базально-подобные опухоли, всё же считается недостаточно воспроизводимым для широкого использования.
Иерархия признаков для планирования лечения рака молочной железы • I. Клинические: с. TNM, возраст, сопутствующая патология. • II. Патоморфологические • - Размер опухоли (р. Т), состояние лимфоузлов (р. N) • - Гистологический тип ( протоковый, дольковый, особые формы) • - Степень злокачественности • - Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов • - Мультифокальность, мультицентричность • - Внутрипротоковый компонент (EIC) Семиглазов В. Ф. , 2012
Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ • III. Иммуногистохимическое исследование • - Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) • - Экспрессия HER 2 • - Экспрессия ki 67 • - Иммуногистохимическое определение биологического подтипа ( люминальный А, В, HER 2 позитивный, трижды негативный) • IV. Молекулярное профилирование • - Oncotype DX ( низкий RS<18, промежуточный, высокий RS≥ 30) • - L PAM 50 ( низкий/ высокий риск) • - Mamma-Print ( низкий/высокий риск) Семиглазов В. Ф. , 2012
Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ • V. Персонифицированное планирование терапии • - Генетические абберации • - Cross tolk между различными молекулярногенетическими патогенетическими путями • - Tumor genom • Генетические характеристики индивидуальной опухолевой клетки Семиглазов В. Ф. , 2012
Принципы планирования системного лечения TNM Биологические подтипы Возраст Пременопауза Постменопауза Семиглазов В. Ф. , 2012
Трижды-негативный и Базально-подобный РМЖ Когда мы говорим о «трижды-негативном» раке, речь идет в основном, но не всецело о базально-подобном молекулярном подтипе Не трижды негативный, но Базальный, (определяемый при молекулярном профилировании) От 15% до 40% ER+, PR+ или HER 2+ Трижды-негативный но, не Базальноподобный, включает подтип «Cloudin –low» с высокой экспрессией маркеров стволовых клеток до 20% Трижды-негативный и Базально-подобный до 80%
Показатели общей 10 летней выживаемости в зависимости от степени злокачественности G 1 -3. при ER+ иили PR+ опухолях Т 1 -2 N 0 M 0. 1. 0 0. 9 1. G 1 2. G 2 3. G 3 0. 7 0. 5 0. 3 0. 1 0 10 15 НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова
100 больных операбельным РМЖ
75% химиотерапия
25% рецидив
Показатели 10 -летней общей выживаемости больных РМЖ после хирургического лечения подвергавшихся и не подвергавшихся адъювантной системной терапии. Oxford 2000. Кривые Kaplan-Meier
Прогресс адъювантной химиотерапии 10 лет наблюдения. Oxford, 2005. Схема Относительное сокращение рецидива смертности от РМЖ CMF 17% 10% + Антрациклины 20% 13% + Таксаны 24% 16%
BCIRG 001 Гематологическая токсичность: TAC vs FAC TAC n=744 (%) FAC n=736 (%) Нейтропения (ст 3/4) 65. 5* 49. 3 Фебрильная нейтропения 24. 7* 2. 5 3. 9 2. 2 0 0 Анемия (ст 3/4) 4. 3* 1. 6 Тромбоцитопения (ст 3/4) 2. 0 1. 2 Переливание крови 4. 6* 1. 5 Инфекция (Ст 3/4) Септическая смерть Martín M et al. N Engl J Med. 2005; 352: 2302 2313. *p ≤ 0. 05
Мультигенные прогностические сигнатуры: • • • 21 gene RS – Oncotype DX 70 gene signature – Mamma Print PAM 50 EPClin IHC-4
Хронология неоадъювантной и адъювантной терапии А – неоадъювантная терапия 1 2 3 4 5 6 7 хирургия 8 Циклы терапии В – адъювантная терапия хирургия 1 2 3 4 5 6 7 8 Циклы терапии • Неоадъювантная терапия опережает адъювантную на 2 - 4 недели • Операция отодвигается на 12 недель или 24 недели.
Клиническое обоснование неоадъювантной терапии 1. 2. 3. 4. Оценка чувствительности опухоли к определённому режиму химиотерапии или эндокринотерапии (предсказывающий критерий in vivo). Степень регресса опухоли в ответ на неоадъювантное лечение применяющаяся как прогностический фактор. Высокая вероятность (до 80%) перехода ранее неоперабельных РМЖ в операбельные. Возрастание частоты выполнения органосохраняющих операций.
Неоадъювантная системная терапия • 1. ) Системная терапия операбельных больных (предоперационная). Цель лечения - уменьшение величины опухоли - создание более благоприятных условий для органосохраняющей операции, - системное воздействие направленное не только на первичный очаг, но и возможные микрометастазы. • 2. ) Проведение системной терапии у заведомо или условно неоперабельных больных (индукционная). Цель лечения - достижения регрессии опухоли - создание условий для локального лечения.
Планирование системной терапии рака молочной железы (ранних стадий). 1. экспрессия рецепторов стероидных гормонов ER/PR; 2. экспрессия HER 2/neu; 3. степень злокачественности; 4. гистологический тип.
НАИБОЛЕЕ КРУПНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ АДЪЮВАНТНОЙ ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ С ПОМОЩЬЮ ИНГИБИТОРОВ АРОМАТАЗЫ (всего – 27321 больные) «СТАНДАРТНАЯ ТЕРАПИЯ» Тамоксифен 5 лет n=6241 1) Upfront a) ATAC b) BIG 1 -98 Анастразол х 5 лет n= 8010 Летрозол х 5 лет n= 4742 n= 8010 2) Ранняя последовательная терапия a) IES (BIG-2 -97) b) ABCSG+ ARNO (Raimund Jakesz) 3) Отсроченная (поздняя) последовательная терапия a) MAI-17 (BIG-I-97) Там 2 -3 г Экземестан 3 -2 г Там 2 -3 г Там 5 лет Анастразол 3 г Летрозол х 5 лет n= 5187
Преодоление резистентности к гормонотерапии. 1. Применение ингибиторов EGFR/HER 2 - lapatinib+tamoxifene lapatinib+letrozole 2. Применение ингибиторов m TOR - temsirolimus +letrozole
Биологически направленная «таргетная» терапия Мишень «target» Лекарственный препарат Рецепторы стероидных гормонов Эндокринотерапия: тамоксифен, супрессия овариальной функции ГРГ аналог, ингибиторы ароматазы, чистые антиэстрогены HER 2/neu Трастузумаб (Герцептин) HER 1+ Лапатиниб ® VEGF Бевацизумаб (Авастин ®) VEGFR и PDGFR Сунитиниб (Сутент®)
HER 2 -позитивный рак молочной железы (A) Время до появления отдаленных метастазов Люминальный A Люминальный B 1, 0 0, 8 X X XXX X X XX X 0, 6 XX X 0, 4 X X X X 0, 2 p<0, 01 0, 0 0 24 Показатель выживаемости 1, 0 Показатель выживаемости (B) Выживаемость 72 96 120 144 168 192 Время до появления отдаленных метастазов (месяцы) Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8418– 8423 HER 2+ X X XX XX X 0, 8 X X X 0, 6 XXX X X XXX X 0, 4 X X X X 0, 2 X p<0, 01 0, 0 48 Базальный 0 24 48 72 Общая выживаемость (месяцы) 96
Открытые вопросы • Какова длительность терапии для пациенток с маленькой опухолью (менее 1 см) или пожилых пациенток (более 70 лет)? • Какова оптимальная длительность терапии Герцептином? • Конкурентное назначение ХТ и Герцептна лучше, чем последовательное или нет? • Какова все-таки роль антрациклинов? • Увеличат ли новые таргетные препараты эффективность лечения при добавлении к Герцептину? • Маркеры к таргетной терапии
Маркеры таргетной терапии Статус рецепторов эстрогенов ER PIK 3 CA (фосфатидилинозитол 3 -киназа) ген, формирующий фермент вовлеченный в процесс клеточного роста TILs – инфильтрирующие опухоль лимфоциты –косвенный признак активного противоопухолевого иммунитета
Генетическая предрасположенность к раку молочной железы. Ген Удельный вес наследственных РМЖ BRCA 1 20% - 40% BRCA 2 10% - 30% TP 53 < 1% PTEN < 1% ATM, CHK 2, STK 11 1% Гены анемии Fanconi 1%
Гипотеза. Раковые стволовые клетки (РСК). Клинические последствия. РСК Лейкоз, миелома, рак молочной железы, опухоли головного мозга, предстательной железы, толстой кишки, легких, поджелудочной железы.
Ближайшие задачи. 1. Усовершенствование скрининга населения. 2. Индивидуализация лечения (tailored treatment)
Скачать презентацию Рак молочной железы современное состояние проблемы Криворотько П
ординаторы.ppt