РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (диагностика, лечение)

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (диагностика, лечение) д. м. н. Устинова Елена Юрьевна

Эпидемиология рака молочной железы ÚРак молочной железы занимает 1 -е место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женского населения. Ú настоящее время отмечается значительный рост заболеваемости В раком молочной железы, как в нашей стране, так и за рубежом. Наиболее высокие уровень заболеваемости и темпы прироста показателей отмечены у женщин в возрасте старше 60 лет, что в 1, 5 раза превысило показатели в указанной группе в 1991 году. [Летягин В. П. )

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ l Это гетерогенное заболевание, включающее опухоли, объединенные одним названием, но отличающиеся по целому ряду биологических характеристик: • скорости роста: от агрессивного до относительно доброкачественного; • чувствительности к различным методам лечения, • характеру метастазирования и т. д. ÚЭто многоклоновое заболевание с различной чувствительностью клонов к противоопухолевым препаратам.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЕСТЕСТВЕННАЯ ИСТОРИЯ l > 30% больных во время l Принципиальная выявления первичной возможность опухоли уже имеют метастазирования клинически определяемые появляется с началом ангиогенеза опухоли, т. е. отдаленные метастазы; при количестве опухолевых клеток > 10і и размере опухоли 0, 5 мм; l 30 - 35% уже имеют микрометастазы, не l Практически на всех выявляемые с помощью клинических стадиях локальное лечение современных является недостаточным диагностических методик и и требуется дополнительная манифестирующие в системная терапия. дальнейшем клинически;

l Рак молочной железы – полиэтиологическое заболевание, которое возникает в результате комплексного воздействия многих экзогенных и эндогенных агентов. Среди них особого внимания заслуживают: l Неблагоприятные факторы гинекологического и репродуктивного анамнеза, заболевания печени, щитовидной железы, приводящие к гиперэстрогенемии, l наследственная предрасположенность (онкологические заболевания у кровных родственников, носительство патологических генов «наследственности» BRCA-I и BRCA-II ), l злоупотребление жирной и белковой пищей, l влияние вредных факторов внешней среды (ионизирующее излучение, электромагнитные поля, курение, химические канцерогены (общие для всех локализаций рака), l возраст (более 40 лет). Для женщин 20 -24 лет заболеваемость РМЖ составляет 1, 3 на 100 тыс. населения, в возрасте 75 -79 лет она уже 480 на 100 тыс. населения. Факторы, способствующие развитию рака молочной железы Эндогенные Экзогенные возраст факторы

Предраковые заболевания молочных желез l Дисгормональные гиперплазии молочных желез (риск рака возрастает при узловых формах); l Доброкачественные опухоли молочных желез (10 -15% малигнизируется). l Своевременное их лечение является профилактикой рака молочной железы!!!

Клинические формы рака молочной железы: l Узловая форма (локальный узел) l Диффузные формы: отечно-инфильтративная, рожистоподобная, маститоподобная, панцирный рак l Атипические формы: рак Педжета, окультный рак, первично-множественный рак

Узловая форма рака молочной железы Клиническую картину определяют: l размер первичного очага, l локализация опухоли в молочной железе, l форма и темп роста опухоли, l отсутствие или наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, l гематогенное метастатическое поражение отдаленных органов. l При узловой форме рака молочной железы определяется опухолевидный узел плотной консистенции, часто с бугристой поверхностью, безболезненный, ограниченно смещаемый при пальпации. Ограничение подвижности опухоли обусловлено ее прорастанием в окружающие ткани и проявляется смещением вместе с паренхимой молочной железы.

Узловая форма рака молочной железы. Кожные симптомы l Если тяжи опухолевых клеток прорастают куперовские связки, сморщивая и укорачивая их, то могут появляться кожные симптомы: морщинистости, умбиликации кожи или соска, площадки, девиации соска, срезанности контуров молочной железы

Узловая форма рака молочной железы. Клиническая диагностика При увеличении размеров опухолевого узла наблюдается: l деформация молочной железы, l прорастание и изъязвление кожи над опухолью, l могут определяться пакеты увеличенных лимфоузлов l при раке IV стадии в клинической картине присоединяются метастатические поражения отдаленных органов

Инфильтративные формы рака молочной железы l Чаще встречаются у женщин пременопаузального возраста, отличаются очень неблагоприятным клиническим прогнозом, быстрым лимфогенным и гематогенным метастазированием. l В зависимости от преобладания тех или иных симптомов среди диффузных форм рака молочной железы выделяют отечно-инфильтративные и острые (воспалительные) формы

Инфильтративные формы рака молочной железы. Отечно-инфильтративный рак. l Наиболее часто среди диффузных форм рака молочной железы встречается отечно- инфильтративная форма. l Чаще всего наблюдается у молодых женщин, нередко в период беременности и лактации, l характеризуется диффузным уплотнением части, а иногда и всей молочной железы, с распространением отека на ареолу и сосок, который втянут и фиксирован. l Молочная железа увеличена в объеме, уплотнена, имеет мраморный вид. . l Пальпация железы безболезненна. В подмышечной, а часто и в надключичной областях определяются метастатически измененные лимфатические узлы.

Отечно-инфильтративный рак молочной железы l За счет отечности и пастозности кожа приобретает характерный вид «лимонной корки» . Отек обусловлен блокадой лимфатических путей самой железы метастатическими эмболами или их сдавлением опухолевым инфильтратом.

Воспалительные формы. Рожистоподобный рак молочной железы клиническая картина напоминает рожистое воспаление: l кожа молочной железы неравномерно гиперемирована ( «языки пламени» ), иногда изъязвлена; гиперемия может распространяться за пределы железы на кожу грудной стенки. l Молочная железа диффузно умеренно уплотнена, слегка болезненна, определяются увеличенные плотные регионарные лимфатические узлы. l Чаще всего заболевание протекает остро, с высокой температурой. l Опухоль быстро метастазирует в отдаленные органы.

Воспалительные формы. Маститоподобный рак молочной железы Клиническая картина напоминает острый мастит: l молочная железа значительно увеличена, напряжена, плотна, ограниченно подвижна. l Кожа гиперемирована, отечна, на ощупь горячая. l В глубине железы пальпируется инфильтрат без признаков размягчения. l Процесс распространяется стремительно, сопровождается быстрым вовлечением регионарных лимфатических узлов, часто лихорадочным подъемом температуры.

Инфильтративные формы рака молочной железы. Панцирный рак. l Характерна опухолевая инфильтрация всей ткани молочной железы, включая кожу, появление множественных опухолевых внутрикожных узлов, постепенно деформирующих и сморщивающих молочную железу. l Кожа становится плотной, пигментированной, покрытой как бы черепицей, плохо смещаемой. l Молочная железа уменьшается, подтягивается кверху, сморщивается. l Опухолевая инфильтрация сдавливает грудную стенку в виде панциря. l Иногда процесс выходит за пределы железы и распространяется на грудную стенку, на противоположную молочную железу. l «Панцирный» рак отличается очень быстрым, иногда молниеносным течением с метастатическим поражением лимфатических узлов и внутренних органов.

Атипические формы рака молочной железы. Рак Педжета l Рак Педжета, поражая сосок и ареолу, нередко распространяется на ткань молочной железы. l Заболевание начинается с покраснения и утолщения соска, появления сухих и мокнущих корочек и струпиков. При их отпадении обнаруживается мокнущая поверхность, в процесс вовлекается ареола. Постепенно сосок уплощается, изъязвляется, процесс распространяется по крупным протокам вглубь молочной железы.

Атипические формы рака молочной железы. Рак Педжета В начале заболевания болезнь может быть принята за экзему или псориаз. По клиническим проявлениям различают: l экземоподобную (узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы), l псориазоподобную (с чешуйками и бляшками в области соска и ареолы), l язвенную (кратероподобная язва с плотными краями), l опухолевую формы (наличие опухолевидных образований в субареолярной области или в области соска).

Атипические формы рака молочной железы. Первично-множественный рак l Возникновение независимо друг от друга двух и более очагов рака в одной или обеих молочных железах относят к первичной множественности злокачественных опухолей. Первично-множественный рак молочной железы в клинике принято разделять на три группы: l 1) двусторонний рак молочных желез, выявленный синхронно (одновременно), l 2) двусторонний рак молочных желез, выявленный последовательно с интервалом в 6 и более месяцев (метахронный рак), l 3) наличие двух или более самостоятельных злокачественных опухолей в пределах одной молочной железы - мультицентрический рак. l Двусторонний метахронный рак молочных желез встречается чаще, чем синхронный.

Атипические формы рака молочной железы. Оккультный рак l Для «оккультной» формы рака молочной железы характерно сочетание клинически не определяемой первичной опухоли в молочной железе с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, чаще в подмышечной области.

Локализация опухоли в молочной железе определяет вероятный путь ее регионарного лимфогенного метастазирования. l Опухоли, расположенные во внутренних квадрантах молочной железы, имеют тенденцию к метастазированию в парастернальные лимфатические узлы (примерно в 1/3 случаев), иногда этот лимфатический коллектор может быть единственным с признаками метастатического поражения. l Опухоли, локализующиеся в центральной части молочной железы, могут метастазировать в подмышечные, парастернальные, под- и надключичные лимфатические l Опухоли, расположенные в коллекторы. l Опухоли с локализацией в зоне наружных квадрантах субмаммарной складки могут молочной железы, чаще метастазировать не только в метастазируют в лимфатические парастернальные лимфатические узлы, узлы подмышечной и но и по лимфатическим сосудам надключичной областей. Могут брюшной стенки и коронарной связки в поражаться контралатеральные печень, забрюшинные и паховые подмышечные и надключичные лимфоузлы. лимфоузлы.

Гематогенные метастазы при раке молочной железы часто наблюдаются в: l легких, l печени, l костях (тела позвонков, тазовые, бедренные кости и др. ), l головном мозге. Отдаленные метастатические очаги могут быть одиночными (солитарными) и множественными.

Диагностика рака молочной железы l Диагностика рака молочной железы должна быть комплексной, основываться на физикальных данных и результатах инструментальных методов обследования.

Диагностика рака молочной железы l Скрининговые программы l Радиотермометрия l Маммаграфия у женщин после 40 лет l УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов l По показаниям КТ, МРТ l Пункция опухоли молочной железы (аспирационная или трепанобиопсия) l Цитологическое исследование пунктата, морфологическое исследование биоптата, l Выявление патологических генов «наследственности» BRCA-I и BRCA-II l Диагностическая секторальная резекция

Наиболее реальный путь снижения смертности от рака молочной железы – реализация скрининговых программ. Для скрининга рака молочной железы используют регулярное самообследование молочных желез, осмотр врачом- специалистом, маммаграфию.

Диагностика l Осмотр (следует акцентировать внимание на кожных симптомах, состоянии соска. Наличие изъязвлений кожи, узелковых уплотнений, корочек, свищей, распада тканей также присущи опухолевому процессу) l Пальпация молочной железы и зон регионарного лимфооттока (аксиллярная, надключичная области) - Пальпацией определяют локализацию опухоли, ее форму, размеры, границы, консистенцию, отношение к окружающим тканям. Методически правильно проведенная пальпация выполняется в положении больной стоя, а также лежа на спине и на боку. Осуществляется пальпация лимфатических узлов подмышечного, подключичного и надключичного коллекторов.

Маммография Выполняется маммография в двух проекциях – прямой и косой. Основу рентгенологической картины составляет триада прямых рентгенологических признаков: l локальное уплотнение ткани железы (тень узла) с неровными, лучистыми контурами, l деформация тяжистого рисунка, l скопление на ограниченном участке мельчайших вкраплений извести (микрокальцинатов).

Мамм ография (рак молочной железы) l Некоторые формы ограниченно растущего узлового рака (медуллярный, слизистый) могут давать на маммограммах округлую овальную тень с четкими, но полициклическими контурами, а иногда и без таковых. В этих случаях весьма затруднена дифференциальная диагностика между раком, фиброаденомами, и ограниченно растущими саркомами молочной железы.

Маммография (рак молочной железы) l Рентгеновская маммография используется в качестве первого этапа исследования у женщин старше 40 лет для выявления непальпируемых образований. l Использование маммографии дает возможность раннего обнаружения билатерального синхронного рака.

l Выявление доклинических форм рака молочной железы особенно важно, поскольку в этом случае прогноз заболевания наиболее благоприятный.

Трехмерный томосинтез молочных желез l маммографический метод, l серия срезов толщиной расширяющий возможности один миллиметр дает традиционной двумерной маммографии. Данный метод возможность увидеть позволяет получать трехмерные структуру ткани в трех изображения молочной железы, направлениях аналогичные тем, которые получают при использовании компьютерной томографии.

Дуктография l Дуктографию проводят при подозрении на внутрипротоковый рак, признаком которого является патологическая секреция из соска молочной железы вне периода лактации. l Она позволяет уточнить локализацию протокового поражения и отличить доброкачественные процессы от опухоли. l На произведенных маммограммах отчетливо видны внутрипротоковые опухоли, размер которых может быть меньше 1 мм

Пневмокистография l Другим специальным методом рентгенологического исследования МЖ является пневмокистография, которая заключается во введении воздуха в полость кисты после аспирации ее жидкостного содержимого и проведения рентгенографии. l Введенный воздух контрастирует кисту, что позволяет оценить внутреннюю поверхность капсулы и выявить пристеночные разрастания l Использование пневмокистографии, кроме диагностических целей, преследует лечебное воздействие (усиливает адгезивные процессы в кисте и уменьшает риск рецидива). Вместе с тем она эффективна лишь при однокамерных тонкостенных кистах. Полное опорожнение простых кист можно закончить введением склерозирующих препаратов

Ультразвуковая диагностика l Ультразвуковое исследование молочных желез чаще используют в дифференциальной диагностике солидных и кистозных образований, реже применяют для первичной l Рак молочной железы диагностики рака молочной железы. l К преимуществам ультразвукового исследования относится визуализация регионарных лимфатических узлов. l Эхографическая диагностика рака молочной железы показана у женщин молодого возраста (до 35 -40 лет), у которых рентгенологическая диагностика затруднена из-за плотного однородного фона l Киста молочной железы молочной железы.

«Метод Доплера» для оценки скорости кровотока в молочных железах (УЗИ с доплеровским картированием) l При выявлении объемного образования или другого вида патологического процесса в молочных железах, дополнительно оценивается кровоток в этой зоне по сравнению с симметричным участком здоровой железы.

Сцинтимаммография. l Высоко информативным и быстро развивающимся методом диагностики является радиоизотопное исследование молочных желез l При сцинтимаммографии возможно выявление непальпируемых опухолей, мультицентричности роста, опухолей малых размеров, а также возможно одновременное выявление регионарных метастазов. l При дифференциальной диагностике диффузных форм рака молочной железы наиболее эффективна сцинтимаммография. l Сцинтимаммография может быть назначена после рентгеновской маммографии и обследования, когда врач сомневается в необходимости биопсии.

МЕТОД РАДИОТЕРМОМЕТРИИ l основан на оценке градиента температуры ткани на глубине 7 -14 см в дециметровом диапазоне волн. Микроволновая радиотермометрия весьма эффективна для ранней диагностики рака молочной железы. l Ряд термографических симптомов бросается в глаза сразу - например, гипертермия над областью расположения злокачественной опухоли и, наоборот, снижение температуры в проекции доброкачественного новообразования.

МЕТОД РАДИОТЕРМОМЕТРИИ Поле внутренних температур молочных желез пациентки Пациентка М. , 61 г. , рак левой С. , 57 лет, рак левой молочной железы, центральный железы, нижний квадрант внутренний квадрант

Электроимпедансная маммография Преимущества электроимпедансного маммографа : l Высокая информативность и точность. l Возможность объективного контроля за ходом лечения и индивидуального подбора гормональной контрацепции. l Отсутствие ограничений на проведение обследования. l Высокое качество получаемых изображений. l Интеллектуальное программное обеспечение. l Безопасность. l Перспективность использования метода в диагностике рака in situ и его профилактике. l Возможность использовать электроимедансный маммограф для динамического наблюдения.

Компьютерная томография l Позволяет получить послойное изображение молочной железы, лучше дифференцирует мягкотканые структуры, чем стандартная маммография, но не позволяет выявить мелкие опухоли до 1 см диаметром и особенно кальцинаты. l Метод используют для оценки местной распространенности опухолевого процесса

Магнитно-резонансная томография l К преимуществам МРТ относятся высокая разрешающая способность, неинвазивность, контрастность объекта любой плотности даже без применения контрастных веществ, возможности получения изображения в любой плоскости без механических перемещений, а также отсутствие лучевой нагрузки. l МРТ позволяет провести дифференциальную диагностику злокачественных опухолей и воспалительных процессов в молочной железе

Биопсия пункционная Изучаются: • спонтанные выделения из соска или содержимое выводных протоков, полученное при активной аспирации; • аспираты полученные при пункционной биопсии; • соскобы и отпечатки с изъязвленных поверхностей, ПУНКЦИЯ ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Биопсия под УЗИ-контролем l Основным методом диагностики, позволяющим определить тип опухоли в молочной железе, является биопсия, за которой всегда остается ведущая роль в формировании окончательного диагноза и тактики лечения. l Пункционная биопсия позволяет с помощью аспирации через шприц или специальный аспирационный пистолет получить материал из опухоли для цитологического исследования. l Трепан-биопсия позволяет получить столбик ткани из опухоли для гистологического исследования.

Биопсия опухоли l Стереотаксическая биопсия при использовании специального маммографического оборудования обеспечивает точное взятие материала из опухоли для морфологического исследования. l Эксцизионная биопсия (полное иссечение опухоли вместе с эксцизионная биопсия опухоли участком окружающих тканей) – секторальная резекция молочной железы является завершающим этапом диагностики.

Методика внутритканевой маркировки непальпируемой опухоли l Для облегчения поиска непальпируемого образования на операционном столе предложена методика внутритканевой маркировки: с помощью либо стеретаксической рентгеновской маммографии, либо УЗИ в зону интереса вводят специальную локализационную иглу с мандреном в виде крючка, который, цепляясь за ткани патологического участка, не смещается при последующих хирургических манипуляциях. l Чтобы убедиться в полноте хирургического вмешательства, производят рентгенографию удаленного сектора молочной железы, после чего при смещении тканей целесообразно дополнительно маркировать патологический участок иглой, смоченной метиленовым синим, нацеливая патоморфолога на исследование всей толщи интересующего участка.

Морфологическое исследование Диагноз злокачественного новообразования приобретает абсолютную точность и считается полностью доказанным только после морфологического подтверждения с определением гистологического типа опухоли Морфологическое исследование должно обязательно включать иммуногистохимические исследования. Гистологическая характеристика рака Иммуногистохимически молочной железы должна содержать определяют: следующие параметры: l гистологическую форму рака, l степень его злокачественности или l наличие в опухоли и дифференцировку, количество рецепторов к l наличие или отсутствие круглоклеточной эстрогену и прогестерону, инфильтрации по периферии узла или в самом узле, l амплификацию и /или l степень распространения по прилежащей гиперэкспрессию онкогена c- ткани с особым акцентом на наличие erb-B 2 (HER-2/neu), опухолевых элементов в кровеносных и/или лимфатических сосудах, а также в области l экспрессию онкогена bcl-2, краев резекции, l фоновые процессы (вариант фиброзно- l значения маркера кистозной болезни, фокусы рака in situ), пролиферативной активности l состояние удаленных регионарных опухолевых клеток - антигена лимфатических узлов. Ki-67.

Оценка распространенности опухолевого процесса Для оценки распространенности опухолевого процесса, учитывая склонность рака молочной железы к раннему лимфогенному и гематогенному метастазированию, в обязательном порядке необходимо выполнять: l УЗИ лимфатических узлов аксиллярной и надключичной зоны l рентгенографию органов грудной клетки, l вагинальное исследование и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. l При наличии клинических симптомов поражения костной системы и головного мозга дополнительно выполняется остеосцинтиграфия или рентгенография костей скелета, компьютерная томография головного мозга.

Позитронная эмиссионная томография l Позитронно-эмиссионная томография - это трехмерный визуализирующий лучевой метод исследования, основанный на способности радиоактивного изотопа накапливаться в тканях, обладающих высокой метаболической активностью. l С помощью позитронно- эмиссионной томографии можно установить стадию заболевания, включая выявление отдаленных метастазов, и оценить эффективность лечения заболевания l ПЭТ применяется для диагностики и дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей. Метастазы в печень

Сцинтиграфия костей скелета l Методом сцинтиграфии метастатическое поражение костей у больных раком молочной железы можно обнаружить на 6 -12 месяцев раньше, чем другими методами визуализации.

Лечение рака молочной железы

l Лечение рака молочной железы включает локальные методы с помощью хирургической операции и/или лучевой терапии и системные - с помощью химиотерапии цитотоксическими агентами, гормонотерапии. l В лечении могут применяться только хирургический, только лучевой методы, только лекарственная терапия. Лечение может быть: l комбинированным (использование двух методов локального воздействия на опухоль) или l комплексным (использование нескольких методов локального и системного воздействия на опухоль).

Необходимость в той или иной форме местного и/или системного лечения, выбор тактики ведения больной основываются на ряде прогнозных факторов: l Клинические и морфологические характеристики опухоли, l Состояние подмышечных лимфатических узлов, l Уровень гормональных рецепторов в опухоли, l Уровень экспрессии белка HER-2/neu, l Присутствие или отсутствие метастазов, l Наличие сопутствующих заболеваний и возраст больной.

Рак молочной железы Различают: l Первично операбельные раки молочной железы l Первично неоперабельные раки молочной железы

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАЧИНАЮТ С ОПЕРАЦИИ, А ПРИ ПЕРВИЧНО НЕОПЕРАБЕЛЬНОМ (МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ) РАКЕ ПЕРВЫМ ЭТАПОМ ПРИМЕНЯЮТ ХИМИОТЕРАПИЮ И/ИЛИ ДИСТАНЦИОННУЮ ЛУЧЕВУЮ ТЕРАПИЮ.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ На выбор метода лечения влияют: l возраст и менопаузальный статус; l степень распространения опухолевого процесса (TNM); l степень злокачественности опухоли; l наличие перитуморальной инвазии сосудов; l рецепторный статус опухоли (РЭ, РП); l наличие гиперэкспресии HER-2 neu

Локальный метод. Хирургическое лечение. l Основным критерием выбора вида оперативного вмешательства является степень распространенности процесса и возможность сочетания хирургического метода с другими. Используются разные по объему виды оперативных пособий l Стандартным вмешательством является радикальная мастэктомия с сохранением большой и малой грудных мышц - одноблочное удаление молочной железы вместе с фасциями большой и малой грудных мышц, подключичной, подмышечной подлопаточной клетчаткой с лимфатическими узлами в пределах анатомических футляров (мастэктомия по Madden). При оставлении мышц мастэктомия выполняется менее травматично и с меньшей кровопотерей, послеоперационная рана лучше заживает. Сохранение мышц приводит к лучшему косметическому результату и функции верхней конечности. Поэтому такие операции получили название функциональнощадящих. Операция выполняется с или без первичной маммопластики, при ранних стадиях рака молочной железы в качестве самостоятельного метода лечения и при местно- распространенных формах - после предварительной неоадъювантной химиолучевой терапии.

Локальный метод. Хирургическое лечение. варианты оперативных пособий при раке молочной железы начальные стадии заболевания местно-распространенный процесс Ампутация Мастэктомия по молочной железы Расширенная Радикальная Пирогову подмышечно- мастэктомия по грудинная Холстеду-Майеру Органосохраняющие радикальная операции Радикальная мастэктомия по мастэктомия Урбану-Холдину по Madden Радикальная резекция молочной железы Сверхрадикальная Секторальная резекция расширенная Туморэктомия молочной железы с лампэктомия мастэктомия биопсией «сторожевого» л/у Субтотальная резекция молочной Секторальная железы резекция молочной железы

Локальный метод. Хирургическое лечение. l Для снижения риска развития местных рецидивов заболевания целесообразно использовать технологию органосохраняющих операций при одиночном новообразовании размером до 3 см с учетом соотношения размера опухоли и объема молочной железы, при отсутствии или одиночных метастатических узлах на стороне поражения (N 0 -1), Противопоказаниями к выполнению органосохраняющих операций являются: l мультицентрический рост (фокусы опухоли в разных квадрантах), выявленный при исследовании молочных желез и осмотре удаленного препарата; l диффузные кальцификаты; l опухоли диаметром более 3 см; l рожеподобный, маститоподобный и отечно- инфильтративный рак; l лучевая терапия в анамнезе с захватом молочной железы в поле облучения; l беременность (запрещена лучевая терапия); l коллагенозы, в том числе системная красная волчанка и системная склеродермия (относительные противопоказания).

Локальный метод. Хирургическое лечение. При распространенном процессе могут выполняться: l 1) радикальная мастэктомия по Halsted-Meyer - одноблочное удаление молочной железы вместе с большой и малой грудной мышцами и их фасциями, подключичной, подмышечной подлопаточной клетчаткой с лимфатическими узлами в пределах анатомических футляров; l 2) расширенная подмышечно- грудинная радикальная мастэктомия (по. Урбану-Холдину) - одноблочное удаление молочной железы с грудными мышцами, подключично-подмышечной и подлопаточной клетчаткой, а также с участком грудной стенки с парастернальными лимфатическими узлами и внутренними грудными сосудами; l 3) сверхрадикальная расширенная мастэктомия - удаление не только парастернального коллектора, но и лимфатических узлов и клетчатки надключичной области и переднего средостения.

l В настоящее время научный прогресс приводит к тому, что на «первый план» выходят менее инвазивные методы лечения, при этом общая эффективность терапии чаще даже возрастает, или остается на прежнем уровне. l Сегодня наряду с хирургической операцией применяются так называемые альтернативные или бескровные методы удаления раковой опухоли: радиохирургия, ультразвук, лазер, радиочастотная абляция (прижигание), криоабляция. Все они относятся к малотравматичным методам, не оставляющим косметического дефекта, и не требующим реабилитации.

Виды малоинвазивных вмешательств, используемых для разрушения (абляции) опухолей. l При этих методах используются различные виды энергии. Это: l радиочастотная абляция, когда для разрушения опухоли используют специальные электроды; l микроволновая абляция, в ходе которой энергия подводится к опухоли с помощью специальных «антенн» ; l лазерная абляция, энергия подводится с помощью светопроводящих волокон;

Виды малоинвазивных вмешательств, используемых для разрушения (абляции) опухолей. l Криоаблация, при которой к опухоли подается жидкий азот с температурой минус 196 градусов по Цельсию. Азот подается с помощью специальной иглы с изоляцией; l Ультразвуковая абляция HIFU, при этой процедуре создается пучок концентрированного ультразвука, который проникает через кожу и ткани к опухоли и разрушает ее. Процедура абсолютно дистанционна. l В настоящее время ультразвуковая абляция используется для лечения узловой доброкачественной мастопатии, фиброаденомы и рака молочных желез.

HIFU – метод сфокусированного ультразвука l Метод основан на локальном деструктивном эффекте узко фокусированного ультразвука высокой интенсивности под визуальным контролем за ходом процесса под контролем МРТ. l Чрезвычайно точная фокусировка ультразвукового луча не вызывает повреждения соседних с опухолью тканей. В опухолевом узле температура достигает 65ºС, что приводит к разрушению всех частей опухолевых клеток. Кожа над опухолью остается неизмененной. l Пока (!!!) процедура проводится при небольших по размеру опухолях, при отсутствии регионарных и гематогенных метастазов. l Осложнения при этом методе очень редки. При применении метода имеют место 3 механизма повреждающего действия: - термическая аблация, - акустическая кавитация (микровибрация в тканях), - прямое повреждение сосудов, питающих опухоль.

HIFU – метод сфокусированного ультразвука l Ультразвуковая абляция рака молочных желез, как правило, проводится в сочетании с лимфодиссекцией, химиотерапией, лечением тамоксифеном. Зона абляции должна перекрыть края опухоли на 2 см. Поэтому сразу после абляции наблюдается увеличение опухолевого узла; полное рассасывание зоны некроза происходит постепенно, обычно через Противопоказаниями к HIFU-лечению год после операции. рака молочных желез являются: 1. мультифокальный рост; Показаниями к ультразвуковой абляции опухоли молочной железы являются с целью 2. расположение опухоли за соском; излечения: 3. диффузно-инфильтративные формы 1. желание женщины сохранить молочную железу; рака без четкой ультразвуковой визуализации опухолевого узла; 2. периферический рак (опухоль должна быть 4. грубые фиброзно-рубцовые изменения расположена не ближе 2 -х см от соска); кожи после высокодозной (более 70 Гр) 3. отсутствие инвазии кожи; лучевой терапии; 4. отсутствие мультифокального роста; 5. опухолевая инвазия кожи. 5. четкая визуализация границ опухоли.

Психологическая реабилитация. Реконструктивно-пластическая хирургия l Для улучшения качества жизни и психологической реабилитации больных раком молочной железы все чаще используются реконструктивно- пластические операции. l Выполняют первичную (осуществляемую сразу после мастэктомии) и отсроченную (после проведения всего лечения) маммопластику. l Существует два основных способа имитации формы и объема молочной железы: эндопротезирование или реконструктивная операция с использованием аутогенных тканей. l Если женщине планируется послеоперационная лучевая терапия, то предпочтительна реконструкция молочной железы аутологичными тканевыми трансплантатами и кожно- мышечными лоскутами, так как они более устойчивы к лучевым воздействиям.

Лучевая терапия – метод локального воздействия l С целью улучшения непосредственных и отдаленных результатов оперативного лечения используется лучевая терапия. l По целям и времени проведения лучевая терапия может быть предоперационной, послеоперационной, использоваться как самостоятельный и основной метод лечения, как паллиативное и симптоматическое средство.

Лучевая терапия – метод локального воздействия В задачи предоперационной (неоадьювантной) лучевой терапии входят: l снижение степени злокачественности опухоли за счет девитализации наиболее анаплазированных клеток (которые наиболее ранимы), инактивации радиорезистентных опухолевых клеток, перевод опухоли из неоперабельного состояния в операбельное; l повреждение до полной регрессии микродиссеминатов и микрометастазов в зонах возможного субклинического распространения.

Лучевая терапия – метод локального воздействия l Послеоперационное облучение (адьювантное) имеет целью снижение риска местного рецидивирования заболевания и применяется после различных вариантов хирургического лечения при наличии неблагоприятных морфологических факторов. l Она используется после мастэктомии и после органосохраняющих операций. l По показаниям, послеоперационная лучевая терапия включает только зону первичного очага или зоны регионарного метастазирования без или с зоной первичного очага.

Лучевая терапия – метод локального воздействия l В настоящее время начали применять интраоперационную лучевую терапию. l В некоторых случаях она может полностью заменить продолжительное облучение в послеоперационном периоде. l Лучевое лечение может быть единственным средством помощи неоперабельным больным и пациенткам с противопоказаниями к оперативному лечению. l В этих случаях лучевая терапия является самостоятельным локальным методом лечения. Чаще всего используется дистанционная гамма-терапия в дозе не менее 60 -70 Гр на опухоль и 50 Гр на зоны регионарного метастазирования.

Брахитерапия молочной железы l Контактную радиотерапию, как правило, назначают после операции, перед химиотерапией. После хирургического удаления опухоли брахитерапия молочной железы применяется для усиления эффекта дистанционного облучения. l В качестве паллиативного лечения на запущенных стадиях заболевания. В большинстве случаев, уменьшение опухоли молочной железы требует воздействия высокими дозами радиации.

Брахитерапия молочной железы l Брахитерапия молочной железы проводится с использованием баллонных катетеров, которые дважды в день на протяжении курса лечения подключаются к устройству подачи радиации. l Сеанс облучения длится в течение нескольких минут, точность воздействия радиацией на опухолевый очаг обеспечивает специальная компьютерная программа. l Катетер извлекается из молочной железы по окончании курса лучевой терапии.

Системная лекарственная терапия Рак молочной железы относится к опухолям, для которых характерна высокая частота гематогенного и лимфогенного метастазирования. Использование системной лекарственной терапии позволяет: l значительно сократить риск рецидива и смерти у больных операбельным раком молочной железы, l уменьшить размер первичного очага и определить чувствительность опухоли к использованному режиму лечения у больных местно-распространенным раком, l достоверно улучшить продолжительность и качество жизни у больных диссеминированным раком. l Системная лекарственная терапия имеет несколько вариантов лечения: химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия.

Системная лекарственная терапия l Цели лекарственной терапии: излечение, продление жизни, уменьшение распространенности опухолевого процесса, улучшение качества жизни, контроль симптомов болезни, улучшение результатов хирургического и лучевого лечения, отказ от калечащих операций, уменьшение объема операций. l Выбор конкретного варианта лекарственного лечения зависит от индивидуальных характеристик больной и опухоли: v состояния менструальной функции пациентки, v уровня эстрогенов и прогестерона, экспрессии белка HER-2/neu в первичной опухоли, v общего соматического статуса женщины.

Химиотерапия l Химиопрепарат действует только на те клетки, которые находятся в определенной фазе клеточного цикла. Поэтому монохимиотерапия менее эффективна, чем полихимиотерапия в виде сочетания нескольких препаратов с различной фазовоспецифичностью и механизмом действия. l Показаниями для использования химиотерапии при раке молочной железы являются как первично-распространенный процесс, так и риск развития рецидива после локальных методов лечения. l Неоадьювантная химиотерапия является стандартом лечения больных местно-распространенным раком молочной железы. Неоадьювантная химиотерапия применяется до локальных методов лечения. l Адьювантная химиотерапия используется на послеоперационном этапе и дополняет хирургический и лучевой компоненты комплексного лечения рака. Ее обоснованием служит высокий риск рецидива заболевания после удаления опухоли, невозможность предсказать достаточность одной операции для излечения злокачественного процесса.

Эндокринотерапия l Раковая опухоль, независимо от У больных в менопаузе с положительными рецепторами к эстрогену и ее размеров и инвазивного прогестерону потенциала, сохраняет свой l В качестве 1 -ой линии гормонотерапии основной биологический признак - выступают тамоксифен или ингибиторы наличие или отсутствие ароматазы. Оптимальная схема приема тамоксифена – по 20 мг/сутки в течение 5 лет. рецепторов эстрогена и l В качестве 2 -ой линии гормонотерапии после прогестерона. применения тамоксифена можно использовать ингибиторы ароматазы (аримидекс, фемара, экземестан). Применение ингибиторов l Присутствие в опухолевой ткани ароматазы сопровождается явлениями остеопороза и требует одновременного рецепторов к эстрогенам и использования препаратов группы прогестерону с одной стороны, бифосфонатов (бонефос, зомета). свидетельствует о чувствительности к гормональной У женщин с сохраненной терапии, а с другой, говорит о менструальной функцией и положительными рецепторами к эстрогену и более высокой дифференцировке прогестерону последней и, соответственно, о ее l 1 -ой линией гормонотерапии может быть более низком потенциале овариоэктомия или лекарственная кастрация (подавление синтеза эстрогенов агонистом ЛГ- метастазирования. Степень рилизинг-гормона - золадексом). эндокринной чувствительности l В качестве второй линии лечения в соотносится с оценкой риска комбинации с агонистом LH-RH используется тамоксифен или другие антиэстрогены рецидива заболевания. (торимифен, фазлодекс).

Таргетная терапия - терапия направленного действия, то есть, воздействия на опухолевые «мишени» (белки, рецепторы, гены). l Поражение «мишени» приводит к подавлению злокачественного роста, выраженному противоопухолевому эффекту. l HER 2 является онкогеном, вовлеченным в аномальный рост клеток. Результатом амплификации гена HER 2 или гиперэкспрессии белка является активация HER 2 рецепторов, которые стимулируют рост клеток. HER 2 рецептор является внеклеточной мишенью для новой и специфичной противораковой терапии. В основе таргетной терапии HER-2 -позитивного рака молочной железы лежит использование моноклональных антител, которые, связываясь с антигенами на опухолевых клетках, блокируют механизм их деления, приводя к гибели (препарат герцептин). l Препаратом таргетной терапии, предотвращающим формирование новых кровеносных сосудов, питающих раковую опухоль, является Авастин применяют у пациенток с местно-рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы.

Иммунотерапия l Показанием для иммунотерапии является нарушенная реактивность организма, обусловленная наличием самой опухоли и иммунодепрессивными методами химиолучевого и хирургического лечения. l До начала и в процессе лечения необходимо определение иммунологического статуса, в частности, показателей клеточного и гуморального иммунитета. К иммуномодуляторам относятся: цитокины (интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы), моноклональные антитела, дифференцирующие агенты, антиангиогенезные факторы.

Индивидуализация терапии рака молочной железы l К настоящему времени всесторонне оценены и определены клинические подгруппы больных раком молочной железы (РМЖ), отличающиеся по клиническому течению и ответу на лечение. l С клинической точки зрения важнейшие биологические отличия между разными подтипами РМЖ отражает экспрессия канонических биомаркеров (рецепторов к эстрогену, прогестерону, HER 2), облегчающих выбор адьювантного лечения и терапии метастатического РМЖ. l Больные с опухолями, экспрессирующими РЭ и РП, являются кандидатами на проведение антиэстрогенной терапии, l Пациенткам с РМЖ, экспрессирующим HER 2, показана анти-HER 2 - терапия. l Больные с опухолями, не экспрессирующими три указанных маркера (трижды негативным или базально-подобным РМЖ) являются кандидатами для химиотерапии (ХТ).

l Почему у некоторых пациенток заболевание протекает неблагоприятно: опухоль быстро растет, рано появляются метастазы, опухоль не чувствительна к проводимой терапии? l Одним из наиболее важных свойств клетки является мутация гена HER-2 в 17 хромосоме и, как следствие, увеличение числа рецепторов на поверхности клетки.

Что означает гиперэкспрессия белка HER 2/neu? Нормальный уровень экспрессии HER 2 l Каждая клетка здоровой молочной железы содержит две копии гена HER-2, участвующего в функционировании молочной железы (развитии и дифференцировке клеток). Нормальная клетка

Показатели увеличения уровня HER 2 Норма Амплификация/Гиперэкспрессия Рецептор HER 2 3 м. РНК HER 2 1 4 Цитоплазма ДНК гена HER 2 Цитоплазматическая Ядро мембрана 1 = число копий гена 2 = транскрипция м. РНК 3 = экспрессия рецепторного белка на поверхности клетки 4 = высвобождение внеклеточного домена рецептора

Амплификация гена приводит к гиперэкспрессии онкобелка HER 2 l Гиперэкспрессия HER 2/neu в опухоли (HER 2/neu + опухоль) сопровождается резким снижением апоптоза, усилением пролиферации, уменьшением числа рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио- и эндокринотерапии.

Гиперэкспрессия HER 2 приводит к пролиферации клеток опухоли l Амплификация гена HER- 2/neu и/или гиперэкспрессия этого белка обнаруживается в 25‑ 30 % всех случаев рака молочной железы l Ассоциируется с худшим прогнозом, как при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах, так и при их отсутствии, с повышенным риском рецидивов и более короткой выживаемостью.

Флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) Нет амплификации Амплификация HER 2 - HER 2 +

К чему приводят мутации гена- супрессора - р53 l Белок-супрессор опухолей - p 53 чрезвычайно важен. l Он регулирует клеточный цикл и может служить антионкогеном, то есть предотвращать развитие рака. l Из-за этого р53 иногда называют «хранитель генома» , «ген ангел-хранитель» или «старший смотритель» , имея в виду его функцию по сохранению стабильности, предотвращению мутаций генома. l Мутация гена-супрессора - р53 ведет к нарушению регуляции клеточного цикла и апоптоза. l Клетки с мутацией р53 устойчивы к воздействию излучения и химиотерапевтических препаратов, обычно вызывающих апоптоз.

Индивидуализация лечения рака молочной железы l Для индивидуализации лечения была предложена молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы с использованием молекулярных маркеров. l Классификация основана на вариациях набора экспрессируемых генов и корреляции генетических характеристик опухоли с отдаленными результатами. l Выделены подтипы рака молочной железы, принципиально отличные по прогнозу, степени агрессивности течения и чувствительности к терапии.

l Согласно существующей молекулярно- генетической классификации, все случаи рака молочной железы разделены на подтипы: l люминальный А; l люминальный В; l Erb-B 2 – экспрессирующий (HER-2/neu позитивный); l базальный или «тройной негативный рак» .

Люминальный подтип А l положительный l Эндокринотерапия рецепторный статус (РЭ+, РП+) l отрицательный Her- 2/neu-статус. l Ki 67 <14%

Люминальный подтип В 1 вариант (люминальный Her-2/neu негативный) l Цитотоксическая l положительный рецепторный статус химиотерапия + (РЭ+, РП+) эндокринотерапия l Ki 67 высокий l Her-2/neu-статус отрицательный. 2 вариант (люминальный Her-2/neu позитивный) l положительный рецепторный статус l Цитотоксическая (РЭ+, РП+) химиотерапия + таргетная l Любой Ki 67 терапия (герцептин до 12 l Her-2/neu - сверхэкспрессирован. месяцев) + эндокринотерапия

Erb-B 2 – сверхэкспрессирующий. Her-2/neu позитивный (не люминальный) l РЭ (-) – отсутствуют l Цитотоксическая РП (-) – отсутствуют химиотерапия + таргетная терапия l Her-2/neu – (герцептин до 12 позитивный (не месяцев) люминальный) сверхэкспрессирован

Базальноподобный или трижды негативный рак l РЭ (-) отсутствуют l Цитотоксическая l РП (-) отсутствуют химиотерапия l Her-2/neu (-) негативный

l Определение подтипов рака молочной железы в значительной степени облегчает определение показаний к терапии. l Сами подтипы включают многие факторы риска и предсказывающие признаки

Преодоление резистентности транстузумаба РЕШЕНИЕ: l Несмотря на достигнутые 1. Смена цитостатика при успехи около половины Her- продолжении терапии 2 позитивных опухолей не транстузумабом; отвечают на таргетную терапию (первичная 2. Смена Her-2 таргетной терапии: резистентность) и вместо транстузумаба назначают большинство пациентов с лапатиниб (ингибитор тирозинкиназы двух рецепторов метастатическим РМЖ EGFR и Her-2); прогрессируют в течение года от начала лечения (приобретенная 3. Смена Her-2 таргетной терапии: вместо транстузумаба назначают резистентность). T-DM 1 (конъюгат транстузумаба с цитостатиком)

Регионарная химиотерапия рака молочной железы l Регионарная химиотерапия, химиоэмболизация, эмболизация артерий, питающих опухоль, используется в онкологической практике для остановки кровотечения при местно- распространенном раке молочной железы. l Эффектом на регионарную химиотерапию с одновременной эмболизацией сосудов является остановка кровотечения и уменьшение размеров новообразования.

Спасибо за внимание!