Рак легкого Понятие рака легкого впервые появилось

Рак легкого

Понятие «рака легкого» впервые появилось во Франции в 1839 г. n n 1940 -1950 – «бронхолегочной (бронхопульмональный) рак» . 1960 –е – «бронхогенный рак» . 1970 -е – «рак бронха» . С учетом исторического развития терминологии представляется целесообразным использовать в качестве родового понятия «рак легкого» .

n Ежегодно в мире от рака легкого умирает

Социальный ущерб от рака легкого

Республика Беларусь n Ежегодно от рака легкого в Беларуси умирает более 3 500 человек n Заболеваемость раком легкого в республике Беларусь на протяжении 15 лет остается стабильно высокой за счет лиц мужского пола, проживающих в сельских регионах Одногодичная летальность составляет – 58, 9% n

Эпидемиология n n n Мужчины заболевают раком легкого в 7 -10 раз чаще , чем женщины. У мужчин в 60 -69 лет уровень заболеваемости в 60 раз выше, чем у лиц 30 -39 летнего возраста, у женщин максимально высокий риск заболеваемости в 80 лет и старше. К 2015 г. На 22% увеличится количество случаев рака легкого в популяции до 65 лет и на 50% - у лиц старше 80 лет.

Факторы риска развития рака легкого n Определяющие – (оказывают постоянное воздействие на организм человека ) n Модифицирующие – (зависят от образа жизни, условий труда и быта )

Определяющие I Пожилой возраст (пик заболеваемости отмечается в возрасте 60 -75 лет) II Мужской пол (мужчины болеют в 3 -9 раз чаще) III Генетические: n Первичная множественность опухолей (пациенты , леченные ранее по поводу злокачественной опухоли). n Три и более случая рака легкого в семье ( у кровных родственников).

Модифицирующие I Экзогенные n Курение n Загрязнение окружающей среды канцерогенами. n Радиация (радон) n Профессиональные вредности. (асбест , ПАУ, винилхлорид, хром, никель, древесная пыль) II Эндогенные n Хронические заболевания легких (туберкулез, пневмония, бронхит и др. ) n Эндокринные сдвиги (гормональные дисбалансы и т. д. ) n Инфекционные заболевания

Рак легкого – заболевание , которое очень легко предупредить, но трудно вылечить. n n «Уже много лет известно, что курение приводит к раку, однако народ продолжает курить и завязывать не собирается. » А. Грачев « Мы видим таких упертых людей постоянно. Все это говорит о том, что с никотином человек попадает в такую же зависимость, как с героином. Кокаином или другими наркотиками. Все знают о вреде, но справиться с зависимостью крайне трудно. » Norman H. Edelman

В США масштабная борьба с курением началась в 70 -х годах прошлого века, но даже там смертность от рака легкого уже начала снижаться. Пока, правда, только среди мужчин. Практически во всех остальных странах и заболеваемость , и смертность от рака легкого продолжает расти.

СYP 2 А 6 (фермент семейства цитохромов) – ключевой фермент метаболической инактивации никотина. n n Люди унаследовавшие дефектный вариант гена CYP 2 A 6 удовлетворяются очень небольшим количеством табачных изделий. Псорален – препарат для лечения псориаза, ингибитор CYP 2 A 6

Группы курильщиков в зависимости от наличия вариантов гена CYP 2 A 6, повышающего риск развития рака легкого: n n n Курильщики, не несущие вариантов гена. Риск развития рака легкого составляет 14% - то есть примерно в 10 раз выше, чем у некурящих людей. Курильщики, имеющие одну копию генетических вариантов. В среднем выкуривают одну сигарету в сутки больше, чем остальные курильщики. Риск развития рака легкого на 28% выше, чем у других курящих. Курящие носители двух копий генетических вариантов. В среднем выкуривают на две сигареты больше. Риск развития рака легкого повышается на 80%, по сравнению с остальными курильщиками. Болезнь возникает у каждого четвертого из этой группы.

Чем рискует курящий человек? n n n К 60 годам у 2% курильщиков уже имеются злокачественные опухоли в легких. Табачный дым представляет опасность не только для курильщика, но и для окружающих. У членов семьи курильщика рак легкого возникает в 1, 5 -2 раза чаще, чем в некурящих семьях. Пассивное курение при контакте с курильщиком на работе повышает риск развития рака легкого на 17%. Курильщики сами ставят эксперименты на своих домашних животных, делая из них пассивных курильщиков. В Америке рак легкого у собак, владельцы которых курят, уже превратился в настоящую проблему для ветеринаров.

Что дает отказ от курения? n n n У бросивших курить в возрасте 30 лет, риск заболеть раком легкого к 60 снижается почти в 3 раза, к 70 - почти в 10 раз! даже если бросить курить в 40 лет, то к 60 годам риск заболевания снизится в 2 раза.

Наследственность n n n Активация канцерогенов осуществляется ферментами семейства цитохромов (CYP 1 A 1 – полиморфизм гена ассоциирован с увеличением риска РЛ) Инактивация ПАУ обеспечивается семейством глютатион-трансфераз (GSTM 1) Индивидуумы, у которых отсутствует ген глютатион-трансферазы мю, характеризуются несколько увеличенной предрасположенностью к РЛ.

Патогенез: 1 этап n n n Первичный контакт канцерогенного агента и легких Его активация Взаимодействие с геномом эпителиальной клетки Изменение генома и фенотипа Образование латентной опухолевой клетки

Патогенез: 2 этап n n Хронический повторный контакт канцерогенов или др. повреждающих агентов Дополнительные генные изменения Размножение раковых клеток Образование опухолевого узла

Патогенез: 3 этап Нарастание признаков злокачественности n Атипичности n Инвазивности роста n Метастазирования n Хромосомных аберраций n и других часто независимо друг от друга

Генетические нарушения (гены участвующие в процессах регуляции клеточного роста и дифференцировки) n n n Онкогены –их активация способствует пролиферации клетки и метастазированию опухоли. Гены супрессоры – их «выключение» ведет к потери контроля клеточной пролиферации. Нарушается клеточная пролиферация и дифференцировка клеток. Нормальные регуляторы клеточного цикла и их ингибиторы.

Онкогены n n n K-ras Bcl-2 (антиапоптатический белок) C-erb 1 C-erb 2 Myc Cyclin D 1

? ? ?

n Использование производных платины является одним из наиболее распространенных подходов к лекарственной терапии РЛ. К сожалению, применение препаратов данной группы далеко не всегда сопровождается лечебным эффектом, при этом пациенты зачастую страдают от достаточно ощутимых побочных последствий проводимого лечения n В течении последних 10 лет предпринимаются активные попытки индивидуализации цитотоксической терапии опухолей. Подобная стратегия предусматривает выявление молекулярных характеристик опухоли, ассоциированных с чувствительностью или резистентностью к тому или иному химиопрепарату.

K-ras n Функция: участвует в передаче митогенных сигналов и регуляции морфогенетических реакций n Мутация наблюдается в 15 -20% плоскоклеточных карцином (преимущественно в аденокарциномах) n Никогда не выявляются в мелкоклеточных РЛ

Bcl - 2 q Функция белка: подавляет апоптоз, регулируя проницаемость митохондриальных и ядерных мембран.

C-MYC n n Функция: фактор транскрипции, регулиреет клеточный цикл и активность теломеразы. Промотор репликации ДНК, регулирует G 0/G 1 фазу клеточного цикла и осуществляет контроль клеточной дифференцировки.

Антионкогены n n n n p 53 P 16 Rb Other Candidate TSCs FHIT PTEN DBMT 1

p 53 (17 q 13. 1) q q В 80 -100% при мелкоклеточном раке В 50 -80% при немелкоклеточном n n не позволяет клеткам вступать в фазу S увеличивает время, необходимое для репарации ДНК Мутации инактивируют TP 53 возникает неконтролируемая пролиферация и утрата дифференцировки

p 16 (9 p 21) n В 60% при немелкоклеточном раке n Ингибитор циклин-зависимой киназы

RB-1 (13 q 14. 2) n Контралирует вход в S-фазу, регулируя активность фактора транскрипции E 2 F n В 20 -30% при немелкоклеточном n В 80 -100% при мелкоклеточном раке

PTEN/MMACI n n Фосфатаза; стимулирует апоптоз, подавляя активность P 13 K-PKB/Akt сигнального пути Нарушения встречаются при многих спородических опухолях.

Регуляторы клеточного цикла n n n EGF – эпидермальный фактор роста (Иресса- ингибитор EGF) TGF FGF VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) PDGF (рецепторная тирозинкиназа) IGF (инсулин подобный фактор)

EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor n n n Мутации обнаруживаются примерно в 30% рака легкого у представителей восточно-азиатских стран, но лишь в 10% опухолей у пациентов других рас и национальностей. Встречается почти исключительно в аденокарциноме Таргетный ингибитор Иресса ( Гефитиниб, Iressa, ZD 1839, Gefitinib) – для терапии немелкоклеточного рака легкого. Мутации EGFR - чувствительные к Ирресе встречаются у 10% европейцев больных РЛ, у азиатов до 25%. Наиболее часто эти мутации встречаются в бронхоальвеолярных карциномах.

IGF n Инсулин подобный фактор n Мутация часто обнаруживается в плоскоклеточных карциномах

Гистологическая классификация (ВОЗ, 1999) 1. Плоскоклеточный рак ~60 -65% 2. Аденокарцинома ~5 -7% Бронхиолоальвеолярный рак 3. 4. 5. 6. 7. 8. n Крупноклеточный рак ~2 -5% НМРЛ Аденоплоскоклеточный рак Рак с полиморфными, саркоматозными элементами Карциноидная опухоль Рак бронхиальных желез Неклассифицируемый рак Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный, промежуточноклеточный и комбинированный) ~ 20 -25%

Smokers vs nonsmokers 68 Squamous Cell 56 Adenocarcinoma Large Cell Small Cell Bronchoalveolar 38 35 27 23 23 21 22 17 13 10 9 6 5 3 1 Smoker (%) Nonsmoker (%) Male Smoker (%) 11 10 2 Nonsmoker (%) Female

Особенности клинического течения РЛ Немелкоклеточный рак n n Относительно медленный рост (время удвоения опухоли 120 дней) Позднее метастазирование Радиохимиорезистентность Более высокая эффективность радикального лечения Мелкоклеточный рак n n Быстрый рост (время удвоения опухоли 30 дней) Раннее метастазирование Высокая радио- и химиочувствительность Низкая эффективность радикального лечения

Плоскоклеточный рак n n Наибольшее число случаев рака легкого в РБ Как центральный, так и периферический Дольше остается локализованным и чаще дает местные рецидивы после операции или ЛТ Паранеопластические синдромы: чаще других возникает гиперкальциемия(из-за ПТГ-подобного пептида), бывают также нейтрофильный лейкоцитоз (иногда в сочетании с гиперкальциемией), гипертрофическая артропатия, артрит, повышение свертываемости крови

Аденокарцинома n n n Основной тип рака легкого у некурящих, особенно молодых женщин. Но большинство случаев обусловлено курением Чаще в виде периферической округлой тени Более чем у половины находят метастазы в регионарные л/у. Как и крупноклеточный рак, обширно гематогенно метастазирует с поражением костей, печени, головного мозга

Бронхиолоальвеолярный рак n n n Незначительная способностьракового эпителия к разрушению тканей(в связи с чем сохраняются межальвеолярные сосуды и перегородки) Слабость межклеточных связей, способность клеток опухоли к отторжению в просвет альвеол и миграцию с образованием новых очагов роста(аэрогенное метастазирование). Более благоприятный прогноз после хирургического лечения

Изменения в эпидемиологии n Употребление папирос и сигарет с высоким содержание смолы в большей степени ассоциировано с плоскоклеточной формой рака n Популяризация «низкосмолистых» (low-tar) сигарет привела к возрастанию доли аденокарцином. n Это связано с тем , что в сигаретах с высоким содержание смол основная доля канцерогенов представлена ПАУ, а в «низкосмолистых» преобладают нитрозамины. (Wynder, Hoffman, 1997)

Стадия I. 2 cm Ib Тх Ia недостаточно данных для оценки первичной опухоли, или имеются – T 1 толькоопухолевые клетки в мокроте или промывных водах T 2 N 0 без N 0 M 0 бронхов, M 0 выявления самой опухоли методами визуализации или при Любое из бронхоскопии. n Т 0 – первичная опухоль не определяется. следующего: T > 3 n Т 1 - Опухоль менее 3 см в наибольшем измерении, без инвазии cm проксимальнее долевого бронха T 3 cm T= вовлечение n Т 2 - Опухоль более 3 см в наибольшем измерении / поражает главный бронх с проксимальной границей 2 см от карины трахеи / распр. на главного бронха висцеральную плевру / сопровождается ателектазом или обструктивной 2 cm дистальнее пневмонией без вовлечения всего легкого карины n Долевой Т 3 - Поражение грудной стенки, перикарда, медиастинальной плевры / переход на главный бронх с проксимальной границей <2 см + висцеральная бронх не T от карины трахеи вовлечен / ателектаз всего легкого. плевра n Т 4 – опухоль любого размера, переходящая на : средостение, крупные сосуды, карину, трахею, пищевод, тела позвонков или опухоль со злокачественным плевральным выпотом, или имеется отдельный опухолевый узел(ы) в той же доле. n N 0: л/у не вовлечены M 0: нет дистальных метастазов T + дистальный ателектаз

Стадия. II 2 cm T 1 IIa N 1 T 2 M 0 T 3 M 0 IIb N 1 N 0 M 0 Любое из следущего: T+ главных бронхов < 2 cm дистальнее карины T (любой размер) i грудная клетка, диафрагма, медиастинальная плевра, или перикард T + тотальный ателектаз N 1: ипсилатеральные перибронхиальные и/или ипсилатеральные воротные л/у M 0: нет отдаленных метастазов

<2 cm Стадия. IIIa T 3 N 1 N 2 M 0 T 2 T 1 T 2 N 2 M 0 OR T 3 cm T грудная стенка (или диафрагма) OR OR T + visceral pleura involved T медиастинальная плевра (или перикард) OR T + atelectasis T 3 cm не вовлечен долевой бронх N 1: ипсилатеральные перибронхиальные и /или ипсилатеральные воротные л/у N 2: ипсилатеральные медиастинальные и /или субкаринные узлы

Стадия IIIb Любое T, N 3, M 0 T 4, Любое N, M 0 Лестничные надключичные Любое N T 4 Любое T N 3: контралатеральные медиастинальные, контралатеральные воротные, ипсилатеральные. Или контралатеральные лестничные или надключичные л/у T (любой размер) + средостение, сердце, крупные сосуды, трахея, пищевод, позвонки, или карина или T+ поражение плевры

Стадия IV Головной мозг Любое. T, Любое N, M 1 Л/у перикард Легкое Плевра Печень надпочечники Кожа Кости M 1: отдаленные метастазы Mountain CF. Chest. 1997; 111: 1710 -1717.

Лимфооттока лимфы Пути Node involvement sequence: First Subsequent Из верхней доли Из средней доли Из нижней доли Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6 th ed. 2001; 925 -983.

Группы лимфоузлов

Клинико-анатомическая классификация. n Центральный рак n Периферический рак n Атипичные формы, обусловленные особенностями метастазирования

Центральный рак А) Эндобронхиальный Б) Перибронхиальный узловой В) Разветвленный.

Периферический рак А) Округлая опухоль Б) Пневмониеподобный рак В) Рак верхушки легкого Г) Полостной рак

Атипичные формы А) Медиастинальный Б) Милиарный карциноматоз и др.

Клинические проявления n n Симптомы, связанные с местным распространением опухоли в грудной клетке Симптомы обусловленные отдаленными MTS Неспецифические системные симптомы Паранеопластические симптомы (синдромы)

Симптомы, связанные с местным распространением опухоли в грудной клетке Периферичес кий рак n n n Проявляются после проростания в гр. кл или висц. плевру Сухой кашель Боль в гр. кл. Центральный рак n n Кашель Одышка Кравохарканье Признаки обструкции бронхов (температура, кашель с мокротой) Средостение n Симптомы определяются пораженной структурой

Синдром верхней полой вены (Компрессия или проростание верхней полой вены) n n n Расширение яремных вен и вен верхней половины грудной клетки Отечность лица и шеи Цианоз

Прорастание опухоли в пищевод Дисфагия n Пищеводно-бронхиальные свищи Аспирационная пневмония n

Парез левого возвратного нерва Осиплость голоса (афония) n Парез левой половины гортани n

Поражение перикарда n n n Нарушение сердечного ритма Сердечная недостаточность Перикардит

Синдром Пенкоста n n n Прорастание ветвей плечевого сплетения (C 8 -Th 1) Симпатических паравертебральных ганглиев 1, 2 ребер

Симптомы обусловленные отдаленными MTS выявлены первично у 60% МРЛ, 30% НМРЛ n Метастазы в лимфоузлах отдаленных групп – у 15% больных n Поражение ЦНС – у 10% больных Костные метастазы Метастазы в печени Метастазы в надпочечники n n n

Неспецифические системные симптомы (часто говорят о генерализации процесса) n Отсутствие аппетита, потеря массы тела более чем на 10 кг. n Повышение температуры тела, которое сложно объяснить n Усталость , быстрая утомляемость

Паренеопластические симптомы n n n Эндокринопатии Неврологические (нервно-мышечные) Костные Гематологические Кожные Прочие

Диагностика

Обязательные методы диагностики n n n Рентгенография в 2 проекциях Томография для изучения состояния бронхиального дерева Томограмма периферической тени в лёгком Контрастирование пищевода Бронхоскопия

Дополнительные методы диагностики n n n Компьютерная (ЯМР) томография Остеосцинтиграфия УЗИ органов брюшной полости Ангиография Медиастиноскопия (томия) Лапароскопия

Лечение n Единственным радикальным методом лечения больных раком легкого I-III стадии является хирургический.

Без лечения дальнейшее естественное развитие болезни всегда завершается летальным исходом. Установленно, что из числа больных НМРЛ, которые по разным причинам не получали лечения (с момента установления правильного диагноза), в течении первого года умирают 48%, живут до 3 лет 3, 4%, до 5 – менее 1% n Продолжительность жизни нелеченных больных недифференцированным РЛ в 4 раза короче. Даже при I стадии заболевания большинство из них живут не более 10 мес. , при II – до 5 мес. , а при III – этот показатель составляет около 2, 5 мес.

Тактика лечение немелкоклеточного РЛ Стадия I Лобэктомия Лучевоя терапия Стадия II Радикольная операция(лобэктомия, билобэктомия, пульмонэктомия, комбинированная) Химио/Лучевая терапия Стадия IIIА-В (исходно операбельные) Радикальная операция, при N 2 - с адъювантной химиотерапией Химиолучевая/лечевая терапия Стадия IIIА-В (исходно неоперабельные) Химиолучевая терапия Химиотерапия Стадия IV Лучевая терапия с паллиативной целью Химиолучевая терапия Химиотерапия

Тактика лечение мелкоклеточного РЛ Стадия I-IIIА (исходно операбельные) Радикальная операция с адъювантной полихимиотерапией + профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) Стадия IIIА (исходно неоперабельные) и стадия IIIВ Химиолучевая терапия Химиотерапия В случае полной регрессии опухоли ПОГМ Стадия IV Химиолучевая терапия с поллиативной целью Химиотерапия

Хирургический метод n n n Лобэктомия: поражение в пределах паренхимы одной доли или локализация проксимального края карциномы на уровне сегментарных бронхов или дистальных отделов долевого Пульмонэктомия: распространение опухоли на стенку главного бронха, промежуточный бронх, внелегочные отрезки сосудов легкого, а также паренхиму другой доли Обязательно гистологическое исследование краев резецируемых структур и бронха При невозможности проведения срочного морфологического исследования край отсечения бронха должен отстоять не менее 15 мм от опухоли При НМРЛ и синхронном одиночном метастазе в ГМ тактика лечения должна определяться консилиумом с участием торакального хирурга, радиолога, химиотерапевта и нейрохирурга. При возмодности на первом этапе выполняется хирургическое удаление метастаза и адъювантная ЛТ с последующей радикальной операцией на легком при отсутствии прогрессирования процесса При синхронном метастазе в печени или надпочечнике возможно одномоментное выполнение радикальной операции.

Признаки неоперабельности n n Отдаленные метастазы, в том числе в другое легкое. При обнаружении одиночного очага в надпочечнике, печени или другом органе показана биопсия , так как возможна имитация метастаза доброкачественными опухолями Плевральный выпот с опухолевыми клетками. Разрешившийся транссудат и парапневмонический плеврит не требуют отказа от операции, но экссудат, как правило, имеет злокачественную природу (если нет пневмонии) независимо т цитологических данных Синдром верхней полой вены Поражение надключичных/шейных л/у(с верификацией), контралатеральных л/у средостения ( с верификацией), возвратного гортанного нерва, трахеи, главного бронха на расстоянии менее 2 см от карины

n Заднебоковой доступ n Трансстернальный доступ Доступы n Переднебоковой доступ n Боковой доступ

Принципы хирургического лечения n Раздельная обработка элементов корня n Пересечение бронха должно осуществляться в пределах здоровых тканей, но не ближе 2 см от опухоли

Принципы хирургического лечения Стандартными операциями являются n лобэктомия, n билобэктомия или пульмонэктомия с удалением л/у корня легкого и средостения с клетчаткой на стороне поражения. n

Адъювантная терапия n n n Радикально оперированным больным НМРЛ нецелесообразна. При метастазах в медиастинальные л/у в послеоперационно периоде проводиться адъювантная химиотерапия. После нерадикальной операции проводиться ЛТ на остаточную опухоль и средостение (при N 2) в суммарной дозе не менее 60 Гр.

Лучевая терапия РЛ по радикальной программе n Проводиться больным, которым радикальное хирургическое лечение не показано в связи с функциональным состоянием, при отказе от операции или при первично нерезектабельной опухоли IIIА-В стадии.

Противопоказания к ЛТ n 1. 2. n 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Абсолютные: Интроскопически определяемое прорастание опухолью слизистой пищевода Некупируемое состояние больного по шкале Карновского 40% и менее Относительные: Наличие рентгенологически определяемого распада центральной опухоли бронхов более 1 см в диаметре, сопровождающегося кровохарканьем Тяжелые инфекционные осложнения и острые инфекционные заболевания Активная форма туберкулеза легких Анемия(Hb<80 г/л), лейкопения( <2, 0 х109/л), тромбоцитопения(<75 х109/л) Выраженные нарушения жизненно важных органов и систем Перенесенные инфаркты миокарда и инсульт Психические расстройства в период обострения

Методика ЛТ НМРЛ по радикальной программе n n n При центральном раке + зона регионарного метастазирования. При периферическом раке добавочный объем тканей за пределами границ опухоли определяется степенью смещения опухоли при дыхании пациента. Лечение в 2 этапа с интервалом между ними в 2 -3 недели. На первом этапе РОД 2 ГР две фракции в день, 14 фракций, СОД 28 ГР. На втором этапе РОД 2 Гр, СОД 30 Гр. Через 1 -1, 5 месяца после завершения ЛТ пациента обследуют. Если сохраняется остаточная опухоль, проводят дополнительный курс ЛТ прицельно на очаг поражения в СОД 30 Гр (РОД 2 Гр)

Чувствительность к цитостатикам. n n n n Циклофосфан Метотрексат Доксорубицин Винкристин Цисплатин Карбоплатин Этопозид Ифосфамид Винорельбин Паклитаксел Доцетаксел Гемцитабин Топотекан 20 - 23% 20 - 22% 18 - 20% 15 - 20% 10 - 17% 15 - 18% 12 - 40% 21 - 24% 23 - 34% 20 - 27% 20 - 26%

Возможности таргетной терапии при лечении НМРЛ — ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб и эрлотиниб); — моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (цетуксимаб); — моноклональные антитела к лиганду VEGF (бевацизумаб)

Пятилетняя выживаемость n При I – 38 -60% n При II – 22 -34% n При III – 7 -13% n При IV – 0 -2%

Наблюдение n 2 года после радикальной операции или лучевой терапии по радикальной программе – каждые 3 месяца (R в 2 проекциях+УЗИ ОБП+показания) n После 2 лет – осмотр через 6 месяцев.

Спасибо за внимание!