Рак эндометрия Проф Высоцкая И В Статистика

Рак эндометрия Проф. Высоцкая И. В.

Статистика • В настоящее время отмечается тенденция увеличения заболеваемости раком тела матки, что можно объяснить увеличением средней продолжительности жизни и нарастанием частоты таких «заболеваний цивилизации» , как ановуляция, хронический гиперэстрогенизм, бесплодие, миома матки и эндометриоз. • Сочетание их с нарушениями эндокринной функции и обмена веществ (ожирение, сахарный диабет, гиперинсулинемия, гиперлипидемия) приводит к развитию синдрома нарушений в репродуктивной, обменной и адаптационных системах организма.

Статистика • Рак эндометрия- самая частая онкологическая патология женских гениталий в большинстве экономически развитых стран мира. • В структуре онкологической заболеваемости женских половых органов России рак тела матки с 1995 г. занимает первое место, уступая по частоте встречаемости только раку молочной железы. • В нашей стране средне статистический показатель заболеваемости за последние 10 лет увеличился с 88, 4 до 128, 5 случаев на 100 тыс. населения, а за последние 30 лет заболеваемость раком тела матки возросла в три раза.

Статистика • Наибольший прирост заболеваемости отмечается среди молодых женщин. • Доля женщин, заболевших раком эндометрия в репродуктивном и в перименопаузальном возрасте, составляет почти 40% от общего числа больных. • Стандартизованный показатель заболеваемости за 10 лет вырос на 25, 8%: √ до 29 лет- на 50%; √ 40 -49 лет- на 12, 3%; √ 50 -56 лет- на 15, 6%;

Факторы риска • Бесплодие, ановуляция, относительная гиперэстрогения, недостаток гестагенов. • Отсутствие родов (риск повышается в 2 -3 раза). • Поздняя (после 52 лет) менопауза- увеличение риска в 2, 4 раза. • Ожирение: √ превышение массы тела на 10 -22 кг- увеличение риска в 3 раза; √ √ превышение более чем на 22 кг- увеличение риска в 10 раз; ● Сахарный диабет (увеличение риска в 3 раза). ● Синдром Штейна-Левенталя, гормонопродуцирующие опухоли яичников или рак молочной железы (увеличение риска в 14 раз) в анамнезе. ● Фармакологически обусловленный риск: √ неадекватная ЗГТ в постменопаузе- увеличение риска в 4 -8 раз; √ длительная терапия эстрогенами- увеличение риска в 10 -15 раз; √ прием тамоксифена- увеличение риска в 8 раз.

Патогенетические варианты • 1 патогенетический вариант (60 -70%): повышение активности гипоталамуса→нарушения в репродуктивной и энергетической системах (ожирение, сахарный диабет, гиперинсулинемия, поликистоз яичников)= женщины репродуктивного или перименопаузального возраста с гиперпластическими процессами в эндометрии; • II патогенетический вариант (30 -40%) эндокринные нарушения минимальны или отсутствуют(атрофия эндометрия, фиброз стромы яичников, полипоз);

Патологическая анатомия • Типичной локализацией рака эндометрия считается дно матки и трубные углы, где опухолевый процесс определяется в 47, 5% клинических случаев. • Расположение опухоли в нижнем сегменте отмечается реже- 27, 6%, а поражение всей полости матки соответствует 24, 9% клинических наблюдений. • Из форм роста опухоли для данного заболевания более всего характерен экзофитный вариант, эндофитная форма- редкое исключение, которое составляет не более 5%.

Морфологические варианты рака эндометрия Гистологическая структура Прогноз опухоли аденокарцинома (80%) благоприятный железисто-плоскоклеточный благоприятный рак (15 -25%) серозно-папиллярный рак (5 - неблагоприятный 6%) светлоклеточный (4 -6%) неблагоприятный муцинозный (5%) благоприятный плоскоклеточный- крайне редко неблагоприятный недифференцированный (6%) крайне неблагоприятный

Клиническая картина Бели и кровянистые выделения (межменструальные в репродуктивном возрасте, после нагрузки в постменопуазе). Серозные или гнойные выделения. Гематометра и пиометра. Поздние симптомы: боль Еще В. Ф. Снегирев указал, что схваткообразные боли внизу живота, отдающие в нижние конечности, являются специфическим для рака тела матки симптомом. пальпируемая опухоль симптоматика со стороны прилежащих анатомических структур (дизурия) В начале заболевания величина матки может не изменяться, затем по мере прогрессирования процесса матка увеличивается, подвижность ее уменьшается.

• Медленное, сравнительно благоприятное клиническое течение. При этом варианте у больных выражены симптомы гиперэстрогении и обменные нарушения. Симптоматика маточных кровотечений пролонгирована во времени за счет длительно существующих гиперпластических изменений в эндометрии. Опухоль относится к высокодифференцированной, с минимальной инвазией в миометрий и отсутствием лимфогенного прогрессирования. • Неблагоприятное клиническое течение. Эндокринно-метаболические нарушения практически не выражены или полностью отсутствуют. Заболевание развивается быстро. Опухоль отличается снижением дифференцировки, глубоким врастанием в миометрий и метастазированием в тазовые лимфатические узлы. Нередко опухолевый процесс распространяется на цервикальный канал, что приводит к дальнейшей инфильтрации связочного аппарата матки и параметральной клетчатки. • Крайне неблагоприятное клиническое течение. Достаточно редкое. Процесс характеризуется низкой дифференцировкой опухоли с интенсивным ростом и метастазированием в подвздошные и поясничные лимфатические узлы. В случаях прорастания серозной оболочки матки и поражении яичников часто отмечается метастазирование по париетальной брюшине с возникновением асцита. Я. В. Бохман, 1989 г.

Диагностика рака эндометрия • На этапе сбора анамнестических данных важно уточнить состояние менструальной функции: время наступления менструального цикла, длительность репродуктивного периода, наличие ациклических кровотечений, время наступления и особенности течения климакерического периода, время наступления менопаузы). • При оценке генеративной функции необходимо обратить внимание на массу тела новорожденных. Оценивается экстрагенитальная патология: наличие метаболического синдрома и сопутствующих эндокринных нарушений. • Однотипность симптомов при различной гинекологической патологии позволяет утверждать, что клинические данные, полученные при физикальном обследовании больных далеко не всегда являются специфичными в отношении рака эндометрия. • При гинекологическом осмотре может определяться увеличение тела матки за счет растущей в ее полости опухоли и некоторое размягчение ее, обусловленное скоплением в полости матки выделений. • Осмотр в зеркалах имеет значение для исключения рака шейки матки и рака влагалища.

Диагностика рака эндометрия • Оптимальным методом диагностики является визуализация с использованием трансвагинального УЗИ, дополненным режимом доплеровского картирования, который обладает значительной информативностью в определении состояния эндометрия, достигающей 92 -96%. • УЗИ с ЦДК при раке эндометрия выявляет изменение толщины и контуров, передне-заднего размера, резкое повышение скорости кровотока в аркуатных артериях и изменение индекса резистентности. • УЗИ с ЦДК в сложной клинической ситуации позволяет заподозрить рак эндометрия благодаря обнаружению зон неоваскуляризации в проекции срединного М-эхо, а также уменьшение сосудистого сопротивления в базальных артериях. • Настораживающие данные ультразвукового сканирования являются показанием к цитологическому исследованию аспирата из полости матки. • Совпадение результатов цитологического исследования и морфологических заключений после хирургического лечения высоко - 82 -85%.

Диагностика рака эндометрия • Полноценную верификацию процесса можно получить при выполнении раздельного диагностического выскабливания полости матки и цервикального канала, выполняемого под контролем гистероскопии. • Отсутствие морфологической верификации не исключает неоплазии. Информативность неоплазии. первичного выскабливания при начальных стадиях рака, при ограниченном поражении, локализованном в верхнем сегменте матки (дно, трубные углы), составляет 78%, а при распространённом опухолевом процессе достигает 100%.

Диагностика рака эндометрия • Методами уточняющей диагностики местного распространения опухоли является компьютерное и магнитно -резонансная томография, которые позволяют с точностью до миллиметров выявить глубину инвазии опухоли в миометрий, точный размер образования и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. • Для исключения отдаленного прогрессирования или врастания в соседние анатомические структуры выполняется колоноскопия, цистоскопия, экскреторная урография, рентгенография грудной клетки, сцинтиграфия костей скелета.

Диагностика рака эндометрия • У определенного числа пациенток (особенно при серозно-папиллярном варианте рака эндометрия) отмечается изначально повышенный уровень сывороточного маркера СА 125. • Не имея видовой специфичности, этот показатель может использоваться для мониторинга эффективности этапов комбинированного лечения, а также в качестве теста состояния стабилизации. • Однако, в ряде работ в качестве маркеров опухолевой прогрессии при раке тела матки рекомендуется использовать не один СА 125, а панель, включающую помимо него еще СА 19 -9 и раково-эмбриональный антиген (РЭА).

Дифференциальная диагностика • полип эндометрия; • гиперплазия эндометрия; • подслизистая миома матки.

Прогностические факторы при раке эндометрия • Вопрос о необходимости использования эндокринотерапии решается с учетом наличия или отсутствия в ткани опухоли рецепторов к прогестерону и эстрогенам. • О потенциале злокачественности новообразования позволяют судить параметры ДНК-проточной цитофлуорометрии: плоидность опухоли, пролиферативный индекс и т. д. • Помимо этого целесообразно определение гиперэкспрессии или амплификации ERBB 2, мутации р53.

Метастазирование рака эндометрия • В случаях опухолевого поражения шейки матки частота лимфогенного прогрессирования возрастает до 30%; • При распространении процесса за пределы органа выявление метастатически измененных лимфоузлов таза составляет 32%. • Вероятность сочетанного поражения парааортальных лимфатических узлов, в случаях заинтересованности тазовых, соответствует 50 -70%. • У 20% пациенток отмечается наличие метастазов в поясничных лимфатических узлах.

Распространение рака тела матки • Если опухоль прорастает стенку матки, то в опухолевый процесс сравнительно быстро вовлекается клетчатка параметрия. • Поражение придатков матки возможно при расположении опухоли в верхней части органа ( по протяжению) или гематогенно. • Частой локализацией прогрессирования является влагалище. • Имплантационный путь распространения реализуется при наличии диссеминации по брюшине с поражением большого сальника и возникновением асцита.

Отдаленное прогрессирование рака эндометрия Характерной локализацией отдаленного метастазирования при раке эндометрия являются легкие, где процесс диагностируется у 30 -35%. Специфическое поражение печени и костей скелета наблюдается реже. 30 -35% 5 -8% 6%

Категории по системе Характеристика TNM Tx Недостаточно данных для оценки первичной опухоли T 0 Первичная опухоль не определяется Tis Преинвазивная карцинома (карцинома in situ) T 1 а Опухоль ограничена телом матки Опухоль ограничена эндометрием T 1 b Опухоль распространяется не менее, чем на половину толщины миометрия T 1 с Опухоль распространяется более, чем на половину толщины миометрия T 2 Опухоль распространяется на шейку матки, но не за пределы матки T 2 а T 2 b Вовлечён только эндоцервикс Инвазия стромы шейки T 3 Местное и/или регионарное распространение опухоли T 3 a Опухоль вовлекает серозную оболочку и/или яичник (прямое распространение или метастазы); раковые клетки в асцитической жидкости или промывных водах T 3 b Опухоль распространяется на влагалище (прямое распространение или метастазы) N 1 Метастазы в тазовые и/или парааортальные лимфатические узлы Т 4 Опухоль распространяется на слизистую оболочку мочевого пузыря и/или толстой кишки М 1 Отдалённые метастазы (исключая метастазы во влагалище, серозную оболочку таза и яичник, включая метастазы во внутриабдоминальные лимфатические узлы, кроме парааортальных и/или паховых)

I* IA* IB* III* IIIA* IIIB* IIIC 1* IIIC 2* IVA* Опухоль ограничена телом матки Инвазия в миометрий менее ½ его толщины Инвазия в миометрий ровно или более ½ еготолщины Опухоль распространяется на строму шейки матки, но не выходит за пределы матки** Местное и/или регионарное распространение опухоли Прорастание серозной оболочки тела матки и/или распространение на придатки матки# Распространение на влагалище и/или вовлечение параметриев # Метастазы в тазовых и/или парааортальных лимфатических узлах# Метастазы в тазовых лимфатических узлах Метастазы в парааортальных лимфатических узлах Опухоль прорастает слизистую оболочку мочевого пузыря и/или кишечника, и/или наличие отдаленных метастазов Опухоль прорастает слизистую оболочку мочевого пузыря и/или кишечника IVB* Отдаленные метастазы, включая метастазы в пределах брюшной полости, а также метастазы в паховых лимфатических узлах В данной классификации стадию Тis не применяют *Дополнительно указывается степень дифференцировки опухоли: G 1, G 2, G 3; **Распространение на железы шейки матки следует рассматривать как I стадию; #О наличии опухолевых клеток в смывах из брюшной полости, подтвержденных цитологически, нужно сообщать отдельно, не меняя стадию;

Лечение рака эндометрия • В настоящее время в России при раке эндометрия проводят комплексное лечение, включающее хирургический, лучевой и лекарственный компоненты. • Комплексная терапия гарантирует более высокие показатели пятилетней выживаемости (80– 90%), что на 20– 25% выше, чем при лучевой терапии. • Последовательность и интенсивность каждого из них определяют степенью распространения заболевания и биологическими особенностями опухолевого процесса. • У 70% женщин на момент постановки диагноза опухоль ограничена телом матки и возможно полное излечение.

Хирургическое лечение Основные варианты типичных операций: ►экстирпация матки с придатками+ лимфодиссекция (возможен видеоассистированный вариант); ►экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника; ►расширенная экстирпация матки с придатками (операция Piver); ►экзентерация; Возможные варианты операций: ►влагалищная экстирпация матки с придатками ? выполняется при выраженном ожирении, тяжелых сопутствующих заболеваниях или выпадении матки; ►гистерорезектоскопическая аблация?

Лучевая терапия рака эндометрия • Лучевая терапия предусматривает обработку области малого таза, влагалищной трубки и зон регионарного метастазирования после лапаротомии. • Лучевую терапию назначают по индивидуальным показаниям, в зависимости от прогностических факторов. • Показания к дистанционной лучевой терапии: - инвазия в миометрий на 1/2 толщины и более; - локализация опухоли в верхнесреднем сегменте матки; - высокая или умеренная степень дифференцировки опухоли (G 1, G 2). • Показания к сочетанной лучевой терапии: - локализация опухоли в нижнем сегменте матки с переходом на канал шейки матки; - глубокая инвазия в миометрий; - низкая степень дифференцировки опухоли (G 3).

Химиотерапия рака эндометрия • Показания к назначению лекарственных противоопухолевых препаратов при раке эндометрия достаточно ограничены. • Химиотерапию проводят лишь как компонент комплексного лечения. • Наиболее распространённые схемы: DC(доксорубицин, цисплатин); САР(цисплатин, адриамицин (доксорубицин), циклофосфан); СAF; карбоплатин+таксол. • Можно использовать монорежимы: цисплатин или таксол еженедельно. Химиотерапия, в основном используется: ►ограниченный процесс с неблагоприятным прогнозом; выполняется при выраженном ожирении, тяжелых сопутствующих заболеваниях или выпадении матки; ► местнораспространенный и прогрессирующий рак эндометрия;

Гормонотерапия в самостоятельном варианте: Гормонотерапия рака эндометрия - При наличии противопоказаний к операции и лучевому лечению гормональную терапию проводят в течение всей жизни после установления диагноза. - У женщин репродуктивного возраста при В клинических предраке или начальном раке. исследованиях 2 мес. по 500 мг 12, 5% раствора гидроксипрогестерона капроната в/м (доза достижения эффекта — 25– 30 г). оценка чувствительности опухоли и прогноза гормонального лечения 500 мг ч/день 2 мес. до суммарной дозы 40– 45 г (с учётом полученной дозы). постепенное снижение интенсивности до курсовой дозы препарата 60 – 70 г. за год Кроме 12, 5% раствора гидроксипрогестерона капроната, и другие гормональные препараты (например, медроксипрогестерон). В последнее время в плане эндокринного лечения в группе постменопаузальных больных обсуждается использование ароматазных ингибиторов.

Молекулярно-направленная терапия • Для I патогенетического варианта характерны мутации PTEN, который в норме участвует в регуляции апоптоза через P 13 КСА, АКТ и m. TOR. • С учетом патологической активации этого пути перспективным является изучение ингибиторов m. TOR в лечении прогрессирующего заболевания. • Темсиролимус, эверолимус и ридафоралимус изучаются в различных программах. • Первые результаты весьма: ридафоралимус достоверно превосходит прогестины в отношении медианы выживаемости без прогрессирования, а также частоты достигаемых эффектов в группе, предлеченной комбинацией облучения, эндокринотерапии и классической химиотерапии. Однако, в случаях мутации K-RAS, использование препаратов нецелесообразно, ввиду первичной резистентности. • Еще одна стратегия- комбинация ингибиторов m. TOR с гормональными агентами. Эверолимус с летрозолом применяли в группе больных, ранее получавших 1 и 2 линии химиотерапии. Общая эффективность лечения равнялась 21%, с полной регрессией в 1 из 28 случаев.

Динамическое наблюдение • По стандарту: обследование один раз в 4 мес. в стандарту течение первого года, один раз в 6 мес. — в течение второго года, один раз в год — в последующем. Рентгенологический контроль органов грудной клетки следует проводить не реже одного раза в год. Полноценность гормональной реабилитации подтверждают восстановлением фертильности или наступлением овуляторных менструальных циклов.

Прогноз при раке эндометрия • Наиболее часто рецидивы рака эндометрия отмечают в течение первых трёх лет после окончания первичного лечения (75% больных). В более поздние сроки частота их резко снижается (10– 15%). • Рецидивы преимущественно локализуются во влагалище (42%), лимфатических узлах таза (30%), отдалённых органах (28%). • Улучшения результатов лечения достигают в основном благодаря увеличению продолжительности жизни больных раком I и II стадий, в то время как данный показатель при III и IV стадии остаётся стабильным. • Пятилетняя выживаемость больных раком тела матки I стадии составляет 86– 98%, II стадии — 70– 71%, III стадии — 32, 1%, а IV стадии — 5, 3%.

Благодарю за внимание