РАФАЭЛЬ – на заднем плане РАФАЭЛЬ – Сикстинскская мадонна 1513 -14
Частная ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА проф. Б. В. Дубовик
Артериальная гипертензия (АГ) § АГ – хроническое заболевание, проявляющееся повышением АД свыше 140/90 мм рт. ст. • АГ страдают около 25% взрослого населения и >50% людей в возрасте свыше 60 лет. §В РБ ~1 300 000 больных АГ §АГ – причина опасных осложнений, ССС катастроф и смерти
• Причины первичной (эссенциальной) гипертензии не известны • Только в ~ 5% случаев гипертензия - вторичная – является следствием • • • болезней почек, феохромоцитомы, гиперальдостеронизма, сужения аорты, ЛС (вазоконстрикторы, ГКС, НПВС, контрацептивы)
Классификация АГ • • АДС Норма <130 Высокая норма < 139 Гипертензия 1 стадия 140 -159 2 стадия 160 -179 3 стадия 180 -209 4 стадия >210 Cистолическая 140 <90 АДД <80 <89 90 -99 100 -109 110 -119 >120
Пороговый уровень контроля АГ • <140/90 риска • <130/85 риска в группах низкого в группах высокого –(ИБС, диабет, дислипопротеинемии …)
Органы-мишени, поражаемые при АГ Мозг: инсульт гипертензивн ая энцефалопат ия Сетчатка: гипертензивная ретинопатия Сердце: Сосуды: атеросклероз аневризмы Кровь: повышение сахара стенокардия инфаркт миокарда гипертрофия миокарда сердечная недостаточность аритмии внезапная смерть Почки: гипертензивная нефропатия
Гипертоническая кардиомиопатия
Гипертрофия левого желудочка
Систолическое Возраст АД Диастолическое АД Возраст 80 -89 АДС в мм рт. ст. 60 -69 50 -59 40 -49 70 -79 Риск развития ИБС 70 -79 60 -69 50 -59 40 -49 АДД в мм рт. ст. Абсолютный риск развития ишемической болезни сердца при повышении артериального давления
Артериолосклероз (микроангиопатия), повреждение артериол при гипертонической болезни, обычно наблюдаемое в почках, мозгу, сетчатке глаза, печени и других органах
Пульмональная гипертензивная артериопатия
Отек сетчатки при гипертонии
• ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ ТЕРАПИИ АГ – Снизить АД до уровня <140/90 мм рт. ст. (в идеале) – ↓ риск развития осложнений – ↑ продолжительность жизни • ОСНОВНАЯ СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ АГ – Коррекция стиля жизни – Длительная моно- или комбинированная терапия эффективными ЛС – Лечение сопутствующих заболеваний (диабет, ИБС, и др. )
Лечение артериальной гипертен A. Коррекция стиля жизни* 1. ↓ потребления натрия и жиров 2. ↓ массы тела 3. потребления Mg 2+, K+, Ca 2+ (фрукты, овощи) 4. регулярные физические нагрузки, релаксация, избегание стрессов 5. отказ от курения и избыточного потребления алкоголя *BNF, 2015
Б. Фармакотерапия артериальной гипертензии
ОСНОВНЫЕ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ • 1. Артериальная гипертензия – самое частое сердечно-сосудистое заболевание • 2. Гипертонический криз • 3. Клинические состояния, требующие контроля АД • инфаркт миокарда, • управляемая гипотензия при хирургических операциях и др.
Контроль АД АД= СВ х ОПСС 2. Емкостные 3. Насосная сосуды венулы функция сердца СНС 4. Объем 1. Резистив сосуды артериолы крови почки Альдостерон • АД ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ КОНТРОЛИРУЕТСЯ ТЕМИ ЖЕ МЕХАНИЗМАМИ, КОТОРЫЕ ФУНКЦИОНИРУЮТ В НОРМЕ • БАРОРЕЦЕПТОРНЫЙ И ПОЧЕЧНЫЙ КОНТРОЛЬ Ренин АД ПРИ ГИПЕРТЕНЗИИ ИМЕЮТ БОЛЕЕ Ангиотензин ВЫСОКИЙ ПОРОГ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Системы контроля АД Парасимпатический тонус: n ЧСС Сердечный выброс АД Симпатический тонус n n n ЧСС Работа сердца Тонус сосудов АД РААС: n n Тонус сосудов Объем крови АД Локальные факторы: n Вазодилятаторы: NO, Простациклин (PGI 2) АД n Вазоконстрикторы: Анг. II, Эндотелин АД
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ) I. ДИУРЕТИКИ (мочегонные средства) – Тиазиды и тиазидоподобные • гидрохлоротиазид, бендрофлуметазид, хлорталидон, индапамид – Петлевые • фуросемид, буметанид, торасемид – Калий сберегающие • спиронолактон, амилорид, триамтерен
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 2. ИНГИБИТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ – Ингибиторы АПФ (АСЕ) • каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл, беназеприл, фозиноприл , периндоприл, трандолаприл – Антагонисты ангиотензиновых рецепторов (АТ 1) • лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан – Ингибиторы ренина • алискирен
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 3. СИМПАТОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – Центрального действия • α 2 агонисты – метилдопа, клонидин, гуанфацин, гуанабенз • I 1 агонисты – клонидин, моксонидин – Симпатолитики • резерпин, гуанетидин – Ганглиоблокаторы • триметафан
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 3. СИМПАТОПЛЕГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – α-Адреноблокаторы • • Селективные (α 1) - доксазозин, празозин, теразозин Неселективные (α 1, α 2) - фентоламин, феноксибензамин – β-Адреноблокаторы • пропранолол, атенолол, метопролол, окспренолол, бисопролол, соталол – α, β-Адреноблокаторы • лабеталол, карведилол
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 4. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (антагонисты кальция) – Вазолитические – производные дигидропиридина (ДГП) • амлодипин, нифедипин, никардипин, нимодипин и др. – Брадикардитические • верапамил, дилтиазем
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА 5. ВАЗОДИЛЯТАТОРЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ – Артериолярные • гидралазин, миноксидил, диазоксид – Артериолярные и венозные • натрия нитропруссид, Mg. SO 4
Фармакотерапия эссенциальной АГ • ЛС 1 -й линии: 5 групп – – – Диуретики Ингибиторы АПФ Блокаторы АТ 1 рецепторов (БАР) Антагонисты Ca Бета адреноблокаторы • ЛС 2 -й линии: 4 группы – – Альфа адреноблокаторы Центральные a 2 -агонисты Вазодилятаторы прямого действия Симпатолитики 26
Фармакотерапия АГ: общие подходы – Начинают с минимальных рекомендованных доз препаратов основной группы – Наблюдают до 6 недель. Если препарат не переносится или не эффективен назначают препарат другого класса из основной группы. – Если пороговое АД не достигнуто дозу не повышают, а лучше добавляют препарат другого класса из основной группы. – Терапия обычно пожизненная.
ДИУРЕТИКИ в терапии АГ АГ издавна лечили бессолевой диетой. Открытие тиазидных диуретиков (салуретиков) решило проблему длительного медикаментозного управления балансом натрия в организме и тем самым уровнем АД.
ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ Основные диуретики в терапии АГП • ТИАЗИДНЫЕ – Гидрохлоротиаз ид – Бендрофлумета зид • ТИАЗИДОПОДОБН ЫЕ
ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ МЕХАНИЗМ ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА Ингибируют реабсорбцию Na+ и Cl- в начальном сегменте дистальных канальцев Снижают АД путем уменьшения объема крови и отсроченного вазодилятирующего действия: ренальный эффект → ↓Na → ↓ объема крови, ↓CВ ь экстраренальные эффекты при длительной терапии за счет влияния на сосуды → ↓ Na+ и ↓Са++ в ГМ сосудов, ↓ прессорных эффектов НА и Ангиотензина → ↓ ОПСС ь Тиазиды усиливают действие других гипотензивных средств, ослабляя компенсаторные реакции организма − задержку Na, объема крови,
Просвет – моча ТИАЗИДЫ Дистальные конволюты Интерстициум кровь
ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ • Клиническая фармакология § Тиазиды являются средствами 1 -го выбора при неосложненной гипертензии § Они также специально показаны § при систолической гипертензии § гипертензии у стариков и тучных больных (солечувствительных) § гипертензии, осложненной сердечной недостаточностью § Преимущества • Снижают смертность, частоту инсультов и кардиоваскулярных осложнений гипертензии • Потенцируют эффекты других антигипертензивных средств (ингибиторов РААС, бета-блокаторов)
ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ • Применение § Назначают 1 раз в день в утренние часы, начиная с низких доз § Начало антигипертензивного эффекта: 2 -3 дня § Максимум эффекта: 2 -4 недели § Низкие дозы эффективны у многих больных без отрицательных метаболических эффектов § Синергичны с петлевыми диуретиками
ТИАЗИДНЫЕ и ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ • Побочные эффекты – – ↓ K+, ↓Mg++, ↑ Са ++ (!) в крови ↓ толерантности к глюкозе ↑ риск развития диабета 2 типа ↑ атерогенного холестерина (кроме индапамида) – ↑ мочевой кислоты, провокация приступов подагры – ↓ половой потенции (~10%) Не эффективны при почечной недостаточности Взаимодействия: НПВС ослабляют
Профилактика побочных эффектов тиазидов 1. Снижение потребления Na и повышение K в диете. 2. Использование низких доз тиазидов (для снижения отрицательных метаболических эффектов). 3. Комбинации с ингибиторами РААС (профилактика гипокалиемии). 4. Комбинации с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) или спиронолактоном при сердечной недостаточности.
Петлевые диуретики • Фуросемид, торасемид – Оказывают быстрый и сильный диуретический эффект – Эффективны при почечной недостаточности – Средства 1 -й линии при сердечной недостаточности – Побочные эффекты : • Тиазидам • В отличие от тиазидов вызывают гипокальциемию Фуросемид Торасемид
Просвет канальца Фуросемид Потенциал Толстый сегмент петли Генле Интерстициум – кровь
Калийсберегающие диуретики Спиронолактон, триамтен, амилорид • Слабые диуретики • Применяют в комбинации с другими диуретиками (тиазидами, петлевыми) для снижения риска гипокалиемии и усиления Na-урического эффекта • Повышают риск гиперкалиемии: – при почечной недостаточности – в комбинации с ингибиторами РААС, НПВС • Спиронолактон – антагонист альдостерона средство выбора при гиперальдостеронизме 38
ИНГИБИТОРЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН- АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ (РААС) • КЛАССИФИКАЦИЯ – Ингибиторы АПФ – Антагонисты ангиотензиновых (АТ-1) рецепторов – Ингибиторы ренина
Ингибиторы РААС Ангиотензиноген Ингибиторы ренина Ингибиторы АПФ Ренин Ангиотензин I Брадикинин АПФ БАР Ангиотензин II Неактивный пептид AT 1 рецептор AT 2 рецептор • Вазоконстрикция • Вазодилятация • Секреция альдостерона • Секреция NO • Ремоделирование сердца и сосудов • Симпатическая стимуляция • Антиремоделирующее действие
ИНГИБИТОРЫ АПФ Группы Короткого действия Средней длительности действия: Длительного действия Препараты Продолжит. эффекта (часы) Каптоприл* 6 -8 Эналаприл Квинаприл Лизиноприл* Периндоприл Спираприл Рамиприл 12 24 * Первично активные – каптоприл, лизиноприл Остальные – пролекарства, активируются в организме
Ингибиторы АПФ Каптоприл Лизиноприл Эналаприл Активация Эналаприлат
ИНГИБИТОРЫ АПФ • МЕХАНИЗМ антигипертензивного эффекта – Блокируют трансформацию Анг. I в Анг. II – Предотвращают эффекты активации ренина – ангиоспазм и секрецию альдостерона – ↓ образование других вазоконстрикторов (норадреналина, эндотелина) – ↑ образование вазодилататоров (брадикинина, NO, PG)
ИНГИБИТОРЫ АПФ • ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ – Антиишемический, ренопротективный, антиатерогенный – Предотвращают гипертрофию и ремоделирование сердца и сосудов под влиянием Анг. II
ИНГИБИТОРЫ АПФ • Применение: – Средства 1 -линии при АГ всех стадий – АГ в сочетании с ХСН – Гипертензивный криз – АГ при диабете, дислипидемии и диабетической нефропатии – При длительном применении -- кардио- и вазозащитное действие
ИНГИБИТОРЫ АПФ • Побочные эффекты : – – – Сухой кашель (10 -20%) (эффект брадикинина) Покраснение кожи Гипотензия (эффект 1 -й дозы) Ангионевротический отек (редко) Извращение или потеря вкуса Риск гиперкалиемии • при почечной недостаточности • в комбинации с К-сберегающими диуретиками или НПВС – Эмбриотоксичность 46
ИНГИБИТОРЫ АПФ • Противопоказания – Беременность, лактация – Двусторонний стеноз почечной артерии 47
Антагонисты ангиотензина Лозартан, вальсартан, ирбесартан, кандесартан… • Механизм действия : – Блокада Анг. II рецепторов (AT 1) • Вазодилятация • секреции альдостерона • симпатической активации, вызываемой ангиотензином • защита сердца и сосудов от гипертрофического действия ангиотензина Лозартан - 1 -й БАР
Антагонисты ангиотензина • Побочное действие – аналогично ингибиторам АПФ, исключая: • сухой кашель • ангионевротический отек • Показания и противопоказания – аналогичны ингибиторам АПФ 49
Ингибиторы ренина • Алискирен (2007) – Блокирует превращение ангиотензиногена в Анг. I – Оказывает ренопротективный эффект • Показания – Эссенциальная АГ • Побочные эффекты – Гиперкалиемия – Отеки – Диарея Алискирен – первый и единственный ингибитор ренина
БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ (БКК, антагонисты кальция) • БКК – препараты, нарушающие трансмембранный перенос Са++ в вольтаж зависимых кальциевых каналах • Существуют два основных типа Ca 2+ каналов – 1. L-тип (медленные) - с медленной инактивацией и высокой проводимостью – 2. T-тип - с быстрой инактивацией и низкой проводимостью Блокаторы Ca 2+ каналов действуют на L-тип каналов в проводящих тканях (SA и AV), кардиомиоцитах, ГМ сосудов и др.
БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ • КЛАССИФИКАЦИЯ – Вазоселективны е – производные дигидропиридин а • нифедипин амлодипин никардипин фелодипин нитрендипин … – Брадикардитиче ские • верапамил, Амлодипин Верапамил
Локализация действия БКК на кальциевые каналы мембран
БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Механизм действия при АГ • Периферическая вазодилятация и ↓ ОПСС. • ↑ почечного кровотока, диуретическое действие. • ↓ секреции альдостерона. • БКК особенно эффективны при повышенной жесткости больших сосудов – одной из причин повышения АД в пожилом возрасте • Действие БКК может быть усилено препаратами магния • Преимущества • Отсутствуют метаболические эффекты,
БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Показания – Все стадии АГ • ДГП длительного действия • верапамил, дилтиазем (при сочетании АГ с аритмией и стенокардией) – Гипертензивный криз: • нифедипин (сублингвально), • никардипин в/в – Стенокардия: • верапамил, дилтиазем, нифедипин (короткого действия) – Аритмия: • верапамил, дилтиазем
БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ Побочное действие • Нифедипин, амлодипин – – Гипотензия риск ишемии сердца и мозга Тахикардия Головная боль, Краснота, периферические отеки • Верапамил, дилтиазем – Брадикардия, запоры 56
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • Открытие β-АБ – одно из прорывных достижений фармакологии ХХ века • 1962 – первый β-АБ – пропроналол (Sir James Black - Нобелевская премия по медицине, 1988) • 1981 - β- АБ снижают смертность после инфаркта миокарда • 1996 - β- АБ снижают смертность при ХСН • 1999 - β- АБ снижают периоперативную смертность в сосудистой хирургии
Пропронолол 1 -й бета-блокатор, повлиявший на судьбы мира
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Классификация 1. Неселективные (β 1 = β 2) – пропронолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол 2. Кардиоселективные (β 1 >>> β 2) – атенолол, ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, целипролол, 3. Смешанные (β 1 = β 2 ≥α 1 > α 2) – лабеталол, карведилол 4. β 1 + β 2 блокаторы с ВСА (частичные агонисты) – пиндолол, бопиндолол 5. β 1 блокаторы с ВСА – ацебутолол
Селективность бета-АБ 75: 1 ß 1 селектив 35: 1 нет селектив 1: 300 1: 2 ß 2 селектив ↓ ICI 118 551 Атенолол Пропронолол Бисопролол Бетаксолол
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Механизм снижения АД • Первичный эффект – ↓ сердечного выброса (β 1 блок) без значимого падения АД (рефлекторный вазоспазм и ОПСС) • Вторичный эффект – ↓ ОПСС и АД: • ↓ ренина, анг. II, альдостерона (β 1 блок) • ↓ объема крови • ↓ секреции НА • + Прямые и непрямые вазодилятирующие эффекты
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • Механизмы вазодилататорного эффекта – ВСА – стимуляция β 2 рецепторов сосудов (пиндолол) – α 1 и α 2 блокада (лабеталол, карведилол) – NO в эндотелии (небивалол) – прямое вазодилятирующее действие без ВСА (карведилол)
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Эффективность • все β-блокаторы ~ равноэффективны по антигипертензивному эффекту • только липофильные β-АБ обладают кардиопротекторным действием – бисопролол, метопролол, пропранолол, карведилол, ацебутолол
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Клиническое значение β 1 селективности → β 1 –АБ менее опасны при астме → β 1–АБ меньше подавляют секрецию инсулина → не угнетают действие пероральных гипогликемических средств → лучше переносятся (меньше выражены седативные реакции)
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • ПОКАЗАНИЯ при лечении АГ – Эссенциальная гипертензия всех стадий (рейтинг: после диуретиков, ингибиторов РААС и БКК) • монотерапия • комбинации с диуретиками и вазодилятаторами – Гипертензивный криз (лабетолол) – Феохромоцитома (лабетолол)
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ • Связанное с β-блокадой – – – • Брадикардия АV-блокада бронхоспазм (при астме) ухудшение нестабильной ХСН периферические вазоспазмы ↓ толерантности к глюкозе β 1 эффект β 2 эффект ЦНС – седативное действие, нарушения сна, импотенция – меньше проявляются у препаратов с низкой растворимостью в липидах (атенолол, надолол, соталол)
β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ • ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ – Бронхиальная астма, ХОБЛ – Перферические расстройства кровообращения – A-V блокада 2 -3 степени
До встречи! and God bless you !
Figure 2. 1 The various factors involved in the pathogenesis of hypertension and their complex interactions Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Pathophysiology of hypertension Oxford University Press
Figure 19. 1 Treatment algorithm in the BHS/NICE guideline Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Guidelines on the pharmacological management of hypertension Figure 19. 1 is reproduced with permission from the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2006). Hypertension: management of hypertension in adults in primary care, London. Available from www. nice. org. uk/CG 034
Figure 19. 2 Recommended combinations of antihypertensive therapy as recommended by the European Society of Hypertension Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Guidelines on the pharmacological management of hypertension Figure 19. 2 is reproduced from Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. (2007). Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European
Figure 19. 4 JNC algorithm on the management of hypertension Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Guidelines on the pharmacological management of hypertension Figure 19. 4 is reproduced with permission from Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. (2003). The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Figure 11. 2 The renin–angiotensin–aldosterone cascade Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Diuretics in hypertension Oxford University Press
Figure 15. 1 The renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Angiotensin receptor blockers and hypertension Oxford University Press
Риск • These studies and especially the more recent prospective studies collaboration (Lewington 2002) have demonstrated that there is an almost linear relationship between blood pressure and cardiovascular and cerebrovascular risk. From the ages 40– 69, there is a twofold increase in mortality rates from ischemic heart disease and more than a twofold increase in stroke mortality for each 20 mm. Hg of increase in systolic blood pressure and 10 mm. Hg increase of in diastolic blood pressure. They also found that there is no evidence of a threshold wherein blood pressure is not directly related to risk even at levels as low as 115/75 mm. Hg. They also conclude that a 10 mm. Hg higher systolic or 5 mm. Hg higher diastolic blood pressure would in the long term be associated with about a 30% higher risk of death from ischemic heart disease.
• Only about 70% of people with hypertension in America know they have high blood pressure. Only about half of people in whom hypertension is diagnosed are being treated with drugs. • Even when drugs are prescribed, they are frequently misused or abandoned. • Only 24% of Americans being treated for hypertension maintain systolic blood pressure at 140 mm. Hg or below and diastolic pressure at less than 90 mm. Hg.
Fig. 35. 1 The site of action of diuretics on the nephron. Roy S Gardner, Theresa A Mc. Donagh, Niki L Walker OSH Heart Failure: Diuretics Oxford University Press
Figure 11. 1 Diaphragmatic representation of the nephron depicting sites of action of the three major classes of diuretics Sunil Nadar, Gregory Lip OCL Hypertension: Diuretics in hypertension Oxford University Press
Fig. 31. 1 The sites of action of antagonists of the RAAS. Roy S Gardner, Theresa A Mc. Donagh, Niki L Walker OSH Heart Failure: ACE inhibitors Oxford University Press
DRUG ORAL BIOAVAILABILITY ABSORPTION REDUCED BY FOOD ACTIVE METABOLITE DURATION OF ACTION (HOURS) Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors Benazepril 37% No Benazeprilat 24 Captopril 75% 30%-40% None 6 -12 Enalapril 60% No Enalaprilat* 24 Fosinopril 36% No Fosinoprilat 24 Lisinopril 25% No None 24 Quinapril 60% 25%-30% Quinaprilat 24 Ramipril 55% No Ramiprilat 24 Angiotensin Receptor Antagonists Candesartan 15% No None 24 Losartan 33% 10% Carboxylic acid metabolite 24 Valsartan 25% 40% None 24 Direct Renin Inhibitor Aliskiren 2. 5% Yes (high fat) None 24
Calcium channel blockers comprise three chemical groups, all of them bind the L-type Ca++ channel, but each class binds to different binding sites of the same channel: Phenilalkylamines: verapamil is the only drug in this group, it binds to the V binding site. Benzothiazepines: diltiazem binds to the D binding site in the L-type Ca++ channel. It shows cardiovascular effects similar to those of verapamil. Dihydropyridines: the prototype agent in this group is nifedipine, a first generation dihydropyridine that binds to the N binding site. Second generation agents include isradipine, nicardipine, and felodipine. Amlodipine is considered a third generation dihydropyridine.
Calcium channel antagonists block the inward movement of calcium by binding to the L-type calcium channels in the heart and in smooth muscle of the peripheral vasculature. CCB’s dilate coronary arteries and peripheral arterioles, but not veins. They also decrease cardiac contractility (negative inotropic effect) , automaticity at the SA node and conduction at the AV node. Dilation of the coronary arteries increases myocardial oxigen supply.
As the following table shows, there are differences in terms of tissue selectivity between dihydropiridines (nifedipine and others), diltiazem and verapamil: Peripheral and coronary vasodilation Depression of cardiac contractility Depression of SA node Depression of AV node Nifedipine +++++ + + 0 Diltiazem +++ ++ ++++ Verapamil +++++
Effects of CCBs on heart contraction and conduction