Рациональная антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей Л

Рациональная антибактериальная терапия инфекций нижних дыхательных путей Л. И. Дворецкий Первый МГМУ им. И. М. Сеченова

Место АП в лечении инфекций нижних дыхательных путей ИН ДП Острый бронхит Хронический бронхит (обострение) Пневмония

Ключевые вопросы при лечении обострений ХБ/ХОБЛ • Назначать или не назначать антибиотик? • Кому назначать? • Какой антибиотик выбрать? • Как оценить эффект назначенного антибиотика?

ЭТИОЛОГИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХБ/ХОБЛ Респираторные вирусы (30%) «Атипичные» бактерии (5%) Аэробные бактерии (45%) Неинфекционные причины (20%) Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С. и др. , М. , 2007

Причины неинфекционных обострений ХОБЛ • Воздействие экзогенных факторов (поллютанты и др. ) • Сердечная недостаточность • Нарушения сердечного ритма • Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь • Хроническая алкогольная интоксикация • Лекарственные воздействия • Легочные эмболии • Неадекватная базисная терапия

Инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ Декомпенсация респираторного статуса вследствие превышения порога микробной нагрузки респираторных слизистых, проявляющаяся усилением одышки, увеличением объема и гнойности мокроты по сравнению с исходными и нарушающая качество жизни пациента

Бактериальная «нагрузка» у больных ХБ/ХОБЛ 60 p=0. 04 Ремиссия Обострение 50 40 p=0. 03 30 20 10 0 % положительных 10, 000 КОЕ/мл культур Monso E et al. Am J Respir Crit Care Med 1995: 152: 1316 -20

Плацебоконтролируемые исследования эффективности АТ при обострениях ХБ/ХОБЛ

Эффект АП при обострении ХБ/ХОБЛ -100 Снижение (%) -80 -60 - 77% - 53% - 44% -40 -20 0 Летальность Неудачи лечения Гнойность мокроты Ram FS et al. CDSR 2006; 2: CD 004403. pub 2.

Типы обострений ХБ (N. Anthonisen et al. 1987) 1 тип • Усиление кашля • Увеличение объема мокроты • Увеличение гнойности мокроты 2 тип • Два из вышеперечисленных признака (обязательно увеличение гнойности мокроты) 3 тип • • Один из признаков в сочетании с: Лихорадка, не связанная с другими причинами Усиление кашля Увеличение к-ва сухих хрипов Увеличение ЧД на 20% от исходного Увеличение ЧСС на 20% от исходного ОРЗ в течение последних 5 дней

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИБИОТИКОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ ОБОСТРЕНИЯ ХБ АБ препарат Плацебо % * P < 0, 05 Anthonisen N, e. a. Ann Intern Med 1987; 106: 196– 204

Показания к назначению АП при обострении ХБ/ХОБЛ I тип обострений ХБ (N. Anthonisen) II тип обострений ХБ (N. Anthonisen) Обострения ХБ, требующие вентиляционной поддержки GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2007; 176: 532 -555

Выбор оптимального АП при обострении ХБ/ХОБЛ Активность АП против ключевых бактериальных патогенов Устойчивость к разрушающему действию β-лактамаз Низкий уровень резистентности патогенов к АП Оптимальная фармакокинетика Безопасность, переносимость Удобный режим дозирования

Основные этиологически значимые микроорганизмы при обострении ХБ/ХОБЛ

Динамика резистентности S. pneumoniae к АМП в РФ ПЕГАС-I Антибиотик Пенициллин Амоксициллин/клавуланат Цефтриаксон/ цефотаксим Цефиксим Цефтибутен Азитромицин Кларитромицин Левофлоксацин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Тетрациклин Ко-тримоксазол ПЕГАС-III У/Р, Р, % % 1999 -2003 гг. (n=791) 7, 8 1, 9 0 0, 1 У/Р, Р, % % 2004 -2005 гг. (n=913) 6, 9 1, 2 0 0, 3 У/Р, Р, % % 2006 -2009 гг. (n=715) 9, 1 2, 1 0, 4 0 0 0, 3 0, 4 0 1, 4 0, 9 1, 1 0, 4 0, 6 0, 5 0 0, 3 2, 4 26, 3 7, 6 7, 5 0 0 24, 9 5, 4 0, 2 0, 3 0 0, 1 4, 8 29, 1 6, 2 6, 1 0 24, 8 11, 8 2, 2 6, 2 0, 9 1, 6 0 0 6, 4 3, 1 22, 4 4, 6 6, 7 6, 4 5, 7 0 0 1, 4 21, 5 16, 6 Пе. ГАС I-III, 1999 – 2009 гг.

Безопасность, удобный режим дозирования Безопасность Удобство приема Комплаентность Завершенность лечения Эффективность лечения Селекция устойчивых штаммов

СХЕМАТИЧНОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ МИКРОГРАНУЛ ПО ТЕХНОЛОГИИ СОЛЮТАБ Микроканалы, идущие с поверхности микросфер Поверхность микросфер Кристаллы лекарства Амоксициллин Клавуланат Начало растворения и выделения лекарства при щелочной р. Н

Оптимальная фармакокинетика АП Форма Солютаб Вариабельность абсорбции амоксициллина Оптимальная концентрация клавулановой кислоты Влияние на кишечную флору Остаточная конц-я в кишечнике Нежелательные реакции

ПЕРЕНОСИМОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ АМОКСИЦИЛЛИНА/КЛАВУЛАНАТА У ВЗРОСЛЫХ С ИНДП Открытое рандомизированное проспективное сравнительное исследование % пациентов с 1 НЛР N=200* Диспергируемые таблетки Традиционные таблетки, покрытые оболочкой р=0, 01 р=0, 02 Вся группа Внебольничная пневмония Обострение ХОБЛ *ВП 81 и 75 пациентов, обострение ХОБЛ 19 и 25 пациентов Гучев И. А. , Козлов Р. С. , Пульмонология 2008; № 2: 73 -80

Длительность АТ обострений ХБ/ХОБЛ (метаанализ 7 клинических исследований) Короткие курсы (5 дней) АТ (фторхинолоны, цефиксим, кларитромицин) обострений ХБ также эффективны, как и более длительная (7 -10 дней) АТ. Частота побочных эффектов ниже при коротких курсах АТ Falagas. M. E. и соавт. 2008

Оценка эффективности антибактериальной терапии обострений ХБ/ХОБЛ Эффективность Сроки и число рецидивов Отдаленный результат Длительность ремиссии Бактериологический Функциональный Клинический Непосредственный эффект

Цель антибактериальной терапии обострений ХБ/ХОБЛ Эрадикация возбудителя Быстрое купирование симптомов обострения Обеспечение длительного безрецидивного периода Факторы риска плохого ответа на АТ

Амоксициллин/клавуланат и макролиды при обострении ХБ/ХОБЛ: эрадикация H. influenzae и рецидивы Макролиды Амоксициллин/клавул Дворецкий Л. И. и соавт. Тер архив 2006;

Результаты клинического мониторинга больных инфекционным обострением ХБ/ХОБЛ после АТ Дворецкий Л. И. . и соавт. 2005

Эффективность макролидов в эрадикации H. influenzae при ХОБЛ Antimicrob. Agents Chemother. doi: 10. 1128/AAC. 00301 -16. 2016. American Society for Microbiology.

Эрадикация возбудителя на фоне АТ обострений ХБ/ХОБЛ клинический успех терапии? персистенция эрадикация Eur Respir J 2007; 30: Suppl. 51,

Динамика обострения ХОБЛ на фоне АТ Бактериальная нагрузка КОЕ мл -1 (Miravitlles M. , 2002) А В С Обострение АТ Р Р Р Отмена АТ

Эрадикация патогена –путь избавления от частых обострений ХБ Адекватный АП Эрадикация микроорганизмов Инфекционное обострение ХБ Неадекватный АП Персистенция микроорганизмов Селекция резистентных штаммов Длительность ремиссии Частые обострения Качество жизни

Ключевые вопросы АТ внебольничных пневмоний • • Выбор адекватного АП Сроки назначения АП Первоначальная оценка эффекта Принятие решения о смене АП или продолжении АТ • Оптимальная длительность АТ

Выбор АП при внебольничной пневмонии Клиническая ситуация Ориентировочный этиологический вариант Тяжесть пневмонии Наличие осложнений Коморбидность Возраст Антибактериальный препарат Антимикробный спектр Фармакокинетика Чувствительность патогенов Безопасность Режим дозирования

Возможности антибактериальной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей Бета-лактамы Новые ФХ S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Атипичные Макролиды Ципрофлоксацин Яковлев С. В. , 2009 г.

Выбор АП при внебольничной пневмонии Тяжесть пневмонии Легкая Амбулаторное лечение Амоксициллин Макролиды Внутрь Тяжелая Стационар Отделение интенсивной терапии Цефалоспорины III + макролиды Защищенные пенициллины + макролиды Респираторные фторхинолоны Ступенчатая терапия

АП, не рекомендуемые при обострениях ХБ/ХОБЛ и ВП - аминогликозиды (гентамицин) ко-тримоксазол (бисептол) тетрациклины (доксициклин) цефалоспорины 1 -го поколения (цефазолин) ампициллин (внутрь) старые фторхинолоны (ципрофлоксацин) клиндамицин (линкомицин)

Первоначальная оценка эффективности АП при ВП (правило третьего дня) Через 48 -72 часа оценить эффективность терапии. Если эффект соответствует критериям эффективности (признаки клинической нестабильности), прием АП необходимо продолжить. РРО, МАКМАХ. 2010

Признаки клинической нестабильности у больных ВП на фоне лечения температура тела > 37, 8 ◦С частота сердечных сокращений > 100/мин частота дыхания > 24/мин систолическое АД < 90 мм рт. ст. Sa. O 2<90% затрудненное глотание нарушения ментального статуса Guidelines IDSA/ATS, 2007

Первоначальная оценка эффективности АП при ВП (правило третьего дня) При отсутствии ожидаемого эффекта рекомендуется к препарату первой линии (напр. защищенным аминопенициллинам) добавить пероральные макролиды. При неэффективности такой комбинации следует применять альтернативную группу препаратов – респираторные фторхинолоны РРО, МАКМАХ. 2010

Длительность антибактериальной терапии больных внебольничной пневмонией 7 дней или больше?

47 -летней больной внебольничной левосторонней пневмонией назначен амоксициллин 1, 5 г/сутки. На 3 день лечения температура нормализовалась, улучшилось общее состояние. На 7 день лечения при визите к врачу состояние удовлетворительное. Кашель со скудным светлым отделяемым. ЧСС 80/мин. АД 130/80 мм. рт. ст. ЧД 18/мин. При аускультации слева ниже угла лопатки крепитация. Ан. крови: Нв - 130 г/л. Л - 8 х 109/л. без сдвига формулы крови. СОЭ – 30 мм/час. Проведено рентгенологическое исследование легких в динамике (рис). Обсуждается тактика ведения больной.

Рентгенограмма грудной клетки до начала лечения

Рентгенограмма грудной клетки через 7 дней лечения

Какое решение наиболее правильно? А. Продолжить лечение амоксициллином в той же дозе Б. Увеличить дозу амоксициллина В. Назначить дополнительно азитромицин Г. Отменить амоксициллин, назначить левофлоксацин Д. Отменить амоксициллин

Длительность АТ внебольничной пневмонии Больной ВП должен лечиться, как минимум, в течение 5 дней (уровень доказательности I), лихорадка должна стойко отсутствовать в течение 48 -72 ч, при этом не должно быть более 1 признака клинической нестабильности доказательности II) (уровень Guidelines IDSA/ATS, 2007

Продолжительность АТ при ВП Мета-анализ (≤ 7 дней vs. >7 дней) бета-лактамы, макролиды, респираторные фторхинолоны Не выявлено различий между группами в частоте выздоровления, эрадикации возбудителя, летальности File TM, e. a. CID, 2004; Liz ZN, e. a. Am J Med, 2007

Продолжительность АТ при ВП (2) Проспективное обсервационное исследование 412 пациентов с тяжелой ВП (CURB – 65 3 -5 баллов) показало отсутствие значимых различий в исходах заболевания при 7 -дневном и 14 -дневном курсах АТ Choudhury et al, CMI 2011; 17: 1852 -1858

Формулировка диагноза пневмонии • • J 15. 9 Бактериальная пневмония неуточненная Нозологическая форма Внебольничная или внутрибольничная пневмония Этиологический вариант (ориентировочный или верифицированный) Распространенность (данные рентгенологического исследования) Степень тяжести Наличие осложнений (легочные и внелегочные) Фаза заболевания (разгар, разрешение, затяжное течение)

Показания к продолжительной АТ при ВП (более 7 дней) • Пожилой возраст • Наличие хронических сопутствующих заболеваний • Медленный клинический ответе на лечение • Наличие легочной деструкции • ВП, вызванная S. aureus, L. Pneumophyla, P. aeruginosa.

Ошибки ведения больных ВП Ошибочная тактика Частота (%) Неадекватный АП 22, 8 Несвоевременная смены АП 20, 6 Необоснованная длительность АТ 11, 5 Недостаточная суточная доза АП 18, 6 Неадекватный режим дозирования 5, 6 Необоснованная госпитализация 51, 3 Недостаточный рентгенологический контроль 75, 8 Христолюбов В. И. , Волкова Л. И. 2005

Нужны ли клинические рекомендации? Существуют доказательные данные о том, что если врач следует клиническим рекомендациям, то доля неэффективной терапии уменьшается на 35 -40%, а вероятность летального исхода – на 45% !!! А. И. Синопальников, 2007

Благодарю за внимание