Пути использования ацетил Ко А 1 Синтез кетоновых

Пути использования ацетил Ко. А 1. Синтез кетоновых тел 2. Синтез жирных кислот 3. Синтез холестерола

Биосинтез жирных кислот • Цитозоль. Ацилсинтетаза (пальмитоилсинтетаза). Не обращение – окисления! Другая ферментативная система и локализация процесса. • ацетил – Ко. А • АТФ, НАДФН • СО 2, витамин Н • цитрат 3 этапа: • перенос ацетил-Ко. А из МХ в цитоплазму; • образование основного субстрата – малонил. Ко. А; • наращивание жирнокислотной цепи.

Транспорт ацетил Ко. А из митохондрии в цитозоль

Транспорт ацетил-Ко. А в цитоплазму • В ситуации накопления АТФ и НАДН ингибируется изоцитрат ДГ и накапливающийся цитрат выходит из МХ в цитозоль. • цитрат + НS-Ко. А Ацетил-Ко. А + ОА. • второй путь (неосновной) передачи ацетильных фрагментов – с участием карнитина.

Транспорт ацетил-Ко. А в цитоплазму • Возвращение ОА в МХ: • 1. ОА –> малат (НАД зависимая цитоплазматическая МДГ); Малат – транслоказа переносит малат в МХ, где он окисляется МХ МДГ до ОА. • 2. «Яблочный» фермент (МДГ декарбоксилирующая, НАДФ-зависимая): • малат ПВК (образование НАДФН, необходимого для биосинтеза липидов). • ПВК переносится транслоказой в МХ.

Образование малонил-Ко. А • ацетил-Ко. А- карбоксилаза (биотин-зависимая) – регуляторный фермент синтеза жирных кислот • активная форма – нефосфорилирована (в присутствии инсулина, цитрата); • неактивная форма – фосфорилирована (в присутствии глюкагона, адреналина, малонил - Ко. А, пальмитоил - Ко. А)

Синтетаза жирных кислот • мультиферментный комплекс (гомодимер, поэтому синтезируется две цепи одновременно). • 6 ферментов и АПБ (2 SH- группы). • Ацетил-Ко. А – SАПБ –трансфераза • малонил-Ко. А – SАПБ – трансфераза • кето-ацил-АПБ-синтетаза • кето-ацил-АПБ-редуктаза (НАДФН) • гидроксиацил-АПБ-дегидратаза • эноил-АПБ-редуктаза (НАДФН) • Тиоэстераза гидролитически отщепляет готовый продукт от синтетазного комплекса (в основном – пальмитат, в молочной железе – и короткие жирные кислоты)

АПБ – структура и функция • Активный центр этого белка – фосфопантотеновая кислота и тиоэтиламин (аналогичные структуре HS – Ко. А), ковалентно связанные с апочастью. • Функция АПБ – ковалентно связывать и передавать от одного фермента к другому ацильные фрагменты. • Связь ацильных остатков с АПБ – тиоэфирная, с SH группой цистеина АПБ или SH - тиоэтиламина.

Ацильные группы ацетил-Ко. А и малонил-Ко. А переносятся на тиоловые группы АПБ с помощью трансфераз Далее происходит наращивание углеродной цепи путем присоединения малонил-S-АПБ к ацетил-SАПБ, сопровождающееся отщеплением СО 2 и образованием ацетоацетил-S-АПБ:

Пальмитоил- синтетаза • Ацетил-Ко. А + 7 малонил-Ко. А + 14 НАДФН C 16: 0 + 7 СО 2 +SH-АПБ + 14 НАДФ+ + 6 Н 2 О. • Удлинение ацильной цепи м. б. в ЭПС (с участием малонил-Ко. А и НАДФН) или в МХ (как обращение b –окисления). • Синтез ацильных цепей с нечетным числом атомов начинается с пропионил-Ко. А (вместо ацетил-Ко. А). • Реакция десатурации (оксигеназа микросом) приводит к образованию мононенасыщенных пальмитоолеиновой и олеиновой кислот.

Метаболизм холестерола • 0, 5 г эндогенного и 0, 5 г экзогенного ХЛ • 10% ХЛ находится в виде эфиров с жирными кислотами (форма депонирования и транспорта); в мембранах клеток – свободный ХЛ. • Этерификация происходит в гепатоцитах и ЛПВП (ЛХАТ). • Экзогенный ХЛ не подвергается изменению в кишечнике, всасывается в составе мицелл. • Выводится ХЛ из организма в составе желчи (желчные кислоты и свободный ХЛ).

Синтез холестерола 1. Конденсация 3 -х ацетил-Ко. А гидроксиметилглутарил –Ко. А 2. восстановление НАДФН-редуктазой мевалоновая кислота 3. фосфорилирование и декарбоксилирование образование С 5 - активных изопренов 4. конденсация С 5 - углеродных звеньев сквален (30 С линейный продукт) 5. микросомальная эпоксидация образование циклопентанпергидрофенантрена - ланостерола (С 30) 6. Удаление 3 СН 3 и восстановление двойных связей холестерол

Главным биохимическим проявлением атеросклероза является отложение холестерина в стенках артерий. Изменения начинаются с появления липидных пятен на внутренней поверхности артерий (с 3 -х летнего возраста). В коронарных артериях и артериях нижних конечностей липидные пятна появляются к 15 -20 годам. Затем на месте пятен образуются атеросклеротические бляшки, которые состоят их эфиров холестерина, она изъязвляются, рубцуются, кальцифицируются. Осложнениями атеросклероза является ишемическая болезнь сердца, инфаркт, инсульт, облитерирующий эндоартериит. Кроме гиперхолестеринемии для атеросклероза существенное значение имеет повреждение стенок сосудов (гипертония, воспаление, гиперкоагуляция). В область повреждения мигрируют липопротеины, лейкоциты, тромбоциты, фагоциты. В лизосомах макрофагов все липопротеины разрушаются, кроме холестерина, который может только этерифицироваться.

Концентрация холестерина зависит: üколичества экзогенного холестерина üскорости всасывания его в кишечнике. üскорости синтеза эндогенного холестерина из ацетил. Ко. А üудаления холестерина в составе желчных кислот üповторного всасывания желчных кислот из кишечника üскорости удаления холестерина из печени в составе ЛПОНП üинтенсивности захватывания холестерина в составе ЛПНП рецепторами гепатоцитов.

гипохолестеринемические средства: üлекарственные препараты типа ситостерола, тормозящего всасывание холестерола в кишечнике. Снижение поступления холестерола в организм извне может быть достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего меньше холестерола и больше клетчатки. Важное место в профилактике развития атеросклероза принадлежит повышению физической активности человека. Мышечная нагрузка способствует уменьшению содержания липидов в плазме крови, она способствует повышению содержания ЛПВП в крови, тем самым способствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток периферических тканей. üингибиторы гидроксиметилглутарил редуктазы - статины. К ним относятся ловестатин, симва-, права- флувастатины. Эти препараты, кроме того, стимулируют синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли широкое применение при лечении семейной гиперхолестеринемии. üфиброевые кислоты – клофибрат, фенофибрат, гемофиброзил. Их действие основано на торможение синтеза триглицеринов в гепатоцитах, что приводит к уменьшению образования в печени ЛПОНП и уменьшению поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь üниацин – снижает экскрецию холестерина из печени ввиде ЛПОНП üсмолы – колестинол, холестирамин, колестипол - способны связывать желчные кислоты, что приводит к потери желчных кислот с калом, активирует их синтез в печени и способствует тем самым превращению больших количеств холестерола в эти соединения и уменьшают его содержание в организме

Липогенез • Абсорбтивный период. Инсулин. • Ресинтез собственных жиров на основе продуктов гидролиза экзогенного жира в энтероцитах (этерификация 2 - МАГ олеил-Ко. А). • Этерификация диоксиацетонфосфата активированными жирными кислотами и восстановление с участием НАДФН в печени.

ЛИПОГЕНЕЗ • Субстраты: • глицерол-3 -фосфат образуется глицеролкиназой в энтероцитах и нефроцитах; ДАФ-дегидрогеназой (окисление глюкозы) в миоцитах и адипоцитах; В печени активны оба фермента. • активные формы жирных кислот (ацил. Ко. А).

Липогенез • • • Избыток глюкозы обеспечивает: 1. запас гликогена (ограничен) 2. ДАФ глицерол-3 -фосфат 3. ПВК ацетил-Ко. А жирные кислоты 4. катаболизм глюкозы в ПФП обеспечивает биосинтез липидов восстановленным эквивалентом НАДФН и энергией АТФ.

Синтез триацилглицеролов • Ацил-Ко. А- синтетаза активирует жирные кислоты с затратой АТФ через стадию образования ациладенилатов. • Перенос ацилтрансферазой активированных жирных остатков на глицерол-3 фосфат. • 1, 2 - диацилглицерол-3 – фосфат (фосфатидная кислота) – общий предшественник для биосинтеза нейтральных жиров и фосфолипидов.

Синтез фосфолипидов • Синтез ТАГ и ФЛ конкурируют за общие субстраты для собственного синтеза (фосфатидная кислота). • Синтез ФЛ требует участия ЦТФ, а также серина, метионина (SАМ), холина. • 2 пути синтеза ФЛ: активация 1, 2 – диацилглицерола с участием ЦТФ или активация этаноламина, холина.

Липотропные вещества Вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ. К ним относятся: 1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные кислоты, инозитол, серин, холин, этаноламин. 2. Метионин –синтеза фосфатидилхолина. 3. Витамины: • пиридоксин (В 6), способствующий образованию ФЭА из ФС. • цианкобаламин (В 12) и фолиевая кислота, участвующие в образовании активной формы метионина, и, следовательно, в синтезе фосфатидилхолина.

• Синтез сфинголипидов

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ЛИПОГЕНЕЗ ЛИПОЛИЗ АЦЕТИЛ-Ко. А СНИЖЕНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ В ОРГАНИЗМ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ «ТОПЛИВНЫХ» МОЛЕКУЛ, СНИЖЕНИЕ ЭНЕРГОПРОДУКЦИИ В КЛЕТКАХ ПВК ГЛЮКОЗА

Употребление богатой углеводами пищи Частое употребление этанола ЛИПОГЕНЕЗ УВЕЛИЧИВАЮТ: Высокие концентрации инсулина и низкие концентрации глюкагона. Высокое содержании СЖК в крови

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ЛИПОЛИЗА 1) Сначала ТАГ расщепляется внутри жировой ткани на глицерин и ВЖК. В этом процессе главную роль играет фермент гормончувствительная липаза. Под влиянием гормонов адреналина, тироксина АКТИВИРУЕТСЯ адениладциклаза, повышается количество ц. АМФ в клетке. ц. АМФ действует на протеинкиназу, ПК фосфорилирует гормончувствительную липазу, которая активируется. Если фосфорная кислота отщепляется от фермента, например, под влиянием инсулина, то он теряет свою активность, и липолиз прекращается.

2) На втором этапе свободные ЖК выходят в кровь, связываются с сывороточным альбумином и переносятся в печень и различные другие органы и ткани, где они участвуют в синтезе ТАГ или ФЛ. 3) Часть ЖК может окисляться в процессе -окисления. Однако, если имеется избыток глюкозы, которая покрывает энергетические потребности ткани, то часть ЖК снова соединяется с глицерином для образования ТАГ.

Цикл глюкоза — свободные жирные кислоты (цикл Рэндла) 1— гексокиназа; 2 — фосфофруктокиназа; 3 — пируватдегидрогеназа

Проспективное исследование the Québec Cardiovascular Study (5 лет), (Apple F. S. et al. , 2004) Свободные жирные кислоты Предполагаемый механизм ИР Рецептор инсулина

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПОЛИЗА Скорость липогенеза и липолиза регулируется рядом гормонов, главными из которых являются ИНСУЛИН, ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ, АДРЕНАЛИН, СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН, и ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ИНСУЛИН ингибирует активность гормон -чувствительной липазы за счет дефосфорилирования Увеличивает поступление фермента глюкозы в клетки жировой снижение выхода Активация ткани. СЖК из жировой ПФП, ткани, усиление Увеличение липогенеза, НАДФ. Н 2 биосинтеза ацилглицеролов

Инсулин действует как антогонист – контргормон всех других гормонов, которые усиливают липолиз. К таким гормонам относятся адреналин, АКТГ, глюкагон, гормон роста, глюкокортикоиды, тироксин и некоторые другие. Большинство из этих гормонов действуют через ц. АМФ активирует ПК, ПК действует на неактивную липазу, фосфорилируя ее. В результате она становится активной и расщепляет ТАГ.

1. ОЖИРЕНИЕ I Алиментарное ожирение, т. е. пищевое, возникает от переедания. А) Переедание – абсолютное, если в пище слишком много жиров и углеводов. Б) Переедание - относительное, когда человек ведет малоподвижный образ жизни, расходует мало энергии на физическую работу. При этом АТФ оказывается в избытке, ЦТК блокируется. Ацетил-Ко. А не сгорает до СО 2, а идет на синтез ВЖК. Окисление глюкозы также тормозится, Уровень глюкозы в крови повышается, что ведет к выбросу инсулина в кровь. Инсулин повышает липогенез.

Скорость липогенеза снижается: А) при ограниченном поступлении калорийной пищи в организм, или, напротив, Б) при богатой жирами диете, а также В) при недостатке инсулина. При всех этих состояниях повышается уровень СЖК в плазме крови.

II. Гормональное ожирение. Причинами может быть А) снижение выработки гормонов глюкагона, Б) СТГ, В) адреналина. Спокойные люди более склонны к полноте, чем люди с повышенной возбудимостью.

ЖИРОВОЕ ПЕРЕРОЖДЕНИЕ ПЕЧЕНИ (ОЖИРЕНИЕ ПЕЧЕНИ, СТЕАТОЗ) наблюдается при голодании, при длительном потреблении пищи, богатой жиром. Причины: 1)Избыток СЖК. Они поглощается клетками печени и накапливаются в виде ТАГ. 2) нарушение синтеза ЛП в печени. В результате их оказывается недостаточно для нормального выведение ТАГ из печени. 3) нарушение синтеза ФЛ. 4) интоксикация (алкоголь, гепаторопные яды).

При длительном употреблении алкоголя в печени накапливаются СЖК, поступившие не из жировой ткани, а образовавшиеся в результате эндогенного биосинтеза. окисление ЖК замедляется. В результате происходит усиление эстерификации ЖК с образованием ТАГ, который и накапливается в печени. Жировое перерождение печени и последующий цирроз печени являются частым осложнением хронического алкоголизма. Кроме того, алкоголь увеличивает также синтез холестерина из ацетил-Ко. А.

СCl 4 - в клинической практике часто встречается отравление этим ядом, т. к. он широко применяется в промышленности и очень летуч. Люди на производствах вдыхают пары СCl 4, в результате чего зарабатывают себе цирроз печени. При некоторых хронических инфекционных заболеваниях также нарушается обмен липидов в печени, в результате чего происходит ее жировое перерождение (например, при туберкулезе). Жировое перерождение печени является первым этапом развития цирроза печени.

Заболевания и состояния, обусловленные ожирением Сердечно-сосудистая система: Костно-мышечная система: ИБС; синдром хронической боли в спине; артериальная гипертензия; Остеоартриты застойная сердечная недостаточность малоподвижность; тромбоэмболии; варикозная болезнь вен Дыхательная система: одышка; дыхательная недостаточность; синдром ночного апноэ Нервная система: ВЧГ; мозговой инсульт; депрессия Желудочно-кишечный тракт: Эндокринная система: ЖКБ; инсулинорезистентность; гастроэзофагальный рефлюкс; НТГ, сахарный диабет 2 ; синдром раздраженного кишечника; бесплодие; неалкогольная жировая болезнь печени дислипидемия

Заболевания и состояния, обусловленные ожирением Мочеполовая система: Кожа: хронические инфекции целлюлит; мочевыводящих путей гнойничковые инфекции гипогонадизм; кожи; нарушение менструального цикла; плохое заживление ран; гирсутизм; отеки, лимфостаз; эректильная дисфункция потливость Онкологические заболевания: Рак предстательной железы, матки, молочной железы (особенно в период климактерия), почек, желчного пузыря, кишечника, предстательной железы

ПОХУДАНИЕ Резкая потеря жира из подкожного и сальникового депо Длительное снижение калорийности пищи или полное голодание Опухоли, особенно на последних стадиях заболевания. : Снижена способность. синтезировать ЖК из углеводных предшественников

ГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОХУДАНИЯ Избыток адреналина, глюкагона резко усиливает липолиз, происходит потеря массы жировой ткани. Недостаточность инсулина тормозит липогенез и повышает липолиз. Избыток гормонов щитовидной железы увеличивает скорость окисления ЖК, разобщают тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование. Количество АТФ падает, количество тепла возрастает.

Генетические дефект обмена липидов болезни накопления - ЛИПИДОЗЫ Болезнь Вольмана – дефект кислой эстеразы лизосом, накопление эфиров холестерола. Проявляется рвотой, диареей и стеатореей, гепатоспленомегалией. Умирают до 6 мес. Болезнь Гоше – дефект гликоцереброзидазы, отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Проявляется гепатоспленомегалияей, остеопорозом. При болезни Нимана-Пика - дефицита сфингомиелиназы, отложение сфингомиелина. Проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет. Болезнь Тея-Сакса (амавротическая семейная идиотия) является результатом дефекта N-ацетилгексозаминидазы, при котором происходит отложение ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте.

Нарушения обмена липопротеинов – Дислипопротеинемии Причины: • изменение активности ферментов ЛХАТ и/или ЛПЛ, • снижение рецепции липопротеинов на клетках, • нарушение синтеза апобелков.

Классификация по Фредриксону Тип Показатели Клинические проявления I – гиперхило-микронемия генетическая недостаточность липопротеинлипазы ХМ ТАГ Сметанообразный верхний слой Первичная гиперлипопротеинемия I типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте, ксантоматозом и гепатоспленомегалией вторичная – сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, проявляется ожирением. II – гипер-β-липо-протеинемия IIа IIб замедление распада ЛПНП и элиминации холестерола, связанным с нарушением рецепторного эндоцитоза ЛПНП+ ЛПОНП ТАГ Прозрачная мутная атеросклероз. Первичная встречается более часто и наблюдается уже в раннем возрасте, в случае гомозиготной формы заканчивается летальным исходом от инфаркта миокарда в молодом возрасте. Вторичная отмечается при или нефрозах, заболеваниях печени, миеломной болезни, макроглобулинемии. III – дис-β-липопротеинемия ХСЛПОНП Обусловлена нарушением превращения ТАГ в крови ЛПОНП в ЛПНП, появлением мутная патологически флотирующих ЛПОНП или ЛПНП атеросклероз с коронарными нарушениями, чаще встречается у взрослых. У части больных отмечаются плоские, бугорчатые и эруптивные ксантомы. Вторичная гиперлипопротеинемия встречается при СКВ, диабете. IV – гипер-преβ-липопротеинемия Интенсивный синтез ТАГ ЛПОНП Первичная приводит к развитию ожирения и атеросклероза ТАГ после 20 лет, вторичная – наблюдается при гипотиреозе, От мутной до диабете, панкреатите, нефрозе, алкоголизме. молокообразной V - гиперпреβ-липопротеинемия и хиломикронемия умеренное снижение активности липопротеинлипазы ХМ ЛПОНП ТАГ Мутная фаза Клинически проявляется как I тип дислипопротеинемии. нижняя