Пульмонотоксичность Епифанцев Александр Владимирович Токсикология фундаментальная наука

Пульмонотоксичность Епифанцев Александр Владимирович

Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсичность имманентное свойство всех веществ, которое характеризует его способность наносить вред организму (биологической системе) немеханическим путем. 2

Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. 3

Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями – усилением или ослаблением функции, до полной утраты ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, токсическая энцефалопатия, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. 4

Опасность вещества – совокупность его свойств, определяющих вероятность вредного действия (вероятность попадания вещества в организм) в реальных условиях его производства и применения Показатели потенциальной опасности: 1) летучесть вещества; 2) КВИО - коэффициент возможности ингаляционного отравления, [C 20] / LC 50 (экспозиция - 2 часа, мыши); 3) растворимость в воде и жирах, (KOM, Lg [Cокт] / [Cвода] ); 4) дисперсность аэрозоля и другие. Эти свойства определяют возможность попадания яда в организм при вдыхании, при попадании на кожу и т. п. Показатели реальной опасности: 1) токсичность вещества; 2) пороги вредного действия (Lim ac , Lim ac sp , Lim ch и т. д. ); 3) производные параметры токсикометрии: (Zac, Z sp, Z ch, Z b. ef ). 5

Пульмонотоксичность - способность химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения органов дыхания Пульмонотоксикантывещества, для которых порог чувствительности органов дыхания существенно ниже, чем других органов и систем, и клиническая картина поражения которыми характеризуется нарушениями прежде всего со стороны дыхательной системы. Пульмонотоксиканты действуют на органы дыхания: 1. Преимущественно ингаляционно – местное действие (газы, пары, аэрозоли: галогены, фосгены, окислы азота и др. ); 2. При энтеральном и парентеральном поступлении – резорбтивное действие (паракват, малатион, соли тяжелых металлов, цитостатики, нитрофураны). 6

Легкие – основной путь поступления в организм газов (паров) и аэрозолей. Факторы, определяющие легочную резорбцию газов (конвекция, растворение, диффузия) - градиент концентрации альвеолярный воздух-кровь - растворимость в крови (Кр= Скр/ Са. в. CCl 4 = 0, 6; CHCl 3 = 0, 8; C 2 H 5 OH = 150) - интенсивность дыхания - интенсивность кровотока Факторы, определяющие легочную резорбцию аэрозолей (конвекция, седиментация, растворение, диффузия, фагоцитоз) - концентрация аэрозоля - размер частиц - интенсивность дыхания 7

Действуя на органы дыхания, пульмонотоксиканты могут вызывать: 1. Явления обратимого раздражения верхнего и нижнего отделов дыхательных путей (кашель, чихание, ринорея, изменение голоса до афонии, боль, бронхоспазм, бронхорея и пр. ); 2. Стойкое поражение дыхательных путей (риниты, ларингиты, трахеиты, бронхиты, ожоги, бронхоэктазирование, рубцевание, стенозирование и пр. ); 3. Повреждение терминальных респираторных единиц (ацинусов) в форме воспалительных и пролифера- тивных процессов (пневмония, фиброз, эмфизема, ОДН и пр); 4. Нарушения проницаемости альвеолярно - капилярного барьера (отек легких, РДСВ, ОДН); 5. Новообразования. 8

Дыхательная система Отделы дыхательной системы (40 типов клеток): 1. Назофарингеальный ( полость носа, ротовая полость, гортань): согревает, увлажняет, очищает от крупных аэрозолей 2. Трахеобронхиальный: восходящий муко-цилиарный ток (250 ресничек, 1000 биений в сек. Скорость – 4 мкм/мин) 3. Легочный: ацинусы, альвеолы 9

Трахеобронхиальное дерево – система дихотомически делящихся трубок (23 генерации) А. Проводящая зона Z = 0 - 16 (трахея, бронхиолы, терминальные бронхиолы) Б. Транзиторная и респираторная зоны Z = 17 – 23 (ацинусы - дыхательные бронхиолы, альвеолярные ходы, альвеолярные мешочки, альвеолы) В легких человека 600 - 800 миллионов альвеол 10

Особенности строения альвеолярно-капиллярной мембраны Толщина мембраны – 0, 2 -0, 8 мкм Площадь мембраны – 70 - 140 м 2 (статическая) Динамическая площадь мембраны - 3750 м 2 (кровоток 5 л/мин, эр. ~2. 5*1013 площадь эр. ~1. 5*10 – 10) Газообмен ~ 0. 1 с Клеточный состав: альвеолоциты I типа - 9%, 95% площади, газообмен; альвеолоциты II типа – 15%, синтез сурфактанта, стволовые клетки; эндотелиоциты – 33%, газообмен, метаболизм биологически активных веществ; 11 макрофаги – 6% клетки интерстиция – 37%

Сурфактант – антиателектатический фактор Функции сурфактанта: 1. 2. Закон Лапласа Состав сурфактанта: (период полужизни – 10 -15 час) Фосфолипиды: 85 % дипальмитоилфосфатидилхолин 47, 0 фосфатидилхолин 30, 0 Нейтральные липиды: 5 % Холестерол, свободные жирные кислоты Белки: 10 % Сурфактантные белки А, B, C, D 3. 4. 5. 6. 7. 8. Уменьшение поверхностного натяжения плёнки тканевой жидкости, покрывающей альвеолярный эпителий, что способствует расправлению альвеол и препятствует слипанию их стенок при дыхании. Улучшение газообмена, (липофилен, способствует растворению дыхательных газов). Препятствует испарению воды. Защитная фунция, так как химически инертен. Бактерицидная. Иммуномодулирующая. Стимуляция активности альвеолярных макрофагов. Формирование противоотёчного барьера, который предупреждает проникновение жидкости в просвет альвеол из интерстиция. 12

Движение жидкости из сосудистого русла к альвеолам Анатомические пространства легких 1. Сосудистое 2. Интерстициальное 3. Альвеолярное 4. Лимфатическое

Возможные пути проникновения жидкости сквозь эндотелий 1. Щели в местах стыка между эндотелиальными клетками (вода, р-ры низкомолекулярных в-в (глюкоза), мелкие белки плазмы (трансферрин, альбумин)) 2. Везикулярные каналы (белки) 3. Везикулярный трансцитоз

Роль легочных лимфатических сосудов в обмене жидкости в легких Скорость легочного лимфооттока равна 20 мл/ч Q нж = Q лк – Q ло, Где: Q нж - скорость накопления жидкости в легких нж Q лк - скорость поступления жидкости из лк легочных капилляров Q ло - скорость лимфооттока

Физиологические основы обмена жидкости в легких Уравнение Эрнста Старлинга (1866 -1927) (открыл секретин, ввел понятие «гормон» ) Qf = Pmv - Пmv где: Qf – скорость фильтрации жидкости Pmv – микроваскулярное гидростатическое давление Пmv – микроваскулярное онкотическое (коллоидное осмотическое) давление. Главная заслуга состояла в понимании того факта, что создаваемое белками плазмы осмотическое давление предупреждает формирование отека путем уравновешивания гидростатического давления в сосудах. Он обнаружил, что снижение концентрации белков плазмы приводит к развитию отека.

Обмен жидкости через альвеолярно-капиллярную мембрану Фильтрационно-реабсорбционное равновесие Гидростатическое давление капилляра на артериальном конце – 30 - 40 мм. рт. ст. (фильтрация) на венозном конце – 10 мм. рт. ст (реабсорбция) Онкотическое давление капилляра - 28 мм. рт. ст 90% жидкости реабсорбируется 17 10% жидкости возвращается через лимфоотток

Отек легких – патологическое состояние легких, при котором транссудация внутрисосудистой жидкости не уравновешивается ее резорбцией (интерстициальная и альвеолярная фазы) РДСВ 18

Этиологические факторы РДСВ 19

20

Действуя на органы дыхания, пульмонотоксиканты могут вызывать: 1. Явления обратимого раздражения верхнего и нижнего отделов дыхательных путей (кашель, чихание, ринорея, изменение голоса до афонии, боль, бронхоспазм, бронхорея и пр. ); 2. Стойкое поражение дыхательных путей (риниты, ларингиты, трахеиты, бронхиты, ожоги, бронхоэктазирование, рубцевание, стенозирование и пр. ); 3. Повреждение терминальных респираторных единиц (ацинусов) в форме воспалительных и пролифера- тивных процессов (пневмония, фиброз, эмфизема, ОДН и пр); 4. Нарушения проницаемости альвеолярно - капилярного барьера (отек легких, РДСВ, ОДН); 5. Новообразования. 21

22

23

24

25

Пульмонотоксиканты могут вызывать формирование отека легких (РДСВ): - быстро (химически активные галогены, оксиды азота и пр. ) - медленно (фосгены) 26

27

(ПДС, фицилин) 28

Хронические патологические процессы вызываемые пульмонотоксикантами 1. Аллергические и гиперреактивные заболевания легких (профессиональная астма - 15%, синдром реактивной дисфункции дыхательных путей - СРДП, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз, фиброз, гранулематоз легких); 2. Диффузный интерстициальный фиброз (алюминий, асбест, угольная пыль, каолин, масляный аэрозоль, ртуть, антибиотики, цитостатики и пр. ); 3. Облитерирующий бронхиолит (аммиак, оксид кадмия, хлор, кислород под давлением, озон, фосген, диоксид серы и пр. ); 4. Гигантоклеточные пневмонии (кобальт, тяжелые металлы); 5. Канцерогенез ( асбест, акрилонитрил, мышьяк и его соединения, кадмий, хром, бериллий, иприты, табачный дым, бензпирен, винилхлорид и пр. ). 29

Пульмонотоксичность - способность химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения органов дыхания Пульмонотоксикантывещества, для которых порог чувствительности органов дыхания существенно ниже, чем других органов и систем, и клиническая картина поражения которыми характеризуется нарушениями прежде всего со стороны дыхательной системы. Пульмонотоксиканты действуют на органы дыхания: 1. Преимущественно ингаляционно – местное действие (газы, пары, аэрозоли: галогены, фосгены, окислы азота и др. ); 2. При энтеральном и парентеральном поступлении – резорбтивное действие (паракват, малатион, соли тяжелых металлов, цитостатики, нитрофураны). 30

31