Псориатический артрит современные аспекты диагностики и лечения Н

Псориатический артрит: современные аспекты диагностики и лечения Н. А. Мартусевич Городская научнопрактическая конференция 29 марта 2013 года

Актуальность проблемы псориатического артрит Склонность к хронизации и прогрессированию Сокращение продолжительности жизни: смертность при Пс. А в 1. 5 -2 раза выше (кардиоваскулярные осложнения) Высокие показатели инвалидизации временных трудопотерь Трудности диагностики (Пс. А предшествует псориазу) Нарушение качества жизни Высокая стоимость Поздняя диагностика и

Псориатический артрит Хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом Характеризуется преимущественной локализацией патологического процесса в тканях опорно-двигательного аппарата с развитием эрозивного артрита, костной резорбции, спондилита и множественных энтезитов

Факторы патогенеза псориатического артрита • Генетические (HLA, MICA, TNF) • Внешнесредовые (инфекция, травма, стресс, лекарства) • Иммунологические (Т-лимфоциты, моноциты, цитокины) • Сосудистые (данные морфологии синовии, VEGF, TGF-ß, ММР) • Патогенетической основой заболевания является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью

Участие иммунных нарушений в патогенезе ПА • Ведущее значение СD 8+Т-клеток при псориазе и ПА • Стимуляции пролиферации кератиноцитов Тклетками эпидермиса и синовиальной оболочки • Экспрессия провоспалительных цитокинов (TNF -a, IL-1 a, IL-8, IL-15, IFN-гамма) в синовии, синовиальной жидкости и крови • TNFaбс1 d 3 гаплотип встречается только при псориазе и ПА, но не у здоровых лиц • Высокая эффективность селективных иммуносупрессоров (Цс. А, такролимус) и биологических агентов

Парадигма патогенеза Пс. А

СПОНДИЛОАРТРИТЫ группа воспалительных ревматических заболеваний суставов предположительно инфекционной этиологии, характеризующихся воспалением позвоночника, крестцово-подвздошных и периферических суставов, чаще возникающих у генетически предрасположенных индивидуумов Анкилозирующий спондилит Реактивные артропатии Сакроилеит ВЗК, ассоциированные со спондилитами Псориатическая артропатия Недифференцированная спондилоартропатия

Терминология 2012 год (по материалам EULAR 2012) Спондилоартриты Спондилоартропатии СПОНДИЛОАРТРИТЫ

Общие черты серонегативных спондилоартритов… Заинтересованность Кр. П-ых суставов и позвоночника Артриты периферических суставов Поражение кожи, ногтей, слизистых оболочек Другие системные проявления и поражение глаз Общность морфологических изменений Схожесть ответа на лекарственные препараты Ассоциация с HLA-B 27

Спондилоартриты и HLA-B 27 БОЛЕЗНЬ Распростран АС 90 % Реактивный артрит 40 -80% ЮАС 70% Энтеропатический спондилит 35 -75% Псориатический спондилит 40 -50% Недифферен. спондилит 70% Острый передний увеит 50% Аортальная недостаточность с нарушением проводимости 80% Khan M. Annals of Internal Medicine 2002; 136(12) 897.

Патоморфология спондилоартритов Хронический синовит пролиферативного типа Воспалительный процесс в сухожильно-связочных образованиях и бурсах (генерализованная энтезопатия) Хондроидная метаплазия суставной капсулы и синовиальной оболочки с последующей их оссификацией Хондроидная метаплазия связок, сухожилий и энтезисов с исходом в их обызвествление на периферии и в осевом скелете Остит

Энтезиты • Enthesitis ▫ Inflammation of tendon-tobone insertion sites 1 ▫ Findings include Oedema, erosion and proliferation of adjacent bones; reactive sclerosis; syndesmophytes; bone eburnation 2 X-ray of Enthesitis MRI of Enthesitis Courtesy of J Braun, Germany Ultrasound of Enthesitis 3 1 Gladman DD. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 793 -794; 2 Mielants H, et al. Rheum News. 2005; (suppl): 1 -11; 3 Generini S, et al. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 1664 -1669.

Номенклатура Старая Новая Анкилозирующий спондилит Аксиальный рентгенологический спондилоартрит Недифференцированный спондилоартрит Аксиальный не рентгенологический спондилоартрит Периферический спондилоартрит Реактивный артрит Периферический спондилоартрит с любым из выше перечисленных вариантов или артрит с предшествующей инфекцией Псориатический артрит Спондилоартрит с псориазом (дистальный, полиартикулярный вариант с псориазом не относится к спондилоартритам)

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клинико-анатомические варианты суставного синдрома Дистальный 13, 0% Олигоартритический 21, 6% Полиартритический 40. 0% Остеолитический 7, 8% Спондилоартритический 17, 6%

Течение и прогноз ПА По своему течению псориатический артрит имеет в целом ту же степень тяжести, что и ревматоидный артрит На качество жизни больных псориатическим артритом оказывает существенное влияние не только суставной синдром, но и кожный

Характеристика течения псориатического артрита Тече- Периф. артрит ние Кожа Энтезы Дактилит Легкое l 1 -3 l <3% поверх. тела l Средне -тяжелое l 5+ БС/ВС, но без R-лог. изменений l. Менее 5 БС/ВС, но с эрозиями или ССЩ l Тяжелое l> l БС и/или ВС l Нет эрозий l Незнач. нарушение функции 5 БС/ВС с рентген. измен. l. Мутилирующий артрит l. Снижение функции суставов нет l нет Позвоночник нет симптомов воспаления позвоночника l. С-м Шобера – N l. R-графия таза. N l >3, но l 1 -3 <10% поверх. воспален. тела энтезов l 1 -3 воспален. пальцев l > 10% поверх. тела l >3 воспален. Пальцев l. Анкилозы суставов пальцев l >3 воспален. энтезов l Боль воспалит. типа в позвоночнике l. R-графия таза. N боль воспалит. типа в позвоночнике l. Наличие рентгенологич. изменений Ph. Helliwell, 2006

Характеристика псориаза у больных псориатическим артритом Псориатический артрит ассоциируется с любыми клиническими разновидностями чешуйчатого лишая Высокий удельный вес наиболее тяжелых его вариантов (экссудативного, пустулезного эритродермического)

Ассоциация течения заболевания с характером псориаза Ат. Пс* Тяжелое течение 94, 5% ОВПс** 5, 3% Течение средне- тяжелое и легкое 18, 75% 81, 25% * эритродермический и пустулезный псориаз ** ограниченный вульгарный псориаз

Экссудативный псориаз В. И. Бадокин

Пустулезный псориаз В. И. Бадокин

Псориатический артрит. Изолированный дактилит

Псориатический артрит. Дистальный вариант В. И. Бадокин

Множественные дактилиты у больного с экссудативным псориазом В. И. Бадокин

Множественные дактилиты. Сосискообразные пальцы у больного с акральным дерматитом В. И. Бадокин

Сцинтиграфия с пирофосфатом технеция. Асимметрия поражения. Осевой артрит пальцев кистей

Псориатическая эритродермия. Феномен Кёбнера

Злокачественное течение ПА. Универсальная псориатическая эритродермия

Злокачественное течение ПА. Универсальная псориатическая эритродермия В. И. Бадокин

ДИАГНОСТИКА

Критерии CASPAR для диагностики ПА 2006 год Псориаз на момент обследования – 2 балла Псориаз в анамнезе – 1 балл Псориаз у родственников – 1 балл Псориатическая ониходистрофия – 1 балл Рентгенографические данные – 1 балл Отрицательный РФ- 1 балл Достоверный ПА – при наличии 3 и более баллов Чувствительность 91, 4%; специфичность 98, 7% Аnn Rheum. -2006. -Vol. 54. - p 2665 -2673

Спондилоартриты Псориатический артрит Ранняя Прерентгенологическая аксиальная Сп. А Реактивный артрит Синовит, остеит Энтеропатический артрит Остеит Недифференциро ванная Сп. А Преимущественно аксиальная спондилоартропатия Преимущественно периферическая спондилоартропатия

Классификационные критерии аксиальной спондилоартропатии; ASAS, 2009 Сакроилиит по данным МРТ или рентгенографии + 1 и > признаков спондилоартропатий Чувствительность 66, 2 % Специфичность 97. 3%

Классификационные критерии аксиальной спондилоартропатии; ASAS, 2009 HLA B 27 антиген + 2 и > признаков спондилоартропатий Чувствительность 82, 9% Специфичность 84, 4%

Признаки спондилоартропатий o Воспалительная боль в НЧС ( начало в возрасте < 45 лет) o Артрит ( подтвержден врачом); o Энтезит (пяточная область) o Передний увеит (подтвержденный офтальмологом) o Дактилит o Псориаз o ВЗК o Быстрый ответ на НПВП (24 -48 ч) o Семейный анамнез o Повышение СРБ o HLA-B 27 антиген o Достоверный сакроилиит (рентгенологически) o Сакроилеит по данным МРТ (остеит; отек )

Воспалительная боль в спине 1. Начало в возрасте до 40 лет 2. Постепенное начало 3. Улучшение после физических упражнений 4. Отсутствие улучшения после отдыха 5. Ночная боль В случае присутствия 4 из 5 параметров- 77. 0% и 91, 7%

Скрининг среди пациентов с хронической болью в спине для выявления аксиальной спондилоартропатии -Хроническая боль в спине (>3 месяцев); - Первые симптомы < 45 лет Воспалительная боль в спине -Чувствительность: 75 %, специфичность 76 %; -1 из 5 пациентов имеет аксиальную СА; -удобство- «Да» -Стоимость- низкая HLA-B 27 + -Чувствительность: 80 %, специфичность 90 %; -1 из 3 пациентов имеет аксиальную СА; -удобство- «Да» -Стоимость- умеренная Направление на консультацию к ревматологу

Детекция AС: с помощью МРТ Magnetic resonance imaging (MRI) ◦ Highly sensitive technique for detecting sacroiliac joint inflammation before conventional radiographic techniques 1, 2 Early, Acute Sacroiliitis, STIR ◦ Important for early diagnosis 3 Sieper J, et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 659 -663; Rudwaleit M, et al. Arthritis Rheum. 2005; 52: 1000 -1008; 1 3 Rudwaleit 2 M, et al. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 535 -543.

Разновидности воспалительных изменений в крестцово-подвздошных сочленениях синовит подвздошнокрестцовых сочленений; Внутрикостный отек внутрикостный отек (остит) энтезит капсулит

МРТ- сакроилеит Синовит Энтезит, капсулит

Сакроилеит по данным ASAS/OMERACT рабочая группа МРТ -Внутрикостный отек (STIR режим) или остит (на постконтрастном Т 1 -ВИ), свидетельствующий о высокой вероятности наличия сакроилеита, должен присутствовать в типичных анатомических областях (субхондрально либо периартикулярно). Наличия других воспалительных изменений, таких как синовит, энтезит или капсулит без наличия внутрикостного отека недостаточно для постановки сакроилеита по данным МРТ. Структурные изменения, такие как жировая дегенерация, склероз, эрозии и костный анкилоз отражают предшествующее воспаление. Этих изменений без признаков внутрикостного отека, согласно решению группы, недостаточно для постановки сакроилеита на МРТ .

Спондилит по данным МРТ Передний спондилит Задний спондилит

Ранняя диагностика спондилоартритов Спондилодисцит Артрит ребернопозвонковых суставов Энтезит

МРТ-признаки спондилоартрита (ASAS/OMERACT) Характерно наличие спондилита передних и задних отделов тел позвонков (воспалительные изменения в углах позвонков) в 3 и более локализациях Спондилодисцит возникает часто, но имеют низкую специфичность и схожий вид с дегенеративными изменениями. Другие воспалительные изменения (в фасеточных, ребернопозвоночных суставах) могут быть более специфичными, чем изменения замыкательной пластинки, но менее изучены на сегодняшний день. Жировая дегенерация в углах позвонков характерна для спондилоартрита. Жировая дегенерация в телах позвонков, в частности, представленная в нескольких локализациях, увеличивает вероятность спондилоартрита, особенно у пациентов младшей возрастной группы.

Классификация AС: Модифицированные New York критерии Клинические критерии 1 и более положительный ответ: Утренняя скованность >30 мин Уменьшение боли при физ упражнении но не в покое Ограничение подвижности позвоночника в поясничном отделе, в сагиталной и фронтальной плоскостях Ограничение экскурсии грудной клетки Радиографические критерии 1 и более положительный ответ: van der Linden S, et al. Arthritis Rheum. 1984; 27: 361 -368. • Сакроилиит 2 степени билатерально • Сакроилиит 3– 4 степени унилатерально

Множественный внутрисуставной остеолиз

Псориатический мутилирующий артрит у больного с генерализованным экссудативным псориазом

Акральный остеолиз и деструктивный артрит у больного с акральной локализацией псориаза

Двусторонний асимметричный сакроилиит у больного с ограниченным вульгарным псориазом

Псориатический анкилозирующий спондилит у больного с генерализованным экссудативным псориазом

Типичный параспинальный синдесмофит у больного с распространенным пустулезным псориазом

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ (Европейские критерии)

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ, Ps. ACR

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ, ACR

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ Cпондилит

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ОЦЕНКА ДАКТИЛИТА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ Оценка энтезита

Оценка активности псориаза

PASI

Основные критерии ответа на терапию при АС (АSAS) Боль в позвоночнике (мм ВАШ) Глобальная оценка пациентом за последнюю нед (мм ВАШ) Интенсивность и продолжительность утренней скованности Функциональная активность (BASFI)

ЛЕЧЕНИЕ

28 rheumatologists, two patients, one infectious disease specialist, one dermatologist, one physiotherapist and two rheumatology fellows. The members of this task force came from 14 European countries and from the USA.

Медикаментозная терапия псориатического артрита Симптом-модифицирующие препараты - НПВП - Кортикостероиды - Миорелаксанты - Противоостеопоротические средства Болезнь-модифицирующие препараты (сульфасалазин, метотрексат, лефлуномид) • Препараты биологического действия (эмбрел, ремикейд, адалимумаб, алефасепт) Экспериментальная терапия Препараты, воздействующие на кожные проявления псориаза

Принципы терапии ПА Объем терапевтических мероприятий определяется: вариантом суставного синдрома, темпами прогрессирования заболевания, - активностью воспалительного процесса, эффективностью предшествующих методов лечения Терапия должна быть активной в плане подавления основных синдромов заболевания и, прежде всего, кожного и суставного

Современная концепция лечения Пс. А Болезненные суставы ≤ 1 Припухшие суставы ≤ 1 PASI ≤ 1 ВАШ ≤ 15 Глобальная оценка пациентом по ВАШ ≤ 20 • HAQ ≤ 0, 5 • Болезненность энтезиальных точек ≤ 1 • • • Лечение до достижения цели: ремиссии или низкой активности

Критерии ремиссии для Пс. А Для определения ремиссии у больного должны быть оценены все клинические проявления Пс. А в указанных границах. Наличие/отсутствие энтезита оценивают по точкам энтезисов

ЕВРОПЕЙСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ Рс. А, 2011 год 1. У пациентов с НПВП могут быть использованы для купирования мышечно-скелетной боли (Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций А) 2. У пациентов с активным проявлением заболевания (много вовлеченных суставов, наличие структурных повреждений на фоне воспалительного процесса, высокий уровень СРБ, СОЭ, и /или наличие экстраартикулярных проявлений) лечение должно начинаться с БПВП таких как метотрексат, сульфасалазин, лефлюномид. Должно начинаться на ранней стадии (до года)(Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций В)

НПВП ЦОГ-селективные – препараты первой линии в лечении пациентов со слабой или средней выраженностью артрита без признаков рентгенологической деструкции суставов. Позволяют уменьшить боль и скованность (Уровень доказательности А) НПВП хорошо переносятся. В то же

3. У пациентов с активным псориатическим артритом и кожным псориазом должны назначаться препараты, влияющие на псориаз. Метотрексат является препаратом выбора (Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций А) 4. Локальное введение ГКС м. б рекомендовано в качестве дополнительной терапии (моноолигоартикулярный вариант; энтезиты; дактилиты). Системное применение ГКС в малых дозах д б осторожным (Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций А) 5. У пациентов с активным Пс. А и отсутствием эффекта от применения как минимум одного базисного препарата, например, метотрексата, д. б. рекомендована терапия ингибиторами ФНО-a (Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций в)

Стандартные БПВП при Пс. А При применении метотрексата лефлюномида необходим мониторинг: -мониторинг ферментов печени; Не желательно назначать пациентам с риском осложнений: -у пациентов со стеатогепатитом -сахарным диабетом 2 типа -принимающим алкоголь -принимающим статины

Другие БПВП Сульфасалазин Лефлюномид циклоспорин (приенение ограничено токсичностью) Соли золота, азатиоприн (низкий уровень доказательности) Ни один из прпаратов не показал влияние на структурые повреждения

Мета-анализ БПВП при ПА Сравнительный анализ эффективности сульфасалазина, ауронафина, тауредона, этретината, азатиоприна и метотрексата показал, что только у сульфасалазина и метотрексата она продемонстрирована с позиций доказательной медицины Jones SM et al. Cochrane Database Rev 2002.

Причины отмены различных БМП при ПА: результаты длительного проспективного исследования Marguerie L. et al. Use of DMARD in patient with Ps. A. 2002

6. У пациентов с активным энтезитом и/или дактилитом и отсутствием эффекта от применения НПВП или локального введения ГКС , д б назначениы инг ФНО (Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций В) 7. У пациентов с преимущественно аксиальным вариантом заболевания с отсутствием эффекта на НПВП д б назначены ингибиторы (Уровень доказательности 2 В; сила рекомендаций С) 8. Ингибиторы ФНО м б назначены сразу пациентам не принимавшим ранее БПВП в случае неблагоприятного прогноза ( большое ЧПС, наличие структурных повреждений, внесуставные проявления (тяжелое поражение кожи) (Уровень доказательности 4; сила рекомендаций D)

Метотрексат и кардиоваскулярная патология Исследование План п Результаты Выводы Choi, 2002 Когортное 588 – случай КВЛ Снижение риска КВЛ (6 лет) 652 - контроль HR = 0. 3 Когортное 923 (ВА) КВЛ: Тенденция к снижению ОР = 0. 53 риска КВЛ Снижение риска КВ З Goodson, 2008 (10. 7 лет) Van Halm, 2006 72 -случай КВЗ: контроль Naranjo, 2008 Случай- 541 -контроль ОР=0. 11 Перекрестное 4363 КВ З: (QUEST-RA) Hochberg, 2008 Снижение риска КВЗ HR=0. 85 Когортное 16752 КВЗ: Снижение риска КВЗ HR=0. 65 Prodanowich, Когортное 6707 2005 Kremer, 2006 КВЗ: Снижение риска КВЗ ОР=083 Когортное 10016 КВЗ: IRR МТ vs не МТ=0. 25 Влияние отсутствует

Механизм антиатерогенного действия метотрексата: индукция обратного транспорта холестерина посредством активации аденозиновых рецепторов Метотрексат Аденозин А 2 рецептор Аденилциклаза АТФ ц. АМФ Ядро ABC 1 – adenosine triphosphate binding cassette transporter

Эффективность метотрексата при сердечной недостаточности Исходы Класс NYHA • Метотрексат • Плацебо 6 мин ходьба • Метотрексат • Плацебо Счет качества жизни • Метрексат • Плацебо Счет физической состояния • Метотрексат • Плацебо До лечения Через 12 нед Р 2, 9 2, 8 2, 4 2, 6 <0. 01 <0. 05 296, 5 288, 4 361, 4* 321, 8 <0. 01 <0. 05 82, 4 76, 7 92, 0! 80, 1 <0. 01 - 43, 1 39, 2 52, 8* 43, 6 <0. 01 - *p<0. 05 по сравнению с плацебо; ! P<0. 01 по сравнению с плацебо Gong K, et al. The nonspecific anti-inflammatory therapy with methotrexate for patients with chronic heart failure Amer Heart J 2006; 1511: 62 -68.

Инъекционный метотрексат «Методжект»

6. У пациентов с активным энтезитом и/или дактилитом и отсутствием эффекта от применения НПВП или локального введения ГКС , д б назначениы инг ФНО (Уровень доказательности 1 В; сила рекомендаций В) 7. У пациентов с преимущественно аксиальным вариантом заболевания с отсутствием эффекта на НПВП д б назначены ингибиторы (Уровень доказательности 2 В; сила рекомендаций С) 8. Ингибиторы ФНО м б назначены сразу пациентам не принимавшим ранее БПВП в случае неблагоприятного прогноза ( большое ЧПС, наличие структурных повреждений, внесуставные проявления (тяжелое поражение кожи) (Уровень доказательности 4; сила рекомендаций D)

Современная концепция лечения ПСА Блокаторы ФНО: инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, цетролизумаб-пегол

Какой пациент должен лечится ФНО блолкатором? Диагноз по New York критериям Аксиальный АС Рефрактерность к 2 м НПВП + Активное заболевание BASDAI 4 + Позитивное мнение эксперта Скрининг пациента до назначения ФНО терапии Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 817 -824; Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 316 -320.

Переносимость инфликсимаба у б-х псориатической болезнью ( 2006) Проведен анализ трайлов SPIRIT, ЕХPRESS и ЕХPRESS II (Пс) и IMPACT 2 (ПА) Доза инф стандартная, при ПА доза увеличивалась до 10 мг/кг В исследование включено 1657 б-х с псориазом и ПА Инфекционные осложнения отмечены у 32, 6%, 31, 9% и 27, 5% при введении инф в дозе 3, 5 мг/кг и в группе плацебо, соответственно Инфузионные реакции чаще встречались при введении 3, а не 5 мг/кг Серьезные инфузионные реакции (0, 1%) Был 1 летальный случай от сепсиса

ФНО при псориазе и псориатическом артрите • Гиперэкспрессия ФНО- . и. РНК (и белка) в пораженной коже и синовиальной оболочке суставов • Синтез ФНО- кератиноцитами • Развитие деструктивного (псориазоподобного? ) артрита у ФНО- трасгенных мышей • Связь между (-238 A)ФНО аллелем и развитием псориатического артрита • ФНО- участвует: - в миграции воспалительных клеток в кожу - презентации антигенов - клеточном апоптозе - синтезе эпидермального фактора роста - сосудистой пролиферации (VEGF)

Эффективность ингибиторов ФНО- при псориатическом артрите А Контролирует проявления артрита, дактилита, энтезита и кожного псориаза у пациентов, резистентных к терапии «стандартными» БПВП Подавляет деструкцию суставов Эффект развивается быстро (к 2 неделе) Эффект сохраняется по крайней мере 1 года Эффективен не зависимо от применения БПВП Благоприятное соотношение эффективность/ токсичность Б До лечения (А), через 10 недель на фоне лечения (Б)

Влияние инфликсимаба на псориаз Нормализует пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов У 82% больных снижает индекс PASI на 75% и более (Antoni C. и Manger B. , 2002) Вызывает клиническое улучшение после 3 -х внутривенных введений ремикейда (монотерапия), которое в среднем продолжается 6 мес и не требует дополнительной терапии

Терапия ремикейдом (индекс PASI 15 неделя) n=102

IMPACT: динамика суставного синдрома

IMPACT 2. Влияние инфликсимаба на рентгенологическое прогрессирование (2005 г) 200 больных ПА Длительность терапии – 2 г Рандомизация на 2 группы 1: 1 (инфликсимаб и плацебо) Длительность ПА - 5. 5 г Число воспаленных суставов до лечения - 12 и болезненных - 23 Нa 14 нед АСR 20 и PASI 75 составили 58% и 64% на ифликсимабе, а на плацебо – 11% и 2% Рентгенологическое прогрессирование (сужение суставной щели и прирост эрозий) был достоверно ниже в основной группе Не было различий между группами в прогрессировании внутрисуставного остеолиза

Влияние инфликсимаба на энтезиты и костное ремоделирование Снижает число пациентов с дактилитом (р<0, 001) и энтезопатиями (р<0, 016) к 50 нед Снижает экспрессию ММРs, способствующие деградации кости и хряща С. Ritchlin, 2005

Проблемы безопасности ингибиторов ФНО Инфекции, в том числе, туберкулез Злокачественные опухоли (лимфомы) Инфузионные/инъекционные реакции Другие ◦ Аутоиммунные реакции ◦ Демиелинизирующие заболевания ◦ Застойная сердечная недостаточность ◦ Гематологические нарушения ◦ Поражение печени

ТБ Достоверно повышен риск активации латентного ТБ Риск активации ТБ также достоверно высок и применении ГК Клиническая манифестация ТБ может быть атипичной (внелегочное, диссеминированное) как это часто наблюдается в случае иммунокомпрометированных пациентов по разной причине Нет никаких доказательств о большем риске реактивации ТБ применении того или иного ФНО блокатора

ТБ Рекомендуется проведение кожного теста, тщательный сбор анамнеза и Рентгенографии ОГК Квантиферон и T –spot тесты считаются высокоспецифичным для ТБ, в особенности при наличии БЦЖ вакцинирования в анамнезе Для лечения латентного ТБ, рекомендовано назначение изониазида за 1 мес до начала лечения ФНО Консенсус не исключает возможность возобновления лечения ФНО блокатором после успешно проведенной анти ТБ терапии (С)

Влияние ремикейда на псориаз Нормализует пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов У 82% больных снижает индекс PASI на 75% и более (Antoni C. и Manger B. , 2002) Вызывает клиническое улучшение после 3 -х внутривенных введений ремикейда (монотерапия), которое в среднем продолжается 6 мес и не требует дополнительной терапии

9. Пациентам, утратившим эффект от применения одного ингибитора ФНО м б назначен другой сразу пациентам не принимавшим ранее БПВП в случае неблагоприятного прогноза ( большое ЧПС, наличие структурных повреждений, внесуставные проявления (тяжелое поражение кожи) (Уровень доказательности 2 В ; сила рекомендаций В)

I ФАЗА

II ФАЗА

III ФАЗА

IVФАЗА

Современная концепция лечения ПСА Блокаторы ФНО: инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, цетролизумаб-пегол Блокаторы ко-стимуляции Т-лимфоцитов: алефацепт, абатацепт Ингибиторы ИЛ 12/23: устекинумаб Модуляторы/аблаторы В-лимфоцитов: ритуксимаб -Блокаторы: Ил-6: тоцилизумаб; - ИЛ-17: секукинумаб; - ИЛ-2: даклизумаб JAK ингибиторы внутриклеточной сигнальной трансдукции: тофацитиниб

Биологические лекарственные средства это лекарственные средства, активной субстанцией которых является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител.

Биоаналог ―биосинтетический продукт, воспроизведенный в соответствии инновационным биосинтетическим продуктом Термин «биоаналог» используется в странах ЕС, наряду с такими определениями, как «биосимиляр» и «биодженерик» . В США их называют биофармацевтическими (биопрепараты). модифицированными препаратами

Этапы проведения испытаний биоаналогов I Этап — получение субстанции, обладающей терапевтическим эффектом с минимальным набором токсических проявлений. II Этап ― оценка эффективности и определение показаний к использованию. III Этап - изучение терапевтических свойств по определенному показанию и оценку переносимости.

Целтрион- Р 13 и инфликсимабфармакокинетически эквивалентны

Клиническая эквивалентны эффективность и исследование «Планета» у пациентов с ревматоидным артритом переносимость

Удельный вес ответчиков

Целлтрион-Р 13 – профиль безопасности , иммуногенности при сравнении с инфликсимабом Целлтрион-Р 13 – показал сопоставимый профиль безопасности и иммуногенности при сравнении с инфликсимабом Poster FRI 043 EULAR 2012

Каждая проблема имеет решение. Единственная трудность заключается в том, чтобы его найти… Эвви Неф