Психотропные средства Кафедра общей и клинической фармакологии Доц

Психотропные средства Кафедра общей и клинической фармакологии Доц. Коровякова Э. А. Доц. Илларионова Т. С. 1

Классификация ВОЗ (1969 г. ) 1. Нейролептики 2. Антидепрессанты 3. Нормотимики 4. Транквилизаторы 5. Гипнотики 6. Ноотропы 7. Психодизлептики 8. Психостимуляторы Применяют в основном при психозах Применяют в основном при неврозах и неврозоподобных состояниях 2

Неврозы • Обратимые расстройства, возникающие при действии травмирующих факторов. • При неврозах сохраняется адекватное восприятие действительности, но развиваются неадекватные реакции на действительность Седативные средства Страхи (фобии), тревога, эмоциональная напряженность, апатия Анксиолитики Психостимуляторы 3

ОРГАНИЧЕСКИЕ (шизофрения, маниакальнодепрессивный психоз) Психоз РЕАКТИВНЫЕ, то есть являющиеся не самостоятельными заболеваниями, а состоянием, возникшим в ответ на потрясение. • Это тяжелые эндогенные заболевания, при которых нарушается адекватное восприятие действительности (бред, галлюцинации, депрессии, агрессивность, враждебность, маниакальные состояния). Нейролептики Бред Галлюцинации Агрессивность Антидепрессанты Враждебность Депрессии Маниакальные состояния Соли лития 4

ЛС, индуцирующие психозы 1) Леводопа 2) Стимуляторы ЦНС a) Кокаин b) Амфетамины 3) Апоморфин 4) Фенциклидин 5

Шизофрения - это эндогенный психоз с фазовым течением, который во многих случаях протекает скрыто. Для проведения дифференцированного лечения важно различать две группы симптомов: - Позитивные (плюс-симптомы) - бред, галлюцинации, нарушение мышления, паранойя - Негативные (минус-симптомы) – утрата социальных контактов, снижение мотиваций и реакции, когнитивный дефицит, ангедония 6

Нейролептики neuron - нерв [греч], leptos - нежный, тонкий [греч]. • Антипсихотики, • большие транквилизаторы, • нейроплегики. DRUG TREATMENT OF PSYCHOSIS 7

Schizophrenia • Патогенез неизвестен • Генетическая предрасположенность. • Распространенность 1% населения в мире. 8

Дофаминовая теория этиологии шизофрении Повышение активности дофаминергических систем Many lines of evidence point to the aberrant increased activity of the dopaminergic system as being critical in the symptomatology of schizophrenia. 9

THE DOPAMINERGIC SYSTEM 10

Catecholamines Tyrosine hydroxylase L-Dopa decarboxylase Dopamine (DA) Dopamine hydroxylase Norepinephrine (NE) (Noradrenaline) Phenylethanolamine- -N-methyltransferase Epinephrine (EPI) (Adrenaline) 11

Tyrosine Dopamine Synapse L-DOPA DA 12

Dopamine System • DOPAMINE RECEPTORS There at least five subtypes of receptors: Receptor D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 13

14

Dopamine System • DOPAMINE RECEPTORS Receptor D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 2 o Messenger System c. AMP, K+ ch. , Ca 2+ch. c. AMP 15

Dopamine Reuptake System 16

Antipsychotic treatments SCHIZOPHRENIA IS FOR LIFE There is no remission 17

Antipsychotic treatments v Lobotomies (Egaz Moniz received the Nobel Prize). v In 1940’s Phenothiazenes were isolated and were used as pre-anesthetic medication, but quickly were adopted by psychiatrists to calm down their mental patients. v In 1955, chlorpromazine was developed as an antihistaminic agent by Rhône-Pauline Laboratories in France. 18

Antipsychotics treatment Antipsychotics/Neuroleptics • • Antipsychotics are the drugs currently used in the prevention of psychosis. They have also been termed neuroleptics, because they suppress motor activity and emotionality. ** These drugs are not a cure ** • Schizophrenics must be treated with medications indefinitely, in as much as the disease in lifelong and it is preferable to prevent the psychotic episodes than to treat them. 19

Antipsychotics/Neuroleptics Although the antipsychotic/neuroleptics are drugs used mainly in the treatment of schizophrenia, they are also used in the treatment of other psychoses associated with depression and manic-depressive illness, and psychosis associated with Alzheimer’s disease. These conditions are life-long and disabling. 20

Хлорпромазин • 1952 г. – успокоение – заторможенность – эмоциональная индифферентность Нейролептический синдром Основное свойство нейролептиков – устранять бред и галлюцинации – антипсихотическое действие 21

Шизофрения • Заболевание, которое характеризуется неадекватным отражением окружающего мира. Симптоматика Позитивная (продуктивная) бред, галлюцинации, нарушения мышления (нерациональные умозаключения) Типичные нейролептики Негативная Снижение уровня эмоционального реагирования, апатия, неряшливость, сужение социальных контактов и интересов, прогрессирующее слабоумие 22

Основной механизм действия нейролептиков • Блокада D 2 -рецепторов: Антипсихотическое действие - блокада D 2 рецепторов в подкорковых образованиях мозга (в мезолимбической зоне) 23

Antipsychotics/Neuroleptics dopamine receptor antagonist • Все старые антипсихотики • - D 2 антагонисты. • – антагонисты холино -, 5 -HT-, адренорецепторов. D 2 24

Antipsychotic/Neuroleptics [3 H]Haloperidol binding IC 50 (mol/L) Correlations between therapeutic potency and affinity for binding D 2 receptors. promazine chlorpromazine thiothixene clozapine haloperidol spiroperidole Clinical dose of drug [mg d-1] 25

Antipsychotics/Neuroleptics • Both D 1 and D 2 receptors are found in high concentrations in the striatum and the nucleus accumbens. • Clozapine has a higher affinity for the D 4 receptors than for D 2. • Recently it has been found that most antipsychotic drugs may also bind D 3 receptors (therefore, they are nonselective). 26

Основной механизм нежелательного нейролептиков Экстрапирамидные нарушения - блокада D 2 рецепторов нигростриатной системы приводит к снижению тормозной функции чёрной субстанции на ниастриатум, усилению амотонейронов спинного мозга, повышению тонуса мышц и развитию лекарственного паркинсонизма. Повышенная секреция пролактина 27

Antipsychotic/Neuroleptics Chlorpromazine: 1 = 5 -HT 2 = D 2 > D 1 > M > 2 Haloperidol: D 2 > D 1 = D 4 > 1 > 5 -HT 2 >H 1>M = 2 Clozapine: D 4 = 1 > 5 -HT 2 = M > D 2 = D 1 = 2 ; H 1 Quetiapine: 5 -HT 2 = D 2 = 1 = 2 ; H 1 Risperidone: 5 -HT 2 >> 1 > H 1 > D 2 >> D 1 Sertindole: 5 -HT 2 > D 2 = 1 28

Основные виды и нейрохимические механизмы действия нейролептиков Седативное действие - блокада норадренергических рецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, воздействие на лимбическую систему и гипоталамус. Миорелаксация - угнетение супраспинальной регуляции мышечного тонуса. Анестезия (аминазин) - раздражение афферентных окончаний, сменяющееся местной анестезией. 29

Основные виды и нейрохимические механизмы действия нейролептиков Поверхностный сон - большие дозы укорачивают фазу быстрого сна. Угнетение полисинаптических и усиление моносинаптических рефлексов. Усиление действие средств для наркоза, снотворных, наркотических аналгетиков. 30

Виды действия нейролептиков Антипсихотическое Нейротропное Соматотропное 1. Общее воздействие на психоз в целом 2. Избирательное воздействие на психопатологические симптомы (бред, галлюцинации, психические автоматизмы, психомоторное возбуждение, тревогу, страхи, фобии, аффективные нарушения Симптомы паркинсонизма, дискинезии, гиперкинезы, вегетативные нарушения 1. Блокада a адренорецепторов 2. Блокада М холинорецепторов 3. Блокада D 2 рецепторов гипофиза и гипоталамуса 4. Блокада хеморецепторов триггерной зоны 31

Нейролептики • Типичные – фенотиазины – бутирофеноны – тиоксантены • Атипичные – дибензодиазепины – бензизоксазолы 32

Антипсихотики/Нейролептики Старые ЛС Три большие группы : 1) Фенотиазины Phenothiazines 2) Тиоксантены Thioxanthines 3) Бутирофеноны. Butyrophenones 33

Классификация нейролептиков в зависимости от химического строения I. Производные фенотиазина А. Алифатические – хлорпромазин (аминазин) Седативные – левомепромазин (тизерцин) С умеренной антипсихотической и седативной активностью Растормаживающее Б. Пиперазиновые – перфеназин (этаперазин) – трифлуоперазин (трифтазин) – тиопроперазин (мажептил) – фторфеназин (модитен) В. Пиперидиновые – тиоридазин (сонапакс, меллерил) – перициазин (неулептил) – пипотиазин (пипортил) Поливалентные с сильным антипсихотиче ским действием + Галоперидол 34

I I. Производные бутирофенона – Галоперидол, дроперидол, Растормаживающее трифлуперидол (триседил) III. Производные тиоксантена – Хлорпротиксен (труксал), Флюпентиксол (флюанксол) I V. Производные дибензодиазепина – Клозапин (лепонекс, азалептин) – Растормаживающее Оланзепин (зипрекса) V. Замещённые бензамиды – Сульпирид (эглонил), – Тиапридал (тиаприд) VI. Производные бензизоксазола – Рисперидон (рисполепт) 35

Antipsychotic/Neuroleptics Butyrophenone d. Phenothiazine d. Effect Thioxanthene d. [Drug dose] 36

Ранжирование психофармакологических свойств нейролептиков I. Увеличение силы антипсихотического действия и экстрапирамидных нарушений: тиоридазин (сонапакс) < тизерцин < хлорпротиксен < аминазин < клозапин (лепонекс) < этаперазин < трифтазин < галоперидол < фторфеназин < трифлуперидол (триседил) < пипортил < тиопроперазин (мажептил) 37

Ранжирование психофармакологических свойств нейролептиков II. Увеличение силы успокаивающего, затормаживающего, холинолитического, адренолитического действия: сонапакс < неулептил < хлорпротиксен < клозапин < аминазин < тизерцин 38

Ранжирование психофармакологических свойств нейролептиков III. Увеличение силы растормаживающего, активирующего действия и частоты возникновения гипер- и дискинетических расстройств: сонапакс<френолон<этаперазин<трифтазин< галоперидол<фторфеназин<триседил< пипортил< мажептил 39

Пролонгированные нейролептики 1. Замедление высвобождения из тканевого депо Энантановая кислота 10 - 14 суток трилафон-депо (Перфеназин-энантан) Декановая кислота 16 - 25 суток Модитен-депо (Фторфеназиндеканоат) Галоперидол-депо Флюанксол-депо Пальмитиновая к-та 25 - 28 суток Пипортил L 4 (Пипотиазинапальмитат) 2. Капсулы с замедленным высвобождением Меллерил-ретард 40

Показания к назначению нейролептиков • 1. Шизофрения • 2. Маниакально-депрессивный психоз • 3. Бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение при различных психопатологических синдромах • 4. Неукротимая рвота, стойкая икота • 5. Упорные (каузалгии - фантомные боли) боли • 6. При токсикомании, наркомании, алкоголизме. • 7. Нейролептаналгезия (дроперидол-фентанил). 41

Antipsychotics/Neuroleptics • Antipsychotics produce catalepsy (reduce motor activity). – • BLOCKADE OF DOPAMINE RECPTORS IN BASAL GANGLIA. Antipsychotics reverse hyperkinetic behaviors (increased locomotion and stereotyped behavior). – • BLOCKADE OF DOPAMINE RECPTORS IN LIMBIC AREAS. Antipsychotics prevent the dopamine inhibition of prolactin release from pituitary. – BLOCKADE OF DOPAMINE RECEPTORS IN PITUITARY. hyperprolactinemia 42

Побочные эффекты нейролептиков 1. Местные – Инфильтраты; Диспептические явления 2. Нейролептический синдром – Психические расстройства: эмоциональная холодность, апатия, снижение активности, нейролептические депрессии – Неврологические расстройства: явления паркинсонизма, дискинезии, гиперкинезы, судороги (аминазин, клозапин) 43

Побочные эффекты нейролептиков – Соматовегетативные расстройства: - адренолитический эффект (гипотония, коллапс, рефлекторная тахикардия, нарушения сердечного ритма). - Холинолитический эффект (сухость во рту, задержка мочеиспускания, эякуляции, запор и др. ) - Обменно-эндокринные нарушения (усиление выработки пролактина: гинекомастия, галакторея, угнетение выработки СТГ и АКТГ: дисменорея, снижение либидо, потенции, повышение массы тела). - Гипотермия, редко гипертермия 44

Злокачественный нейролептический синдром • Повышение температуры, нарушение сознания, повышение мышечного тонуса, дискинезии, вегетативные нарушения, нарушения глотания, угнетение дыхания, глазодвигательные расстройства • Аллергические реакции. Нарушение функции печени. Пигментные нарушения (пигментная ретинопатия - аминазин). Гематологические изменения (агранулоцитоз, лейкопения). Синдром отмены, тромбоэмболия 45

Противопоказания к назначению нейролептиков • • • 1. Почечно-печёночные нарушения 2. Заболевания органов кроветворения 3. Сердечно-сосудистая недостаточность 4. Микседема 5. Тяжёлые черепно-мозговые травмы 6. Беременность и лактация 46

Pharmacokinetics Absorption and Distribution • Most antipsychotics are readily but incompletely absorbed. • Significant first-pass metabolism. • Bioavailability is 25 -65%. • Most are highly lipid soluble. • Most are highly protein bound (92 -98%). • High volumes of distribution (>7 L/Kg). • Slow elimination. **Duration of action longer than expected, metabolites are present and relapse occurs, weeks after discontinuation of drug. ** 47

Pharmacokinetics Metabolism • Most antipsychotics are almost completely metabolized. • Most have active metabolites, although not important in therapeutic effect, with one exception. The metabolite of thioridazine, mesoridazine, is more potent than the parent compound accounts for most of therapeutic effect. 48

Pharmacokinetics Excretion • Antipsychotics are almost completely metabolized and thus, very little is eliminated unchanged. • Elimination half-lives are 10 -24 hrs. 49

Antipsychotic/Neuroleptics 1) Phenothiazines • Aliphatic Chlorpromazine Trifluopromazine Piperidine Piperazine* Thioridazine Piperacetazine Mesoridazine Fluphenazine Perfenazine Acetophenazine Carphenazine Prochlorperazine Trifluoperazine * Most likely to cause extrapyramidal effects. 50

Antipsychotics/Neuroleptics The acute effects of antipsychotics do not explain why their therapeutic effects are not evident until 4 -8 weeks of treatment. Blockade of D 2 receptors Short term/Compensatory effects: Ý Firing rate and activity of nigrostriatal and mesolimbic DA neurons. Ý DA synthesis, DA metabolism, DA release 51

Antipsychotic/Neuroleptics 2) Thioxanthines Thiothixene Chlorprothixene 52

Antipsychotic/Neuroleptics 3) Butyrophenones Haloperidol Droperidol* *Not marketed in the USA 53

Antipsychotics/Neuroleptics • Современные средства имеют больший аффинитет D 1, 5 -HT или -AR рецепторам. 54

Antipsychotics/Neuroleptics Presynaptic Effects Blockade of D 2 receptors Compensatory Effects Ý Ý Firing rate and activity of nigrostriatal and mesolimbic DA neurons. DA synthesis, DA metabolism, DA release. Postsynaptic Effects Depolarization Blockade Inactivation of nigrostriatal and mesolimbic DA neurons. Receptor Supersensitivity 55

Antipsychotic/Neuroleptics Newer Drugs Pimozide Molindone Loxapine Clozapine Olanzapine Qetiapine Risperidone Sertindole Ziprasidone Olindone 56

Antipsychotic/Neuroleptics Drug Chlorpromaz. Haloperidol Thiothixene Clozapine Ziprasidone Risperidone Olanzapine Sertindole Clinical Potency Low High Medium High Ex. Py. toxicity Sedation Hypote. Medium Very High Medium Very low Very Low Medium Very High Medium Low Low Medium Very low High Low Medium Very low Low Very low Very Low 57

Antipsychotic/Neuroleptics Clinical Problems with antipsychotic drugs include: 1) 2) Failure to control negative effect Significant toxicity a) b) c) d) e) 3) Parkinson-like symptoms Tardive Dyskinesia (10 -30%) Autonomic effects Endocrine effects Cardiac effects Poor Concentration 58

The Nigro-Striatal Pathway DA neuron - ACh neuron Striatum + Substantia Nigra - GABA neuron - Inhibition of Motor Activity - GABA neuron 59

Antipsychotic/Neuroleptics v Some antipsychotics have effects at muscarinic acetylcholine receptors: • • dry mouth blurred vision urinary retention constipation Clozapine Chlorpromazine Thioridazine 60

Antipsychotic/Neuroleptics Some antipsychotics have effects at -adrenergic receptors: v • orthostatic hypotension Chlorpromazine Thioridazine v Some antipsychotics have effects at H 1 -histaminergic receptors: • sedation Risperidone Haloperidol 61

Antipsychotic/Neuroleptics v Blockade of D 2 receptors in lactotrophs in breast increase prolactin concentration and may produce breast engorgement and galactorrhea. 62

Antipsychotic/Neuroleptics Neuroleptic Malignant Syndrome Is a rare but serious side effect of neuroleptic (antipsychotic) therapy that can be lethal. It can arise at any time in the course of treatment and shows no predilection for age, duration of treatment, antipsychotic medication, or dose. 63

Antipsychotic/Neuroleptics Neuroleptic Malignant Syndrome • • • Occurs in pts. hypersensitive to the Ex. Py. effects of antipsychotics. Due to excessively rapid blockade of postsynaptic dopamine receptors. The syndrome begins with marked muscle rigidity. If sweating is impaired, a fever may ensue. The stress leukocytosis and high fever associated with this syndrome may be mistaken for an infection. Autonomic instability with altered blood pressure and heart rate is another midbrain manifestation. Creatine kinase isozymes are usually elevated, reflecting 64 muscle damage.

Antipsychotic/Neuroleptics Neuroleptic Malignant Syndrome Treatment Vigorous treatment with antiparkinsonian drugs is recommended as soon as possible. Muscle relaxants such as diazepam, dantrolene or bromocriptine may be helpful. 65

Antipsychotic/Neuroleptics Drug Interactions • • • Additive effects with sedatives. Additive effects with anticholinergics. Additive effects with antihistaminergics. Additive effects with -AR blocking drugs. Additive effects with drugs with quinidine-like action (thioridazine). 66

REFERENCES 1. Katzung, B. G. (2001) Basic and Clinical Pharmacology, Chapter 29, 8 th Ed. Lange. 478 -497 pp. 2. Kandell, E. R. and Schwartz, J. H. (1981). Principles of Neuroscience. Elsvier/North Holland. N. Y. 3. Wingard et al. , (1991) Human Pharmacology. Molecular to Clinical. Mosby Year Book. 67

Транквилизаторы (от лат. Tranquillo делать спокойным, безмятежным) анксиолитики малые транквилизаторы атарактики (невозмутимость, спокойствие духа) 10 -20 % населения принимают транквилизаторы в течение года В 60% случаев - безконтрольный приём 68

Основные эффекты транквилизаторов 1. Анксиолитический 2. Седативный 3. Антифобический 4. Гипнотический 5. Стимулирующий 6. Противосудорожный 7. Вегетотропный 8. Миорелаксирующий 69

Классификация транквилизаторов 1. Б е н з о д и а з е п и н ы Ночные – – – – Мидазолам (дормикум) Флунитразепам (рогипнол) Флуразепам (далман) Хлоразепат (транксен) Реладорм Нитразепам (радедорм) Триазолам (хальцион) Феназепам Диазепам (реланиум, седуксен) Темазепам (сигнопам) Хлордиазепоксид (элениум) Клоназепам (антелепсин) Алпразолам (ксанакс) Оксазепам (тазепам) Дневные – – Гидазепам Клобазан (фризиум) Тофизепам (грандаксин) Медазепам (рудотель) 70

Классификация бензодиазепинов в зависимости от силы снотворного эффекта – – – Мидазолам (дормикум) Флунитразепам (рогипнол) Флуразепам (далман) Хлоразепат (транксен) Реладорм умеренный – – сильный Нитразепам (радедорм) Триазолам (хальцион) Феназепам Диазепам (реланиум, седуксен) слабый – – – Темазепам (сигнопам) Хлордиазепоксид (элениум) Клоназепам (антелепсин) Алпразолам (ксанакс) Оксазепам (тазепам) 71

2. Производные пропандиола – Мепробамат (мепротан) 3. Производные дифенилметана – Амизил (бенактизин) 4. Производные триметоксибензойной кислоты – Триоксазин (дневной) 5. Производные азапирона – Буспирон (дневной) 6. Циклопирролоны – Зопиклон (имован) 6. Имидазоперидины – Золпидем 72

Нейрохимические механизмы действия транквилизаторов Бензодиазепиновые рецепторы лимбическая таламус ретикулярная система гипоталамус формация вестибулярный спинной аппарат мозг стимуляция ГАМК-А рецепторов Увеличение числа каналов и концентрации ионов хлора внутри нейрона Усиление тормозного постсинаптического потенциала 73

Механизмы действия транквилизаторов Анксиолитическое действие угнетение серотонинергической системы Седативный, снотворный эффект угнетение нор- и адренергической системы Миорелаксацияугнетение передачи нервного возбуждения в спинном мозге и ретикулярной формации Противосудорожное действие угнетение межнейронной передачи возбуждения в головном мозге 74

Фармакокинетические особенности транквилизаторов 1. Пик концентрации транквилизаторов варьирует от 0, 5 до 10 часов Классификация транквилизаторов по длительности действия Короткого действия (до 10 часов) Среднего действия (до 24 часов) Длительного действия (свыше 24 часов) Триазолам Тофизепам Алпразолам Темазепам Клобазам Флунитразепам Диазепам Клоназепам Ниразепам Медазепам Хлордиазепоксид 75

Показания к применению транквилизаторов • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Неврозы Неврозоподобные состояния Нарушения сна Премедикация Эпилепсия Гипертонус мышц (столбняк). Абстинентный синдром. Обсессивно-фобические расстройства 76

Побочные эффекты транквилизаторов 1. Лекарственная зависимость. 2. Психические ПР: Сонливость, заторможенность, вялость, нарушение памяти и внимания, медленное реагирование 3. Парадоксальные реакции: Усиление тревоги, страха (снижение обмена серотонина), депрессии 4. Неврологические ПР: Шаткость походки, нистагм, тремор, нарушение речи и глотания 5. Соматовегетативные ПР: Гипотония, замедление сердечного ритма, остановка дыхания, снижение аппетита, снижение секреции HCl, 77 запор, металлический вкус во рту.

Лекарственные взаимодействия транквилизаторов Транквилизаторы Усиливают действие: -Антидепрессантов -Наркотических аналгетиков -Средств для наркоза -Снотворных -Миорелаксантов -Нейролептиков -Алкоголя -Сердечных гликозидов -Антипаркинсонических средств Снижают действие: -Оральных контрацептивов -Противосудорожных средств -Непрямых антикоагулянтов -Противопоказана комбинация с необратимыми ИМАО 78