ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ Лечение психических

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ • Лечение психических заболеваний ( «большая» и «малая» психиатрия) • Психосоматика - гипертоническая болезнь, язвенная болезнь • Анестезиология - премедикация • Профилактика стресса

Классификация психических заболеваний (ICD, WHO) Психозы • Шизофрения • Маниакальнодепрессивный психоз • Прочие Неврозы • Неврастения • Невроз навязчивых состояний • Истерия • Anorexia nervosa • Bulimia nervosa

Эпидемиология • • Шизофрения – 0, 5 -1% Маниакально-депрессивный психоз – 1, 5% Неврозы - более 10% Большая депрессия - 12%

Механизм действия на структурном уровне

Механизм действия на нейрохимическом уровне

Роль медиаторов ЦНС в основных психопатологических состояниях Синдром Психомоторное возбуждение Нор ДА Сер АЦХ ГАМК Галлюцинации, бред ВАК Агрессия Страх Мания Депрессия

ОБЩАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ • Нейролептики (антипсихотики) • Транквилизаторы (анксиолитики) • Литий (нормотимики) • Общеседативные (гипнотики) • Психостимуляторы • Антидепрессанты • Общетонизирующие (адаптогены) • Ноотропные

ПСИХОДИСЛЕПТИКИ (психотомиметики, галлюциногены) • • • Мескалин LSD Псилоцибин Эфедрон Фенциклидин * - не лекарства, «контрольные вещества» • Имитируют психоз • Нарушают восприятие, сознание • Эмоциональные расстройства

Фармакология нейролептиков • Хлорпромазин (аминазин) - первый «нейролептик» (Лабори, Делей, Деникер , 1952 г) • Синтез – модификация прометазина, компания Rhône-Poulenc • «Третья революция в психиатрии после Пинеля и Фрейда» • Ласкеровская премия по медицине (ААЗ, 1957 г)

Дофаминовая теория патогенеза шизофрении

Дофаминовая теория – аргументы «за» • Увеличение количества D 2 рецепторов (post mortem, ПЭТ) • Повышенный уровень гомованилиновой кислоты (метаболит DA) в плазме, моче и ЦСЖ • Увеличение выброса дофамина из нейронов в мезолимбической системе • Дофаминомиметики (фенамин, кокаин) – провокация или индукция симптомов • Дофаминоблокаторы (D 2, D 1, D 4)– редукция симптомов

Симптоматика шизофрении Позитивная (продуктивная) Галлюцинации, бред, идеи отношения Негативная Апатия, ангедония, эмоциональная тупость, аутизм. (пресинаптические DA рецепторы? ) Эти симптомы прогрессируют и резистентны к терапии

Дофаминовые пути мозга 1. Нигро-стриатный двигат. контроль 2. Мезолимбический поведение, эмоции 3. Мезокортикальный поведение, эмоции 4. Тубероинфундибулярный - торможение секреции пролактина

Дофаминовые рецепторы в ЦНС • D 1 -подобные (D 1, D 5) стимулируют аденилатциклазу через Gs белки • D 2 -подобные (D 2, D 3, D 4) тормозят аденилатциклазу через Gi белки

Корреляция между терепевтической активностью и аффинитетом к D 2 рецепторам промазин IC 50 (mol/L) хлорпромазин тиотиксен клозапин галоперидол спироперидол Терапевтическая доза [мг/сутки]

Дофаминовая теория шизофрении? - аргументы «против» : • Типичные нейролептики эффективны лишь у 70% больных • Атипичные нейролептики имеют относительно низкий аффинитет к D 2 рецепторам

NMDA гипотеза - дисбаланс дофамина-глутамата • Снижение активности глутамат-продуцирующих нейронов коры • Глутамат (ВАК) – модулятор высвобождения дофамина • NMDA рецепторы - участвуют в когнитивных процессах, обучении, памяти, развитии мозга • Фенциклидин (антагонист NMDA рецепторов) вызывает более выраженное психотическое состояние, чем дофаминовые агонисты у здоровых • При шизофрении - повышение концентрации натурального антагониста NMDA в коре и гиппокампе (NAAG) • Кофакторы NMDA рецепторов - глицин и d-серин - уменьшают позитивные и негативные симптомы • Проблемы – потенциальная нейротоксичность глутамата и нефротоксичность d-серина

Классификация нейролептиков

Классификация нейролептиков (I) «ТИПИЧНЫЕ» - вызывают паркинсонизм и гиперпролактинемию (D 2) Фенотиазины Бутирофеноны Тиоксантены Прочие Аминазин (Хлорпромазин) и др. Галоперидол Дроперидол Трифлуперидол Клопиксол Хлорпротиксен Тиаприд

Классификация нейролептиков (II) «АТИПИЧНЫЕ» - не вызывают паркинсонизма; смешанные серотонинодофамино блокаторы (5 HT 2 А/D 2) Клозапин Сульпирид 150 -300 мг 400 -800 мг Рисперидон 4 -6 мг Оланзапин 5 -20 мг

Атипичные – связывание с рецепторами (D 2/5 HT 2 A)

Отличия фармакодинамики:

Нейролептики – производные фенотиазина 1. Алифатические 2. Пиперазиновые 3. Пиперидиновые Аминазин Метеразин Мепазин Пропазин Этаперазин Перициазин Левомепромазин Трифтазин Тиоридазин Фторфеназин Тиопроперазин Седативное действие Антипсихотическое действие, чаще вызывают паркинсонизм Слабое антипсихотическо еи общеседативное действие ( «малые» )

Основные эффекты «типичных» нейролептиков Антипсихотический Общеседативный Блок D 2, D 4 рецепторов Блок - АР, Н-1 и Мхолинорецепторов Потенцирование действия депрессантов ЦНС (анестетики, снотворные) Гипотермия Премедикация Противорвотный (кроме тиоридазина) Тяжелая рвота Анестезиология

Побочные эффекты нейролептиков

1. Экстрапирамидные нарушения Ранние • Паркинсонизм. Лечение: холинолитики - циклодол, реже – дофаминомиметики – амантадин Поздние (гиперчувствительность рец. ) • Тардивная дискинезия (хорео-атетоид, частота - 10 -30%). Лечение: снизить дозу, исключить холинолитики (противопаркинсонические, трициклические антидепрессанты). Диазепам - 30 - 40 мг в сутки)

2. Эндокринные нарушения в основном характерны для «типичных» нейролептиков

Гиперпролактинемия – действие на туберо-инфундибулярную DA систему

Механизмы эндокринных нарушений • Блок D 2 рецепторов и снятие тормозного действия DA на секрецию пролактина • Пролактин тормозит секрецию гонадотропинов • Увеличение периферической конверсии андрогенов в эстрогены • Эффект минимален у «атипичных» нейролептиков

Виды эндокринных нарушений Женщины Аменорея Галакторея Ложноположительные тесты на беременность Повышение либидо Мужчины Гинекомастия Снижение либидо

Сердечно-сосудистая токсичность • Ортостатическая гипотензия ( -блокада) – Аминазин, Тиоридазин • Тахикардия (блок М-холинорецепторов) • Снижение сердечного выброса • ЭКГ: пролонгация Q-T, изменения формы ST и Т

Злокачественный нейролептический синдром - быстрый блок D 2 рецепторов частота - 1 -2%, летальность в этой группе – до 10% • • • Мышечная ригидность (экстрапирамидная) Повышение t тела (сниж. потоотделения – М-блокада) Лейкоцитоз Аритмия, нестабильное АД Повышение креатинин киназы - миотоксичность Лечение: • Противопаркинсонические препараты • Миорелаксанты (дантролен, диазепам) • Агонисты дофамина (бромокриптин)

Производные бутирофенона – Галоперидол, Галоперидол-деканоат, Трифлуперидол, Дроперидол • • • Высокоселективные D 2 блокаторы Не снижают АД Нет апатии, сонливости Мощный антипсихотический эффект Нейролептанальгезия - Дроперидол + Фентанил Побочные эффекты: паркинсонизм, гиперкинезы

Фармакокинетика • • Большинство хорошо всасываются Эффект «первого прохождения» Биодоступность - 25 -65% Высокая липоидотропность Высокая связь с протеинами (92 -98%) Большой объем распределения (>7 Л/Кг) Медленное выведение (Т 1/2 – 10 -24 ч) Активные метаболиты (у тиоридазина)

Лекарственные взаимодействия Потенцируют эффекты: • • • Седативных, наркотиков, этанола М-холинолитиков H 1 -блокаторов -адреноблокаторов Препаратов с хинидино-подобным действием (антиаритмики), особенно тиоридазин • Индукция микросомальных ферментов - изменение фармакокинетики препаратов, окисляющихся в печени (варфарин, диазепам, фенитоин и др. )

спасибо за внимание!