Психогенетика Тема Гены предрасположенности к шизофрении и

Психогенетика Тема : Гены предрасположенности к шизофрении и различным нейродегенеративным заболеваниям.

Шизофрения — психическая болезнь с тенденцией к хроническому течению. Причина болезни неизвестна, нередко отмечается наследственная передача. Для шизофрении характерно «расщепление» , распад единства психики (schizo-разделяю, расщепляю + phren – мысли).

Заболеваемость шизофренией составляет около 1% (риск заболеть в течении жизни). Эти значения устойчивы для разных стран и народов и варьируются в пределах от 0, 4 -1, 4%. Различие между полами, повидимому отсутствует, хотя в некоторых работах сообщалось о большем риске для мужчин. У матерей с хронической шизофренией –риск заболеть их детям сводится к 16 % Родственники больного шизофренией – страдают этой болезнью от 10 -15 % Приемные дети заболевшие шизофренией – их приёмные родители болеют не чаще, чем в среднем по популяции. Биологические родители больные шизофренией – их приемные дети заболевают в 10 -15 % случаев. У монозиготных близнецов – риск заболеть шизофренией составляет 18 -65%. Для дизиготных близнецов –составляет 3 -10% (такой же, как у родных братьев и сестер). Коэффициент наследуемости шизофрении – 89 %. Влияние общей среды -0%. Средовые воздействия, влияющие на риск заболевания шизофренией относится к индивидуальной среде, но тем ни менее средовое влияние всё же играет важную роль (если учитывать дискордантность у монозиготных близнецов).

Симптомы шизофрении. 1) позитивные – галлюцинации (а) голоса комментируют действия больного или говорят о больном в 3 -ем лице б) больной слышит, что думает) и искажения восприятия, подозрительность, странное поведение, жестокость. 2) негативные –пассивность, апатия, отсутствие спонтанности, эмоциональная неотзывчивость, прогрессирующая заторможенность эмоционально-волевой сферы, социальное отстранение, трудности с абстрактным мышлением, бедность речи. Период, предшествующий болезни, отличен нарушением социальных взаимодействий, социальное отстранение, пренебрежение нормами поведения, гигиеной, странные поведения и идеи.

Гены связанные с шизофренией Попытки обнаружить такие гены были неоднократны, но убедительных доказательств нет до сих пор. Есть только некоторые основания полагать, что есть такие локусы на 6 -ой и 8 -ой хромосомах: - Было высказано предположение, что в основе шизофрении может лежать миграция гена (генов, которые контролируют развитие асимметрии больших полушарий( как у шизофреников, так и у их родственников отмечается нарушение нормальной асимметрии полушарий) На заболевание шизофрении никак не сказываются близкородственные браки. При заболевании шизофренией резко снижается плодовитость и без каких либо специальных мер.

Шизофрения и воздействие среды. А) Одним из факторов влияния среды на развитие шизофрении являются вирусные инфекции. Осень 1957 года пик пандемии азиатского гриппа А – повышенная 2 заболеваемость шизофренией в Англии и Финляндии. Заболеваемость матери гриппом в период беременности в первые 6 месяцев – риск развития шизофрении у ребенка. Поздняя зима и ранняя весна- в этот период риск заболеть шизофренией выше, чем в другие месяцы на 5 -8 % Б) Жизнь в городе также является отрицательным фактором. Риск заболеть выше, чем в сельской местности. В) Особенности питания (диетические причины), интоксикация, наличие в окружении аллергенов, Г) Передача заболевания через инфицированных больных животных (кошки) различные вирусы, бешенство, коровья оспа), бактерии (лептоспироз, дифтерия, сибирская язва, болезнь кошачьих когтей) Д) Перинатальные факторы вызывающие нарушения развития, осложнение при родах, рождение с пониженным весом (меньше 2500 г. ) Е) Нарушение механизмов внимания ведут к развитию шизофрении (лонгитюдные исследования из 24 детей с синдромом дефицита внимания у 5 в дальнейшем развилась шизофрения Ж) Плохую наследственность может усугубить стиль воспитания: - социальная нестабильность, -жестокость, - непоследовательность страдающей шизофренией матерей (родителей), -эмоционально-негативный стиль отношений в семье. - риск у не вступивших в брак людей заболеть шизофренией в 49 раз больше, чем у молодых людей вступивших в брак, а у женщин в 14 раз.

У монозиготных близнецов при одинаково неблагоприятном генотипе: один близнец заболевает шизофренией, другой нет. В исследовании у 16 пар монозиготных близнецов (таб. 1) дискордантных по шизофрении у здоровых социальное взаимодействие выше, чем у больных Особенности поведения Близнец, заболевший шизофренией Близнец, оставшийся здоровым Доминирующее положение в детстве 1 14 Более разговорчив 4 12 Лучше успевал в школе 3 10 Раньше начал работать 1 6 Раньше вступил в брак 1 10 В браке не состоит (тогда как другой состоит) 7 - Более замкнутый 7 -

Проводимые исследования в детском возрасте, показали, что поведение лиц, заболевших в дальнейшем шизофренией отличались от поведения здоровых их братьев и сестёр. 1) Эмоциональной неотзывчивостью, 2) Отсутствие контактов взглядом, 3) Физическая неловкость По шкале нарушения перцепции в число факторов риска входят: 1) Агедония (неспособность испытывать чувство удовольствия), 2) Нарушение в системе внимания, 3) Сниженная способность к прослеживанию взглядом движущихся предметов, 4) Неспособность плавно прослеживать глазами движущиеся объекты.

Нарушение поведения могут значительно опережать возникновение шизофрении. Это позволяет возможным поиск первичных мер, которые могли бы оттянуть начало болезни, уменьшить её проявление или предупредить. Эти отклонения уже заметны в школьные годы. К ним относится: Социальная тревожность (при обследовании или в присутствии посторонних ребенок чувствует себя неловко. Ему трудно в общении с учителями и сверстниками, обнаруживается напряженность, сдержанность, выглядит нервным). Пассивность (всегда ждет инструкций, в спонтанной активности редко принимает участие). Эмоциональная вялость, уплощение аффекта (редко смеется или улыбается, на подбадривание или похвалу не реагирует, эмоции отсутствуют или неадекватны). Странность (странное эксцентричное поведение, недоверчивость, подозрительность) Если в поведении ребенка отмечено большинство указанных признаков, то вероятность развития шизофрении или близкого к ней расстройства значительно повышается.

Расстройства личности близкие к шизофрении Шизоидное расстройство встречается только у лиц, родители которых больны шизофренией Характерно: отстраненность от социальных отношений, связей, контактов, ограниченное выражение эмоций. Об этом расстройстве говорят наличие 4 -х особенностей и более признаков: Не желает и не испытывает удовольствия от близких отношений, включая семейные. Почти всегда выбирает одиночную деятельность. Малая заинтересованность или полное отсутствие сексуальных отношений. Минимальное или полное отсутствие удовольствия от различных видов деятельности. Кроме близких родственников не имеет близких друзей. К похвалам или критике выглядит равнодушным. Эмоциональная отстраненность, уплощенный аффект. Может также отмечаться задержка в развитии речевых навыков. Шизотипическое расстройство встречается с равной частотой в случае заболевания одного из родителей любым психическим расстройством, будь то шизофрения или аффективное расстройство. Характерно: Дефицит в социальном и межличностном общении, дискомфорт при социальном взаимодействии, когнитивные нарушения и искажения восприятия, эксцентричное поведение. Об этом расстройстве говорят 5 особенностей или более признаков: Идеи отношения (за исключением бреда отношения). Странные верования, сказывающиеся на поведении, не совместимые с субкультурными нормами (суеверия, вера в ясновидение, телепатию, шестое чувство). Необычные ощущения, включая телесные иллюзии. Странности в мышлении и речи (метафоричная, чрезмерно вычурная, стереотипная). Подозрительность, параноидальное мышление. Неуместные или ограниченные эмоции. Странное, эксцентричное поведение. Кроме близких родственников не имеет близких друзей. Чрезмерная социальная тревожность, которая связана с параноидальными страхами.

Нейродегенеративные заболевания возникают в результате дегенерации нервных клеток центральной нервной системы, в результате чего происходит дисбаланс в синтезе нейромедиаторов и как следствие - нарушение координации движений, умственных и мыслительных способностей. Олигофрения - болезни связанные с нарушением развития мозга, все формы умственной отсталости возникающие до 15 -18 лет. Характерно: тотальность и диффузность недоразвития психики больного затрагивающая интеллект, речь, эмоционально-волевую сферу , моторику, личность в целом. Коэффициент интеллекта: 51 -70 баллов- дебилы, 21 -51 балл – имбицилы, 0 -20 баллов – идиоты. Среда: Неблагоприятные влияния в период беременности и родов (экзогенные причины) А) внутриутробные вирусные инфекции: краснуха -25%, корь -16%, ветряная оспа -12% Б) Домашние животные являются источником цитомегаловирусной инфекции В) Дефицит йода в питании беременных женщин может привести к появлению у ребенка тяжелых нарушений умственного и физического развития, глухонемоте. От 20 до 90 % олигофрении связана с генетическими дефектами. Сюда входят как унаследованные , так и вновь произошедшие мутации.

Наиболее часто у человека встречаются трисомии по 13 -й, 18 -й и 21 -й парам хромосом. Синдром Патау (синдром трисомии 13) - встречается с частотой 1: 6000. Имеются два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и робертсоновская транслокация. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них наблюдаются умеренная микроцефалия, нарушение развития различных отделов центральной нервной системы, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние межу которыми уменьшено, микрофтальмия помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80% новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое. Большинство больных с синдромом Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18) встречается с частотой примерно 1: 7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у женщин после 35 лет. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка составляет 0, 7%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией 18. у девочек он встречается значительно чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью женского организма. Дети с трисомией 18 рождаются с низкой массой тела (в среднем 2177 г), хотя сроки беременности нормальные или даже превышают норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа. Мозговой череп долихоцефалической формы. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка уха, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и легочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив. Продолжительность жизни детей с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 -х месяцев; до года доживает лишь один ребенок из десяти; оставшиеся в живых — глубокие олигофрены.

Синдром Дауна (синдром трисомии по 21 хромосоме) – наиболее часто встречающаяся форма хромосомной патологии 1: 750. Дети с таким синдромом рождаются в основном у немолодых родителей. Если возраст матери 41 -46 лет, то вероятность рождения ребенка возрастает до 4, 1%. Масса тела новорожденного с синдромом Дауна 3167 г. Для больных характерны округлой форма голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо. Типичны эпикант, запавшая спинка носа, косой (монголоидный) разрез глазных щелей, пятна Брушфильда(светлые пятна на радужке), толстые губы, утолщённый язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные ушные раковины, со свисающим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея. Наиболее типичны дефекты сердечнососудистой системы и органов пищеварения. У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, а у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракты. Характерно умственная отсталость, преимущественно имбецильность (65 -90%), дебильность и идиотия диагностируется примерно в равном соотношении. Средняя продолжительность жизни при синдроме Дауну 36 лет. Рисунок

Синдром Клайнфельтера относится к группе полисомий по половым хромосомам. Заболевание включает в себя случаи полисомии, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Yхромосомы. Наиболее часто (примерно 1: 600) встречается синдром Клайнфельтера с набором 47, XXY. Этот синдром является и наиболее типичным клинически. Варианты полисомии с большим числом Х - и Y-хромосом (XXXY, XYY, XXXXY, XXYY) встречаются редко. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально. Вызываемый добавочной Х-хромосомой генетический дисбаланс проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития половых органов. Мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно имеют высокий рост, астеническое или евнухоидное телосложение, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Поведение лиц с синдромом Клайнфельтера отмечено психическим инфантелизмом, пассивностью, внушаемостью в большей степени. Коэффициент интеллекта снижен, причём сильно нарушен вербальный интеллект. Имеются большие трудности в обучению чтению и письму, у большинства отмечается дислексия в тяжелой форме. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия). Среди факторов риска возникновения синдрома Клайнфельтера также необходимо упомянуть возраст матери. Чем женщина старше, тем более возрастает вероятность рождения ребенка с таким синдромом.

Синдром Шерешевского-Тернера – это нарушение развития половых желез вызванное аномалией половых хромосом. Развитие половых желез нарушается уже в раннем периоде развития зародыша. Этот синдром встречается с частотой одна на три тысячи родившихся девочек. Во время деления половых клеток родителей нарушается расхождение половых хромосом в результате чего вместо нормального количества Ххромосом (а в норме у женщины их две), зародыш получает только одну Х-хромосому. Набор хромосом получается неполным. У ребенка с синдромом Шерешевского-Тернера возникает первичное недоразвитие половых органов. Этот синдром может сочетаться с недоразвитием других органов. Уже при рождении девочки обнаруживают утолщение кожных складок на затылке, типичный отек кистей рук и стоп. Часто ребенок рождается маленьким, с низкой массой тела. В период полового созревания вторичные половые признаки не развиваются (молочные железы недоразвиты, оволосение на лобке и в подмышечных впадинах не выражено). Менструация отсутствует. У одной трети пациентов присутствуют пороки развития других органов. Часто это пороки со стороны сердечно-сосудистой системы (незаращение межжелудочковой перегородки, открытый Боталлов проток), пороки развития мочевых путей (недоразвитие почек, удвоение мочеточников, удвоение и подковообразная почка). Синдром Шерешевского-Тернера может сопровождаться косоглазием, опущением века, дальтонизмом. Скачок роста в подростковом периоде отсутствует, и конечный рост больных не превышает 150 см. При синдроме Шерешевского-Тернера нарушения умственного развития имеют сравнительно умеренный характер и отмечаются в 75 % случаев. Для поведения лиц с данным синдромом характерна определенная инертность эмоциональной сферы. Они флегматичны, уступчивы, в социальных отношениях играют подчиненную роль. Безынициативны, инфантильны, интересы обычно ограничены банальнейшими вещами. Речевые способности развиты хорошо, вербальный интеллект в норме, но больные страдают восприятием пространственных отношений, нарушена ориентация в пространстве, различение правого и левого. Отмечается плохое понимание математики, больной плохо справляется со счетными тестами.

Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенная форма нейродегенеративного заболевания, приводящая к старческому слабоумию. Эта болезнь в значительной степени обусловлена генетически и связана с нарушением синтеза белка - предшественника b-амилоида. В результате этого нарушается формирование нейрофибрилл, что в конечном итоге ведет к гибели нервных клеток и недостаточному синтезу нейротрансмиттеров. Впервые описанное в 1907 немецким врачом А. Альцгеймером, заболевание является одной из распространенных форм приобретенного слабоумия (деменции). Эта болезнь поражает людей независимо от национальности или социальноэкономического статуса. Заболевает около 7 % лиц в возрасте старше 65 лет. Имеется редкая форма болезни Альцгеймера, которая начинается ранее 65 лет и обнаруживает аутосомально-доминантный характер наследования. За большинство этих случаев отвечает ген пресенилин-1 на 14 –ой хромосоме. Наибольшая часть случаев раннего заболевания связана с похожим геном (пресенилин-2) на 1 -й хромосоме и с геном предшественника амилоидного белка на 21 -ой хромосоме. Внеклеточные скопления амилоидного белка в нервной ткани – весьма характерный признак этой болезни. Такое же явление наблюдается и в случае с синдромом Дауна. У половины больных синдромом Дауна к 50 годам развивается болезнь Альцгеймера. Самое раннее начало заболевания Альцгеймера было зафиксировано у женщины 30 лет. Симптомы болезни Альцгеймера многообразны. В их числе – постепенное снижение памяти и внимания, нарушение процессов мышления и способности к обучению, дезориентация во времени и пространстве, затруднения при подборе слов, трудности в общении, изменения личности. Симптомы деменции постепенно прогрессируют, приводя в конечном итоге к тому, что больной полностью утрачивает способность к самообслуживанию и погибает. Процесс распада психики может продолжаться несколько лет, принося страдания самому больному и его семье. Причина болезни Альцгеймера неизвестна. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на выяснение роли вирусной инфекции, наследственности, патологических иммунных реакций, внешнесредовых факторов и токсичных веществ в развитии заболевания. Диагноз. Не существует теста, который позволял бы безошибочно диагностировать болезнь Альцгеймера. Поэтому врачу необходимо исключить другие вызывающие симптомы деменции заболевания, особенно те из них, что поддаются лечению, а именно опухоли, травмы, инфекции, нарушения обмена веществ, передозировка лекарственных препаратов, а также психические расстройства, такие, как депрессия или тревожные синдромы. Даже после исключения других заболеваний диагноз болезни Альцгеймера остается предположительным. Подтвердить его можно только микроскопическим исследованием мозговой ткани, которое обычно производится посмертно. Лишь изредка это исследование проводится у живого человека, для чего делают биопсию, т. е. берут небольшие пробы мозговой ткани. Изменения в головном мозге, подтверждающие диагноз болезни Альцгеймера, в основном выявляют в наружном слое мозга (коре) и гиппокампе, который залегает в глубине полушарий и играет важную роль в процессах памяти. При микроскопическом исследовании этих областей мозга обнаруживаются нейрофибриллярные клубочки и нейритические бляшки. Клубочки состоят из патологически измененных нейронов, содержащих аномальные белки. Бляшки представляют собой участки отложений в межклеточном пространстве белково-углеводных комплексов – амилоида. Чем больше в мозгу клубочков и бляшек, тем сильнее выражены интеллектуальные нарушения. Биохимические исследования показывают, что при болезни Альцгеймера в мозгу становится значительно меньше ацетилтрансферазы – фермента, необходимого для синтеза ацетилхолина. Последний является нейромедиатором, т. е. веществом, передающим возбуждение с одной клетки на другую, и участвует в процессах памяти. Лечение. Среди факторов, снижающих риск заболевания болезнью Альцгеймера, самым значимым является высшее образование (снижает риск развития деменции в 2 -3 раза). Профессии, связанные с когнитивной деятельностью, могут усилить защитный эффект. Игры в шахматы, чтение книг, газет, прослушивание передач снижает риск развития болезни Альцгеймера.

Болезнь(или синдром) Хантингтона (Huntington Disease) – это заболевание нервной системы, вызванное умножением кодона CAG в гене IT-15. Этот ген кодирует 350 -k. Da белок (хантингтин) с неизвестной функцией. В гене дикого типа (не мутантного) у разных людей присутствует разное количество CAG повторов, однако, когда число повторов превышает 36, развивается болезнь. Происходит дегенерация стриальных нейронов, что приводит к недостаточному синтезу такого нейромедиатора, как гамма-аминомасляная кислота. На генетическом уровне эта болезнь связана с геном, который так и называется - хантингтин. Начало болезни незаметно, метаболические нарушения неизвестны. Средний возраст проявления хореического гиперкинеза - 35 лет (от 15 -ти до 65 -ти). У больных нарушается пространственная ориентация, возникает атаксия, появляются мышечные судороги, со временем развивается слабоумие. Ген синдрома был завезён в США в 1830 году тремя молодыми людьми, покинувшими Англию. У всех троих были дети. В настоящее время от болезни Хантингтона в США страдает ок. 7000 человек. Частота встречаемости заболевания по всему миру составляет 1: 25000. Есть предположение, что мутации приводят к измененной конформации белка, которая токсична для клетки. Более того, мутации приводят к тому, что белок начинает агрегировать, образуя так называемые тельца включения в нейронах. До недавнего времени считалось, что именно тельца включения ответственны за смерть нейронов. Однако, это не так. Работа сотрудников Калифорнийского университета, Сан-Франциско, показала, что тельца включения, наоборот, защищают нейрон от смерти, и именно цитоплазматический, а не агрегировавший, белок токсичен. Название болезни дано в честь трёх поколений врачей, изучавших её в штате Коннектикут.