Психогенетика «Генетика механизмов памяти и научения» Лекция 9

Психогенетика «Генетика механизмов памяти и научения» Лекция 9 Лебедев А. А.

Реализация и передача генной информации n На молекулярном уровне специфичность каждой из клеток организма создается составом белков, Синтез белка посредством считывания информации с гена в виде молекулы матричной РНК (м. РНК) и ее трансляции в белковую молекулу называется экспрессией гена. В каждой клетке экспрессируются далеко не все гены, а только определенная их часть, которая и определяет молекулярную специфику ее композиции и функций. n Число генов, активных в мозге млекопитающих, значительно превосходит количество генов, экспрессирующихся во всех других органах и тканях.

n Методами молекулярного клонирования удалось вычислить, что из 80 -100 тыс. генов составляющих геном крысы, около 50 -60 тыс. экспрессируются в мозге. Продукты многих мозгоспецифических генов подвержены альтернативному сплайсингу - экспрессия гена в разных клетках может давать различные белки за счет использования разной комбинации функциональных блоков одного и того же гена. n Человеческий мозг подчиняется такой же закономерности. Анализ экспрессии генов из ДНК библиотеки мозга человека показал, что половина исследованных генов имеет мозгоспецифическую экспрессию. n Центральную роль в экспрессии играют гены, кодирующие транскрипционные факторы — белки, способные распознавать определенные участки ДНК, прикрепляться к ним и либо активизировать, либо, наоборот, препятствовать транскрипции (то есть прочтению, работе) близлежащих генов. Транскрипционные факторы — это специализированные регуляторы, обеспечивающие слаженную работу генома. Гены транскрипционных факторов в свою очередь могут регулироваться другими транскрипционными факторами.

Микрочип — стандартное приспособление для измерения уровня активности генов. Ученые давно предполагали, что в прогрессивных эволюционных преобразованиях (например, в происхождении человека) порой бывают важны не столько изменения самих генов, сколько изменения их активности. Даже небольшое изменение нуклеотидной последовательности одного-единственного гена-регулятора может привести к драматическим изменениям активности многих других генов, а это, в свою очередь, может вызвать радикальные перемены в строении организма. n Яркость свечения каждой из ячеек микрочипа соответствует уровню активности одного конкретного гена. Экспрессию генов измеряют при помощи микрочипов — пластинок с нанесенными на них кусочками ДНК — фрагментами изучаемых генов. Из клеток выделяют РНК и наносят на микрочип. Чем активнее работает ген, тем больше синтезируется в клетке молекул РНК с характерной для данного гена последовательностью нуклеотидов (они синтезируются в ходе первичного «прочтения» генов — транскрипции). Если на чипе имеются кусочки ДНК с такой же последовательностью нуклеотидов, молекулы РНК «прилипают» к ним. По количеству таких «прилипших» молекул РНК и судят об уровне активности гена. n микрочип

Виды памяти По временным характеристикам выделяют сенсорную, кратковременную и долговременную память. n Сенсорная память - связана с активацией рецепторов (сенсорными следами). Длительность для зрительной системы - 250 мс, слуховой- до 4 с. n Краткосрочная память - связана с реверберацией (постепенно затухающей циркуляцией) импульсов по замкнутым нервным сетям. Краткосрочная - длительность хранения информации - 10 - 30 с Объем - 7± 2 элемента n Долговременная память - связана с формированием памятного следа – энграммы. Основной структурой мозга при образовании энграммы является гиппокамп, образование лимбической системы мозга. Он выполняет роль фильтра, отбрасывает случайные сигналы, способствуя оптимальной организации сенсорных следов в долговременной памяти.

Все ныне существующие представления и гипотезы о нейрофизиологических основах памяти не являются до конца изученными и доказанными. n Теории памяти Теория памяти Д. Хебба. Кратковременная память-это процесс, обусловленный повторным возбуждением активности нейронов в замкнутых цепях. Долговременная память, напротив, базируется на структурных изменениях, n Синаптическая теория памяти утверждает, что при прохождении импульса через определенную группу нейронов возникают стойкие изменения синаптической проводимости. n Реверберационная теория. . Теория предложена Л. де Но, базировалась на существовании в структурах мозга замкнутых нейронных цепей. n Голографическая теория памяти предложена К. Прибрамом. Согласно этой теории память о событии хранится в разных областях мозга, но в каждой области хранится память о целом событии (аналогично тому как в каждом кусочке разбитой на части голограммы можно увидеть целое изображение).

n При формировании кратковременной памяти возбуждение циркулирует по системе замкнутых нейронов в коре головного мозга и в подкорковых структурах. К показателям функционирования кратковременной памяти относят выброс в цитоплазму нейрона биологически активных веществ и перестройку обмена веществ клетки. n Включение блоков долговременной памяти обеспечивается через 10 минут после прихода информации в клетку. Чувствительная афферентная импульсация вызывает активацию синтеза РНК и белка. Это может приводить либо к установлению новых синапсов между новыми группами клеток, либо к перестройке существующих синапсов.

n В последнее время в СТРУКТУРАХ мозга были обнаружены нейроактивные БЕЛКИ Предполагают, что они причастны к процессам памяти. Например, введение адренокортикотропного гормона или его фрагментов приводит к активации нейронов во многих отделах нервной системы. Ухудшение памяти связывают также с генетическим дефицитом вазопрессина. Окситоцин оказывает противоположное действие. Эндорфины и энкефалины регулируют память посредством взаимодействия с медиатором и уже через них оказывают влияние на метаболизм макромолекул. Нейропептиды могут либо усилить, либо ослабить действие медиатора.

Значимым шагом в понимании биологических механизмов консолидации памяти стало открытие 1960 -х годов, показавшее, что переход памяти из кратковременной в долговременную форму требует синтеза новых молекул РНК и белка, т. е. экспрессии генов. Было установлено, что волна синтеза новых белков в клетках при запоминании информации совпадает с периодом консолидации памяти, обнаруженным Мюллером и Пильзекером, а химическая блокада экспрессии генов в этот период нарушает образование долговременной памяти. Критическим звеном этой концепции стал молекулярный механизм консолидации памяти, отождествляемый с активацией транскрипции генов в нервных клетках при научении. Однако, какие именно гены активируются при научении и каковы их функции в нервных клетках, долгое время оставалось неизвестным. n

Первыми генами, активация которых была обнаружена в мозге при обучении, оказались так называемые "непосредственные ранние гены", кодирующие транскрипционные факторы. "Непосредственные ранние гены" ("гены первичного ответа", "гены раннего ответа" или просто "ранние" гены) были впервые обнаружены при изучении механизмов геномного ответа на действие факторов роста, запускающих процессы клеточного цикла. Они оказались ядерными белками, связывающимися с ДНК и регулирующими транскрипцию других генов. Одним из первых в данной группе был клонирован ген c-fos. Первоначально было установлено, что в ходе эмбрионального развития c-fos играет важную роль в регуляции процессов клеточного роста. Гены, экспрессия которых находится под контролем транскрипционных факторов, были названы "поздними" генами, "генами позднего ответа" или "эффекторными" генами. В середине 1980 -х годов было обнаружена экспрессия гена c-fos в мозге обучающихся взрослых животных. Прямое подтверждение критической роли экспрессии гена c-fos в формировании памяти дали эксперименты с избирательной блокадой его активности мозге. Эти опыты показали, что подавление трансляции м. РНК c-fos в структурах мозга нарушает долговременную, но не кратковременную память в различных моделях обучения и у разных видов животных.

Научение -относительно стойкое изменение поведения, возникающее в pезультате опыта. Оно основывается на механизмах памяти, под котоpой понимают способность оpганизма к пpиобpетению и использованию опыта. n n n При научении в нервных клетках наблюдается следующая последовательность молекулярно-генетических процессов. Вначале рассогласование текущей ситуации с имеющимся опытом запускают активацию каскада "ранних" регуляторных генов. Продукты "ранних" генов индуцируют, в свою очередь, экспрессию "поздних" генов, в том числе генов, являющихся ключевыми участниками процессов морфогенеза при эмбриональном развитии. Эти эффекторные гены стабилизируют участие нейронов в новой, сложившейся в результате обучения, функциональной системе. При этом основные молекулярно-генетические элементы и этапы молекулярного каскада дифференцировки клетки оказываются чрезвычайно сходными при научении и развитии. В определенном смысле мы можем сказать, что на молекулярном уровне научение выступает как непрекращающийся процесс развития. Вопрос о том, вызовет или нет какая-либо поведенческая ситуация экспрессию "ранних" генов в клетках мозга, критическим образом зависит от содержания прошлого индивидуального опыта животного и определяется фактором субъективной новизны данного события.

Мышей помещали в камеру, где они получали серию неизбегаемых электрокожных раздражений. Это вызывало у них активацию экспрессии гена c-fos в ряде структур головного мозга. Однако, после того как животных подвергали этому воздействию на протяжении 6 дней, в конце концов та же самая процедура переставала вызывать активацию c-fos в клетках мозга. Хотя животные продолжали подвергаться электрокожному раздражению, это воздействие утеряло свою новизну. Таким образом, экспрессия c-fos в данных условиях вызывается вовсе не внешними стимулами, действующими на мозг, а их несоответствием памяти. Далее, животным специальной группы наносили раздражение на протяжении пяти дней, а на шестой день помещали их в ту же камеру, но электрокожную стимуляцию не подавали. Это отсутствие стимуляции вызывало активацию экспрессии гена с-fos в мозге, особенно в гиппокампе. n Следовательно, взаимоотношение процессов развития нервной системы и научения требует описания на двух различных уровнях. На уровне регуляции экспрессии генов научение действительно составляет с развитием мозга единый континуум. В обоих случаях дифференцировка нервных клеток зависит от активации в них определенных транскрипционных факторов. Некоторые из этих белков кодируются семейством "ранних" генов. Активация этих генов и в развивающемся и обучающемся мозге осуществляется посредством факторов роста, медиаторов и гормонов. Вслед за экспрессией транскрипционных факторов наступает вторая волна активации "поздних" или эффекторных генов.

n Белковые продукты поздних генов, выполняют разнообразные функции в нервных клетках. В частности, синаптические белки изменяют связи нейрона, устанавливая систему межклеточных отношений. Сходство молекулярных механизмов клеточной специализации при созревании нервных связей и при научении настолько велико, что, пользуясь одними лишь критериями молекулярного анализа, часто невозможно определить, относится ли рассматриваемый клеточный процесс к развитию или к научению. n Если на уровне молекулярных механизмов регуляции транскрипции, научение действительно выступает как продолжающийся процесс развития, то на системном уровне, управление этим клеточным процессом претерпевает фундаментальную трансформацию. Оно переходит из под контроля только клеточных и молекулярных взаимодействий под контроль более высокого порядка - общемозговых интегративных процессов, составляющих индивидуальный опыт организма.

n