Проучване за оценка на сърдечносъдовите резултати със ситаглиптин

Проучване за оценка на сърдечносъдовите резултати със ситаглиптин Проф. Д-р Цветалина Танкова Клиника по диабетология Клиничен център по ендокринология, Медицински университет, София

2014 387 М 8. 3% Diabetes Atlas IDF, 2014

Захарен диабет и усложнения Инсулт Диабетна ретинопатия Не е водеща причина за слепота при възрастните 2 - до 4 -повишена смъртност вследствие инсулт Сърдечно-съдови заболявания 8/10 диабетика умират от сърдечносъдов инцидент Диабетна нефропатия Водеща причина за терминална ХБН Диабетна невропатия Водеща причина за нетравматични ампутации на долен крайник

Захарен диабет - еквивалент на коронарна болест на сърцето Schramm TK et al. , Circulation, 2008; 117: 1945

Оценка на сърдечно-съдов риск при захарен диабет • Много висок риск – захарен диабет с наличие на поне един сърдечно-съдов рисков фактор или органно увреждане • Висок риск – захарен диабет без наличие на сърдечно-съдови рискови фактори • Не се препоръчва оценка на риска чрез използване на рискови индекси, разработени за цялото население

Еволюция на медикаментите за захарен диабет тип 2 СУП 1957 Инсулин 1922 Sitagliptin Vildagliptin 2007 АГИ 1995 1960 1995 2000 2007 TЗД 1997 Lixisenatide SGLT 2 инх 2010 2012 Глиниди Метформин 1957/1995 Saxagliptin Liraglutide 2009 Exenatide 2007 Linagliptin Bydureon 2011 6 Philippe J. Int J Clin Pract 2009; 63: 321 -332 Patlak M. Breakthroughs in Bioscience 2002. http: //www. faseb. org/Portals/0/PDFs/opa/diabetes. pdf

Препоръки за FDA към фармацевтичната индустрия за осигуряване на сърдечносъдова безопасност Захарен диабет – оценка на сърдечно-съдовия риск при новите антидиабетни терапии за лечение на захарен диабет тип 2 U. S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDFR) December 2008 Clinical/Medical Основно послание Всички програми за развитие при захарен диабет тип 2 трябва да изключат “неприемливо увеличаване на сърдечно-съдовия риск”.

Клинични проучвания с DPP-4 инхибитори за оценка на дългосрочния сърдечносъдов ефект при захарен диабет тип 2 SAVORTIMI EXAMIN TECOS CARMELINA Е DPP-4 инхибитор saxagliptin alogliptin sitagliptin linagliptin брой 16 492 5 380 14 671 8 300 Изходен риск ССЗ или РФ ОКС ССЗ CСЗ + aлбуминурия проследяване 2. 1 години 1. 5 години 3 години > 4 години резултати Сеп 2013 юни 2015 2018 Сеп 2013 1. White W et al. N Engl J Med. 2013; 369: 1327– 1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369: 1317– 1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013; 166: 983– 989. e 7. 4. CARMELINA: Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. Clinical. Trials. gov web site. http: //clinicaltrials. gov/ct 2/show/ NCT 01703298. Accessed September 12, 2014.

TECOS • Инициирано преди изискванията на FDA, но в съответствие с тези препоръки • Голямо, международно проучване, насочено към оценка на ефекта на ситаглиптин спрямо плацебо върху честотата на сърдечно-съдови събития – Добавен към обичайни грижи за диабета – При минимална разлика в гликемичния контрол между групите • Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано • Провеждано от академичните среди в колаборация със спонсорство от фармацевтичната индустрия Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 9

Оперативен комитет Argentina: Isaac Sinay, Australia: David Brieger, Steve Stranks, Belgium: Andre Scheen, Brazil: Antonio Chacra, Renato Lopes Bulgaria: Tsvetalina Tankova Canada: Irene Hramiak Chile: Carlos Raffo Grado China: Junbo Ge, Yang Wen Ying Colombia: Pablo Aschner Czech Republic: Jan Skrha Estonia: Anu Ambos Finland: Timo Strandberg France: Michel Marre, Florence Travert Germany: Markof Hanefeld, Axel Riefflin Hong Kong: Juliana Chan Hungary: Peter Ofner India: Priyadarshini Arambam, Johann Christopher, Mukul Manchanda, Atul Mathur, Sanjay Mittal, N. K. Reddy, Naresh Trehan Israel: Julio Wainstein Italy: Giuseppe Ambrosio Latvia: Valdis Pirags Lithuania: Neli Jakuboniene Malaysia: Mafauzy Mohamed Netherlands: Jan H. Cornel New Zealand: Russell Scott, Harvey White Norway: Sigrun Halvorsen Poland: Andrzej Tykarski Romania: Ioan Andrei Veresiu Russia: Alexander V. Dreval, Inna Misinkova Singapore: E. Shyong Tai Slovakia: Boris Krahulec South Africa: Larry Distiller South Korea: Yong Soo Park Spain: Adela Rovira Sweden: Michael Alvarsson Taiwan: Lee-Ming Chuang Turkey: Tuncay Delibasi United Kingdom: Amanda Adler United States: Helena Rodbard

Основна цел Да установи, че рискът от сърдечно-съдови събития при пациенти, лекувани със ситаглиптин в допълнение към обичайните грижи за диабета, не е по-висок от този на пациенти без ситаглиптин в допълнение към обичайни грижи за диабета. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 11

Първична крайна сърдечно-съдова цел Време до първа поява на: –Cърдечно-съдова смъртност –Нефатален миокарден инфаркт –Нефатален инсулт –Хоспитализация за нестабилна стенокардия Клиничен комитет, сляп за провежданата терапия, преглежда независимо всички потенциални сърдечно-съдови събития. 412 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 12

Основни включващи критерии • Захарен диабет тип 2 (A 1 c ≥ 6. 5% и ≤ 8. 0%) – Стабилна монотерапия или двойна терапия с метформин, пиоглитазон или СУП, или стабилна доза инсулин с или без метформин • ≥ 50 годишна възраст • Предшестваща съдова болест определена като: – Анамнеза за миокарден инфаркт – Предишна коронарна реваскуларизация – Коронарна ангиография с поне една ≥ 50% стеноза – Анамнеза за исхемичен инсулт – Каротидна артериална болест с ≥ 50% каротидна стеноза – Обективизирана периферна съдова болест • В състояние да посещават лекуващия си лекар поне два пъти годишно Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 13

Набиране на пациенти декември 2008 – юли 2012 = 38 страни, участвали в проучването TECOS ITT Западна Европа 2076, 14. 2% Северна Америка 2594, 17. 7% Източна Европа 3965, 27. 0% Азия Тихи океан 4565, 31. 1% Латинска Америка 1471, 10. 0% Общо 14 671 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

14 735 Участници рандомизирани 64 Изключени от анализа • 11 не са дали съгласие • 53 от 1 център изключени поради GCP отклонения 14 671 включени в ITT анализ 7 332 ситаглиптин ITT 7 339 плацебо ITT 7180 (97. 9%) VS known 7123 (97. 0%) VS known 6972 (95. 1%) приключили (0. 8%) LTFU 29 (48%) VS known 299 (4. 1%) Withdrawn 179 (60%) VS known 6905 (94. 1%) приключили 71 (1. 0%) LTFU 33 (46%) VS known 363 (4. 9%) Withdrawn 185 (51%) VS known Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

България • 16 центъра • 504 рандомизирани пациенти • 3. 5% от всички пациенти • 12. 7% от пациентите в Източна Европа 16

Участници - характеристики Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Възраст (години) 65. 4 ± 7. 9 65. 5 ± 8. 0 2134 (29. 1%) 2163 (29. 5%) бели 4955 (67. 6%) 5002 (68. 2%) черни 206 (2. 8%) 241 (3. 3%) 1654 (22. 6%) 1611 (22. 0%) 517 (7. 1%) 485 (6. 6%) 886 (12. 1%) 912 (12. 4%) ИТМ (kg/m 2) 30. 2 ± 5. 6 30. 2 ± 5. 7 e. GFR (m. L/min/1. 73 m 2)* 74. 9 ± 21. 3 74. 9 ± 20. 9 жени раса азиатци други Латиноамериканци Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 17

Сърдечно-съдови заболявания - изходно Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Предшестващо сърдечно-съдово заболяване 5397 (73. 6%) 5466 (74. 5%) миокарден инфаркт 3133 (42. 7%) 3122 (42. 5%) PCI 2814 (38. 9%) 2900 (40. 1%) CABG 1845 (25. 2%) 1819 (24. 8%) ≥ 50% коронарна стеноза 3804 (51. 9%) 3883 (52. 9%) Предшестващо мозъчно-съдово заболяване 1806 (24. 6%) 1782 (24. 3%) инсулт 1297 (17. 7%) 1258 (17. 1%) ПНМК 280 (3. 8%) 286 (3. 9%) ≥ 50% каротидна стеноза 431 (5. 9%) 429 (5. 8%) Периферна съдова болест 1217 (16. 6%) 1216 (16. 6%) Анамнеза за сърдечна недостатъчност 1303 (17. 8%) 1340 (18. 3%) характеристики Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 18

Захарен диабет - изходно характеристики Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Давност на диабета (години) 11. 6 ± 8. 1 7. 2 ± 0. 5 метформин 5936 (81. 0%) 6030 (82. 2%) СУП 3346 (45. 6%) 3299 (45. 0%) 196 (2. 7%) 200 (2. 7%) 1724 (23. 5%) 1684 (22. 9%) 50 (33, 80) 50 (32, 80) монотерапия 3496 (47. 7%) 3498 (47. 7%) Двойна комбинирана терапия 3766 (51. 4%) 3768 (51. 3%) Hb. A 1 c (%) Прием на медикаменти самостоятелно или в комбинация тиазолидиндион инсулин средна дневна доза (единици) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 19

Проследване на участниците Проследяване, години Първична крайна цел средно (IQR) 2. 84 (2. 19, 3. 61) Вторична крайна цел средно (IQR) 2. 87 (2. 21, 3. 63) Обща смъртност средно (IQR) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 20 3. 02 (2. 31, 3. 76)

Гликемичен контрол -0. 29% (-0. 32, -0. 27), p<0. 0001 Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

Включване на допълнителен антихипергликемичен медикамент Sitagliptin n=7332 плацебо n=7339 Вклюючване на следващ антидиабетен медикамент ITT HR 0. 72 (95% CI 0. 68, 0. 77), p<0. 001 Пациенти 1591 (21. 7%) 2046 (27. 9%) 8. 5 11. 6 1 година, % (95% CI) 6. 7 (6. 1, 7. 3) 9. 3 (8. 6, 10. 0) 2 години, % (95% CI) 14. 9 (14. 1, 15. 7) 20. 3 (19. 4, 21. 3) 3 години, % (95% CI) 23. 4 (22. 2, 24. 5) 31. 3 (30. 1, 32. 6) 4 години, % (95% CI) 33. 1 (31. 4, 34. 9) 41. 5 (39. 6, 43. 3) Честота на 100 пациента годишно Кумулативна честота (%) на включване Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 22

Включване на хронична инсулинова терапия Sitagliptin* n=5608 Placebo* n=5655 Включване на инсулин ITT HR 0. 70 (95% CI 0. 63, 0. 79) p<0. 001 Пациенти 542 (9. 7%) 744 (13. 2%) 3. 44 4. 85 1 година, % (95% CI) 3. 2 (2. 8, 3. 7) 4. 8 (4. 3, 5. 4) 2 години, % (95% CI) 6. 4 (5. 8, 7. 1) 9. 7 (8. 9, 10. 5) 3 години, % (95% CI) 9. 8 (9. 0, 10. 7) 14. 1 (13. 1, 15. 1) 4 години, % (95% CI) 13. 2 (12. 1, 14. 5) 17. 5 (16. 3, 18. 9) Честота на 100 пациента годишно Кумулативна честота (%) на включване *паценти, които не са на инсулин изходно Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

Първична крайна цел – сърдечно-съдова смъртност, нефатален инфаркт и инсулт, хоспитализация за нестабилна стенокадия Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

Обща смъртност (ITT популация) Sitagliptin n=7332 547 (7. 5%) 537 (7. 3%) 2. 48 per 100 pyrs Обща смъртност Placebo n=7339 2. 45 per 100 pyrs ITT HR=1. 01 (0. 90, 1. 14), p=0. 88 Не-сърдечно-съдова 167 (2. 3%) 171 (2. 3%) Неизвестна * 109 (1. 5%) 107 (1. 5%) Сърдечно-съдова • Внезапна сърдечна смърт 72 (1. 0%) 73 (1. 0%) • Остър миокарден инфаркт 21 (0. 3%) 27(0. 4%) • Сърдечна недостатъчност 28 (0. 4%) 35 (0. 5%) • Инсулт 29 (0. 4%) 36 (0. 5%) • Друга сърдечно-съдова 8 (0. 1%) 5 (0. 1%) • Предполагаемо сърдечносъдова 113 (1. 5%) 83 (1. 1%) Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

Хоспитализации за сърдечна недостатъчност* * Нагласена спрямо анамнеза за сърдечна недостатъчност Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

Тежка хипогликемия* ITT HR (95% CI): 1. 12 (0. 89– 1. 40), p=0. 33 Sitagliptin Пациенти с хипогликемия n (%) 160 (2. 2%) Събития на 100 пациентогодини Placebo 143 (1. 9%) 0. 78 0. 70 *хипогликемия налагаща помощ Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352 27

Резултати • За първичната крайна цел (сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт и инсулт, хоспитализация за нестабилна стенокардия) стаглиптин в сравнение с плацебо е не по-лош, но не и по-добър • За вторичната крайна цел (сърдечно-съдова смърт, нефатален инфаркт и инсулт) ситаглиптин в сравнение с плацебо е не по-лош, но не и по-добър • Честотата на хоспитализации за сърдечна недостатъчност не се различава между групите на ситаглиптин и плацебо • Честотата на тежка хипогликемия не се различава между групите на ситаглиптин и плацебо Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352

Резултати • TECOS е проучване за сърдечно-съдова безопасност • Целта на проучването е да се постигне еднакъв гликемичен контрол с оглед да се сведе до минимум евентуалния ефект на гликемичния контрол върху крайните резултати – в резултат на това е постигната само малка разлика в нивото на Hb. A 1 c между групите на плацебо и ситаглиптин. • Ефективността на ситаглиптин като глюкозо-понижаващ ефект е потвърдена от по-честото включване на инсулинова терапия и по-голямата нужда от допълнителни антихипергликемични медикаменти в групата на плацебо в сравнение с групата на ситаглиптин. Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10. 1056/NEJMoa 1501352