
П-воспал для студентов.ppt
- Количество слайдов: 76
Противовоспалительные, противоревматические, противоболевые средства
Остеоартроз: Болезнь всего сустава Атрофия мышц Воспаление синовиальной оболочки Остеофиты Деградация хряща Склероз и изнашивание кости Ретракция капсулы Воспаление сухожилий
Остеоартрит – рекомендации NICE, 2007 г.
Основные группы средств для лечения ревматических заболеваний Нестероидные ПВС n Глюкокортикостероиды n Базисные (модифицирующие болезнь-disease modiying) n Моноклональные антитела к ФНО-α n П/подагрические n Хондропротекторы n
Механизм действия НПВС Блокада ЦОГ n Стабилизация мембран лизосом n < миграции лейкоцитов в очаг воспаления n Блокада комплекса арахидонат-G белок n Блокада ЛОГ - < активности металлопротеиназ n
Функциональная активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 КЛЕТОЧНАЯ МЕМБРАНА Арахидоновая кислота ЦОГ-1 конституциональная ПГ ЦОГ-2 регулируемая НПВС ЦОГ-2 инг. ПГ Воспаление * *Гомеостатическая функция - ЖКТ - почки - тромбоциты - эндотелий -ЦНС: боль -ЖКТ: клеточный обмен апоптоз, пролиферация, ангиогенез, заживление язв - кишечный иммунный ответ - почки, задержка соли; - эндотелий: PGI 2/TXA 2 - балан
Классификация НПВС n. Неселективные ингибиторы ЦОГ- индометацин, диклофенак, ибупрофен n. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 - аспирин (низкие дозы) n. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - коксибы (целе-, , вальде-, эторикоксиб); другие (мелоксикам, нимесулид, этодолак) n. Селективные ингибиторы ЦОГ-3 - парацетамол (ацетаминофен), метамизол (анальгин)
НПВС n n n Обратимые бокаторы ЦОГ Диклофенак, индометацин, кетопрофен, - ПГ и ЛТ Ибупрофен + аспирин - < п/воспалит. эффекта Индометацин - острая подагра (вместо колхицина он дает диарею, токсичен!) Поч. недост. - не зависит от дозы, длительности курса Индометацин дает панкреатит + при незаращении боталлова протока
К фармакодинамике НПВС Индивидуальная чувствительность n Вначале – 1/2 от полной дозы n Стандартных доз не превышать n Как правило, не сочетать между собой n Подбор рационального времени введения n Судить об эффективности – после 2 недель оптимальных доз n Контроль побочных эффектов n
Особенности применения НПВС (общие рекомендации) n n НПВС достоверно превосходят плацебо и простые анальгетики (парацетамол) по эффективности Превышение дозы «стандартных» НПВС ведет к > токсичности, но не эффективности Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в высоких дозах теряют свою избирательность, > токсичность Все НПВС (также селективные ингибиторы ЦОГ-2) достоверно чаще, чем плацебо, поражают ЖКТ, почки
Диклофенак, ибупрофен n n n n >> часто используются Имеют ретардные формы Блокада ЦОГ, ЛОГ? Диклофенак – стандарт (эффект/безопасность) кровь? 100 -200 мг, затем 50 -60 мг Артротек – диклофенак + мизопростол Нитрофенак – диклофенак + NO Ибупрофен – 2400 -3200 мг: малотоксичен, лучше у беременных снижает антиагрегантный эффект аспирина
Аспирин Преимущественный блокатор ЦОГ-1 n Снижает образование ПГ, Тх. А, но не ЛТ n (бронхоспазм + полипоз носа - синдром Фернан. Видаля) n Полезность гипертермии - только для нейросифилиса, бруцеллеза Снижает частоту рака толстой кишки n Н-2 блокаторы не снижают эрозии от НПВС, n мизопростол - диарея, дорог n П/пок: гемофилия, беременность, дети после вирусных инфекций - синдром Рея
Селективные блокаторы ЦОГ-2 Мелоксикам n Нимезулид (печень!) n Набуметон? n Целекоксиб (кардиотоксичность!) n Ниже риск гастротоксичности
Сравнительная оценка ацеклофенака и диклофенака при остеоартрозе …. ацеклофенак обладает равной с диклофенаком эффективностью по влиянию на боль и функциональное состояние суставов. Отмечено более быстрое уменьшение скованности на фоне приема ацеклофенака. Ацеклофенак обладает более высокой безопасностью по сравнению с диклофенаком: вызывает достоверно меньшее число побочных реакций со стороны ЖКТ, кроме того, ассоциируется с меньшей частотой прерывания лечения из-за других нежелательных явлений ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, СЕНТЯБРЬ 2012, № 8, www. lvrach. ru
. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding n The RR of upper GI bleeding/perforation was 4. 50 (95% confidence interval [95% CI] 3. 82 -5. 31) for traditional NSAIDs and 1. 88 (95% CI 0. 96 -3. 71) for coxibs. RRs lower than that for NSAIDs overall were observed for ibuprofen (2. 69 [95% CI 2. 17 -3. 33]), rofecoxib (2. 12 [95% CI 1. 59 -2. 84]), aceclofenac (1. 44 [95% CI 0. 65 -3. 2]), and celecoxib (1. 42 [95% CI 0. 85 -2. 37]), while higher RRs were observed for ketorolac (14. 54 [95% CI 5. 87 -36. 04]) and piroxicam (9. 94 [95% CI 5. 99 -16. 50). 4. 15 (95% CI 2. 59 -6. 64) for meloxicam, and 3. 98 (95% CI 3. 36 -4. 72) for diclofenac Arthritis Rheum. 2010 Jun; 62(6): 1592 -601. doi: 10. 1002/art. 27412
Нежелательные эффекты НПВС -1 В 20% случаев лечение прекращают n Гастротоксичность !!! n Нефротоксичность (индометацин), антагонизм с диуретиками, ИАПФ, В-блокат. , задержка Н 2 О, n Гемотоксичность, иммуносупрессия n Влияние на ЦНС (депрессия, эпилепсия, паркинсонизм) n Бронхоспазм n Ототоксичность (аспирин) n Тератогенность (индометацин), беременность Не превышать стандартных доз!
Факторы риска гастротоксичности НПВС n n возраст старше 65 лет заболевания пищеварительного тракта в анамнезе высокие дозы НПВС Одновременное применение нескольких НПВС или сочетание их с ГКС ПГ < риск перфораций в 10 раз
Нежелательные эффекты НПВС-2 Раннее заращение боталлова протока n Ухудшение состояния больных СН n Обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии n Риск всех осложнений выше у пожилых n
Увеличение систолического АД (>20 мм. рт. ст) на фоне лечения ЦОГ-2 ингибиторами и НПВП у пациентов с остеоартрозом Pittsley et al. , 2001
Table 1. Risk for Cardiovascular Events With Various COX-2 Inhibitors and NSAIDs * Drug Summary Relative Risk for Cardiovascular Event (95% CI) Rofecoxib, ≤ 25 mg 1. 33 (1. 00 - 1. 79) Rofecoxib, > 25 mg 2. 19 (1. 64 - 2. 91) Celecoxib 1. 06 (0. 91 - 1. 23) Diclofenac 1. 40 (1. 16 - 1. 70) Naproxen 0. 97 (0. 87 - 1. 07) Piroxicam 1. 06 (0. 70 - 1. 59) Ibuprofen 1. 07 (0. 97 - 1. 18) Meloxicam 1. 25 (1. 00 - 1. 55) Indomethacin 1. 30 (1. 07 - 1. 60) *CI indicates confidence interval. Source: JAMA. Published online September 12, 2006 (Mc. Gettigan and Henry).
НПВП после операций Собственный аналгетический эффект n Усиление действия опиатов n Снижение потребности в опиатах n Снижение риска НЭ опиатов (тошнота, угнетение дыхания) n
Болевой синдром n n n Ноцицептивная боль Нейропатическая боль Психогенная боль Острая Хроническая не злокачественная Хроническая злокачественная
Биохимия боли n Основные медиаторы боли: – нейрокинин 1 (субстанция Р), – нейрокинин А и В (связан с геном кальцитонина) – Аспартат, глютамат Субстанция Р – индуктор «провоспалительных» медиаторов (ФНО, ИЛ-1)
Ненаркотические аналгетики Ацетаминофен (парацетамол) - до 2 г/день n Кеторолак (кетрадол -дл 40 мг/дн) n Метамизол (анальгин) n Баралгин n Лорноксикам n Кетопрфен Амидопирин-содержащие препараты в мировой практике не используются! n
Ацетаминофен (парацетамол) Блокатор ЦОГ-3 n Практически лишен гастротоксичности и нефротоксичности n Гепатотоксичность – дозозависима n Парентеральный путь – риск гепато-токсичности ещё ниже n Перфолган – готовый к применению раствор парацетамола n
Кетопрофен (кетонал) 200 мг в/в эквивалентны 4 мг морфина эпидурально n Снижает потребность в опиатах n Возможность «ступенчатой» терапии n
Кеторолак (кетрадол, торадол, кетанов) Биодоступность 80 -100% (полное всасывание, min пресистемный метаболизм, не кумулирует n 30 мг соответствует 100 мг промедола n Антиагрегант – риск кровотечений n Не влияет на ССС n Повреждает ЖКТ n
Лорноксикам (ксефокам) Биодоступность близка к 100% n Табл. 4 и 8 мг n Суточная доза 20 мг - как 20 мг М. n В послеоперационном периоде эффективность невысока (требуются опиаты) n Нежелательные эффекты - стандартны для НПВС (ЖКТ, почки, ЦНС) n
Механизмы действия ГКС Блокада фосфолипазы А n Экспрессия генов (физиол. дозы) n Стабилизация клеточных мембран n Блокада действия цитокинов и ядерных факторов n Блокада ЦОГ-2 n Снижение активности фибробластов n
Макрофаг Дендритная клетка
Цитотоксический Т-лимфоцит
Systemic lupus erythematosus
Сравнительная активность системных ГКС n n n n Препарат Гидрокорт. Предниз. Метилпред Триамсин. Дексамет. Бетаметаз. (дипроспан) Доза 20 5 4 4 0, 75 0, 6 ГК 0, 8 4 5 5 30 25 МК Ось ГГН 1 1 0, 8 4 0, 5 5 0 40 0 ?
Дозы ГКС (мг, по преднизолону) Низкие <7, 5 n Средние 7, 5 -30 n Высокие 30 -100 n Очень высокие > 100 n Пульс-терапия >250 При РА ночное введение преднизолона (<ИЛ-6) 5 мг соответствует 15 n
Особенности ГКС n n n n Гидрокортизон - быстрый Кортизон - тератоген Преднизолон - «эталон» Метипред - < токсичность; пульс-терапия Триамсинолон -миопатии Дексаметазон - > центральный п/воспалительный эффект (вазогенный менингит, до! антибиотиков), пульс-терапия Бетаметазон -< риск глаукомы
Показания к применению ГКС в ревматологии -1 n РА (высокая активность на фоне НПВС; некротизирующий васкулит; плеврит/перикардит n СКВ (артрит; нефрит; плеврит/перикардит; миокардит; цитопении; васкулит; Полимиозит/Дерматомиозит n Синдром Шегрена (васкулит) n Системные васкулиты (гранулематоз Вегенера; n узелковый периартериит; артериит Такаясу)
Показания к применению ГКС в ревматологии -2 ССД (миозит; плеврит; перикардит; артрит) n Ревматическая полимиалгия (достоверный DS n или подтверждение) Острый артрит при подагре (п/показания к НПВС) n Лечение побочных эффектов базисной терапии (реакции гиперчувствительности; кожный n зуд; миелосупрессия)
Нежелательные эффекты ГКС-1 n n n Психика: эйфория, депрессия, <памяти, >внутричерепного давления Минеральный обмен: задержка Na, > АД (почечная форма склеродермии), потеря К и Са Белковый обмен: а) >катаболизма - миопатии (триамсинолон), дистрофии, эрозии, язвы б) индукция ферментов печени Иммунитет - обострение инфекций ( «стертая» клиника) Кровь: лимфо-, эозинопения; нейтрофилез; > эритро-, тромбопоэза
Нежелательные эффекты ГКС-2 Липидный обмен - гиперлипидемия (>аппетита, кушингоид) n Углеводный обмен - гипергликемия n Зрение: глаукома, катаракта, экзофтальм n Другое: гирсутизм, панкреатит, импотенция n «Синдром отмены» : 3 -7 дн. (до 5 мг) – не проявляется; 3 недели (средние дозы) – восстановление до 1 года n
Профилактика стероидного остеопороза Дети – формирование скелета, взрослые – патологич. переломы. Боли в костях - сигнал n Кальций (до 1500 мг/сут) - цитрат, карбонат n Препараты витамина D (кальцитриол) n Фториды (оссин, керкберон, тридин) n Тирокальцитонин (низкие дозы – 50 МЕ – дольше активен) n Бифосфонаты (алендронат, клодронат) n Эстрогены (у женщин) ? n Флавоноиды, гидроксипатит Ограничить антациды (связывают фосфат)
Профилактика стероидного остеопороза Дети – формирование скелета, взрослые – патологич. переломы. Боли в костях - сигнал n Кальций (до 1500 мг/сут) - цитрат, карбонат +препараты витамина D (кальцитриол) n Фториды (оссин, керкберон, тридин) n Тирокальцитонин (низкие дозы – 50 МЕ – дольше активен) n Бифосфонаты (алендронат, клодронат) n Эстрогены (у женщин) ? n Флавоноиды, гидроксипатит Ограничить антациды (связывают фосфат) Стероидный остеонекроз
Continuous associations of 10 ng/ml lower 25 -OHD concentration with all-cause mortality and incident myocardial infarction by subgroups, adjusted for the covariates
Клинические признаки «синдрома отмены» ГКС (недостаточность надпочечников) Головные боли, головокружение Недомогание, миалгии, боли в суставах n Одышка, гипотония ортостатическая n Тошнота, рвота, анорексия n Похудание, лихорадка, n Гипогликемия n
Профилактика «синдрома отмены» ГКС Короткие курсы - по возможности n Постепенность отмены (преднизолон 1 -5 мг/нед. ) n «Альтернирующий» ритм введения (преднизолон) n Введение в суточном ритме n Кортикотропин (синактен) n Глицирам, фтивазид, этимизол n
Осложнения пульс-терапии Коллапс, n Судороги, n Миалгии, n Тяжелая икота, n Желудочные кровотечения, n Внезапная смерть (диуретики!) n
Локальная терапия ГКС n Гидрокортизон - синовииты мелких суставов; поражение периартикулярных тканей n Метилпреднизолон, триамцинолона ацетат, бетаметазона(ацетат + Na фосфат) -синовииты крупных суставов (в т. ч. Ахиллова сухожилия, бурситы) n Бетаметазона (пропионат + Na фосфат)-синовиит крупных и мелких суставов любого генеза (в т. ч. артропатии кристаллические, остеоартрит), поражение периартикулярных тканей
Побочные эффекты внутрисуставного введения ГКС «Стероидная артропатия» , остеонекроз n Разрывы сухожилий, атрофия тканей, жировые некрозы, липодистрофия, кальцификация, n «Постинъекционное» обострение n Маточное кровотечение n Панкреатит n Задняя подкапсулярная катаракта n Эритема, ощущение жара n
Базисные препараты (модификаторы) При РА (если он прогрессирует, несмотря на терапию НПВС или преднизолоном в низких дозах, при возникновении деформаций, эрозий, при внесуставных проявлениях невропатия, кожные язвы и т. п. ), а также при некоторых васкулитах. n Цитостатики, хинолоны, золото, сульфосалазин, тетрациклины n
Метотрексат n n n n Блокатор ДФР (большие дозы) и «дистальных» фолатзависимых ферментов (меньшие) Высвобождает аденозин При большинстве ревм. заболеваний В 30% случаев – возможность прекратить прием стероидов 5 -15 мг 1 раз в неделю. Возможно болюсное введение (40 мг в/в) Подавляет цитокины, а метаболиты – металлопртеиназы (стромелизин) Не угнетает кроветворение, не онкогенен
Цитостатики n n n Циклофосфамид 3 мг/кг ежедневно; пульс-терапия Азатиоприн 100 -200 мг ежедневно (не тератогенен) Основные негативные влияния на: кровь (иммунитет), ЖКТ, половые клетки, онко-, тератогенность Метотрексат - гепатотоксичноть, легочный фиброз Гепатотоксичность метотрексата < при комбинации с хинолонами (плаквенил), а гемотоксичность - с сульфосалазином либо циклоспорином При комбинации с НПВС токсические реакции возникают чаще. Отмена метотрексата может привести к обострению на 3 -4 неделе. n Циклофосфан - геморрагический цистит
Базисные противоревматические препараты ( «модификаторы» РА) Хинолоны: хлорохин (делагил) - 0, 25 гидроксихлорохин (плаквенил) - 0, 2 n Препараты золота: кризанол, миокризин (парэнтер. ); ауронафин, ауротималат (per os) Ингибиторы ядерного фактора n Тетрациклин - < деструкцию коллагена n Лефлуномид (арава) –антагонист цитокинов d-пеницилламин (диметилцистеин) –латирогенный эффект (ССД) n
Лефлунамид
Базисные препараты n n n Токсичность метотрексата <лейковорин (фолиевая кислота) - (через 24 ч после еженедельной дозы) Гидроксихлорохин: зрение (гипертония, ретинопатия, )!, миопатия, слух, депигментация волос Золото: -внутрь - малоактивно, -при наличии синовиита, несмотря на курс НПВС (3 -4 месяца) Золото - уртикарии Хлорохин - депигментация
Базисные препараты Ингибитор кальциневрина: циклоспорин Ингибитор инозинмонофосфодигидрогеназы: мофетил Макролиды: такролимус, сиролимус – подавляют рост и дифференцировку Т-лимфоцитов
Макролиды как иммуномодуляторы (ингибиторы кальциневрина) Такролимус Сиролимус Эверолимус Calcineurin is a Ca 2+/calmodulin-dependent protein phosphatase that regulates the translocation of the cytosolic components of NFATs. Calcineurin antagonists such as tacrolimus and ascomycins (e. g. , pimecrolimus) act by inhibiting the activation of the nuclear factor for activated T cells (NFAT)
Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Macrolides inhibit intracellular Ca 2+ increase. Kanoh S, Rubin BK Beneficial effects of macrolides in the inflamed airway Clin Microbiol Rev. 2010 Jul; 23(3): 590 -615. .
МАВ как базисные препараты при РА, другие показания n Инфликсимаб Ритуксимаб Адалимумаб ремикейд мабтера хумира РА «» » , лимфома «» » ФНО CD 20 (л) ФНО n Омализумаб ксолар БА Ig. E n Бевацизумаб авастин колоректальный рак ФР эндот n Цетуксимаб Трастузумаб Тоцилизумаб Алемтузумаб эрбитукс герцептин актемра кэмпас «» » » » РМЖ «» » » ХМЛ ФР эпид «» » » n n n CD 52
Mechanisms of T-cell activation and proliferation targeted by drugs. New agents in transplantation target various mechanisms of T-cell activation and proliferation with the intent to minimize calcineurin inhibitor use and improve long-term outcomes. CD, cluster of differentiation; MHC, major histocompatibility complex; NK, natural killer; PSGL, P-selectin glycoprotein ligand; s. CR, soluble complement receptor; TCR, T-cell receptor.
After the third infliximab infusion about 90% of the skin lesions were cleared (B), and after the sixth infusion the skin was entirely cleared and healed (C). Reproduced with permission of the patient. Healing of psoriatic skin lesions, and improvement of psoriatic arthritis resistant to immunosuppressive drugs, after infliximab treatment
Ревматология n Белимумаб – подавляет стимуляторы размножения Влимфоцитов – первый за 50 лет новый препарат, одобренный для СКВ
Инфликсимаб (ремикейд) Антитела к ФНО n При неэффективности «традиционной» терапии n Длительная ремиссия после 3 -4 инъекций n П/показания – тяжелые инфекции, ГЧ n
Противоподагрические средства Для купирования приступа: НПВС Для профилактики приступов: Аллопуринол - 300 мг/день – блок. ксантиноксидазы – при поражении почек - снизить дозу n Оксипуринол (аллоксантин) n Алломарон n Сульфинперазон Исключить хлорид аммония, пиразинамид, алкоголь, аскорбиновую кислоту Кристаллы мочевой кислоты
Аллопуринол при подагре Терапия - пожизненно n При низком эффекте урикозурических (у/у) средств, при отложениях в суставах n При непереносимости у/у средств n Выделение > 1, 1 г мочевой кислоты за 24 ч при беспуриновой диете n При рецидивах почечнокаменной болезни n У больных с нарушениями почек n При очень высоком уровне уратов в крови (цель - < 65 мг/л) n
Ревматология n Пеглотикейз – инфузионная форма рекомбинантной уриказы – при подагре, резистентной к терапии аллопуринолом
Влияние аллопуринола на почечный кровоток и содержание МК
Хондропротекторы Глюкозаминогликаны – компоненты хряща Основное показание – остеоартроз n n n n n Глюкозамина сульфат (ГС) – оболочки крабов, креветок Хондроитин-сульфат (ХС) - хрящи акулы, коровы (коленный, тазобедр. ) Внутрисуставные Артепарон глюкозаминогликаны Структум (гиалуроновая к-та): Мукартрин Гепарин Орготеин Синвиск ДОНА АРТРА Остенил Ферматрон
2003 EULAR (European League Against Rheumatism): ХП модифицируют симптомы и болезнь – показаны всем больным 2007 EULAR: ХП модифицируют симптомы – показаны всем больным 2008 OARSI (Osteoarthritis Research Society International): ХП возможно модифицируют симптомы – показаны больным с положительной динамикой при 6 - месячном лечении 2012 ACR ( American College of Rheumatology): ХП не модифицируют симптомы, не рекомендуются больным с ОА
П-воспал для студентов.ppt