Противопаркинсонические средства Противопаркинсонические средства применяемые для лечения

Противопаркинсонические средства

Противопаркинсонические средства, применяемые для лечения болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма, включая лекарственный паркинсонизм. Лекарственный паркинсонизм форма синдрома паркинсонизма, развивающаяся при длительном применении некоторых лекарственных средств, например, типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны).

Определение заболевания ¡ Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) хроническое нейродегенеративное заболевание, основой которого является поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции головного мозга. ¡ Основные клинические проявления болезни: брадикинезия (скованность движений), ригидность (повышенный тонус скелетных мышц) и тремор (дрожание) рук, головы. ¡ Клинические проявления болезни возникают при гибели 70 80% дофаминергических нейронов головного мозга. Болезнь Паркинсона (впервые была описана английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. ) встречается у 1% населения в возрасте до 60 лет и у 5% старше 60 лет.

Этиология заболевания ¡ Возможной причиной заболевания является образование свободных кислородных радикалов в процессе окислительного метаболизма дофамина в черной субстанции мозга, что может вызвать разрушение дофаминергических нейронов. Имеются данные о том, что существует генетическая предрасположенность к болезни Паркинсона. ¡ Причиной синдрома паркинсонизма, также проявляющегося дрожательным параличом, могут быть инфекционные заболевания нервной системы (вирусный энцефалит), сосудистые заболевания головного мозга, травмы черепа, интоксикации (оксидом углерода, марганцем, этанолом), сифилитические поражения мозга.

Паркинсонизм относят к экстрапирамидным расстройствам. Экстрапирамидная система, в частности хвостатое ядро и скорлупа, объединяемые в так называемый неостриатум, осуществляет корректировку и уточнение движений. Это достигается путем влияния на моторные зоны коры головного мозга через таламус. Активность холинергических нейронов неостриатума, контролирующих функции таламуса, тормозится дофаминергическими нейронами, расположенными в черной субстанции: аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в неостриатуме и выделяют дофамин, который стимулируя D 2 рецепторы, расположенные на холинергических нейронах, оказывает на эти нейроны тормозное влияние. При болезни Паркинсона число дофаминергических нейронов уменьшается, что приводит к усилению холинергических влияний в неостриатуме и появлению характерных двигательных нарушений.

Локализация действия противопаркинсонических средств D 2 -P Постсинаптические дофаминовые рецепторы

При болезни Паркинсона в связи с уменьшением тормозных дофаминергических влияний в неостриатуме начинают превалировать стимулирующие глутаматергические влияния и это приводит к большему повышению активности холинергических нейронов неостриатума и к развитию характерных симптомов заболевания. Для снятия этих симптомов необходимо восстановить нарушенный баланс между указанными системами в неостриатуме, что может быть достигнуто повышением дофаминергических влияний, снижением влияния глутаматергических нейронов, уменьшением влияния холинергических нейронов.

Классификация противопаркинсонических средств ¡ Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу. Предшественник дофамина: леводопа Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАО В): селегилин Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин - Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (агонисты дофаминовых рецепторов): бромокриптин, пирибедил, прамипексол ¡ Средства, угнетающие холинергическую передачу. - Центральные холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол), бипериден.

Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу Леводопа левовращающий изомер диоксифенилаланина (L ДОФА), непосредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа проникает через ГЭБ путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует Д 2 рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате активность этих нейронов снижается, что приводит к устранению симптомов паркинсонизма.

Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. ¡ Фармакокинетика. Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1 3% леводопы поступает в ЦНС.

решение проблемы ¡ Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА декарбоксилазы, не проникающие через ГЭБ карбидопу и бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях уменьшаются периферические побочные эффекты леводопы. ¡ В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов.

Комбинированные препараты леводопы Наком состав: леводопа 250 мг + карбидопа 25 мг ЛФ: таблетки 250 мг + 25 мг № 100 ¡ Начальная доза препарата составляет 1/2 таблетки 1 -2 раза в день.

Комбинированные препараты леводопы Дуэллин состав: леводопа + карбидопа ЛФ: табл. 100 мг + 10 мг; табл. 100 мг + 25 мг; табл. 250 мг + 25 мг. ¡

Комбинированные препараты леводопы ¡ Тидомет состав: леводопа + карбидопа ЛФ: табл. 100 мг + 10 мг (Тидомет ЛС) табл. 100 мг + 25 мг (Тидомет Плюс) табл. 250 мг + 25 мг (Тидомет Форте)

Комбинированные препараты леводопы Тремонорм состав: леводопа 250 мг + карбидопа 25 мг ЛФ: таблетки 250 мг + 25 мг Рекомендованная доза составляет 1 таблетки (25/250 мг) ¡ 3 р/д, затем дозу препарата увеличивают на 1 таблетки через каждые 2 -3 дня до достижения оптимального эффекта.

Комбинированные препараты леводопы ¡ Мадопар состав: леводопа + бенсеразид ЛФ: 1) капс. 100 мг + 25 мг (Мадопар « 125» ) 2) капс. 200 мг + 50 мг (Мадопар « 250» ) 3) капс. с модифицированным высвобождением 100 мг + 25 мг (Мадопар ГСС « 125» ) 4) таблетки диспергируемые 100 мг + 25 мг (Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) « 125» )

Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из желудочно кишечного тракта. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.

Побочные действия леводопы При применении леводопы возникают ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, которые связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые возникают вследствие стимуляции дофамином D 2 рецепторов пусковой зоны рвотного центра. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА декарбоксилазы. Кроме того, для предупреждения тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон, который не проникает через ГЭБ, но действует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена гематоэнцефалическим барьером). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.

Ингибиторы МАО В Селегилин селективный ингибитор МАО В, фермента, который преимущественно инактивирует дофамин. Селегилин, угнетая МАО В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов. ¡ Побочные эффекты селегилина - тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Средства, повышающие выделение дофамина ¡ Амантадин (Мидантан) усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов болезни Паркинсона. ¡ Амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны, что приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Препарат обладает некоторой антихолинергической активностью. ¡ Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Применяют его при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), в особенности противопоказаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание. ¡ К побочным эффектам относят возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию, судороги.

Стимуляторы дофаминовых рецепторов В отличие от леводопы препараты этой группы непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме. Неселективными агонистами D 1 и D 2 рецепторов являются перголид, бромокриптин, прамипексол. Препараты этой группы проявляют большую активность в отношении дофаминовых рецепторов D 2 класса (прамипексол стимулируют D 2 и D 3 рецепторы). Перголид и бромокриптин относятся к производным алкалоидов спорыньи.

¡ Бромокриптин (Парлодел) полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией D 2 рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя D 2 рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза. Форма выпуска: таблетки 2, 5 мг. ¡ Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения» . Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин и назначаются как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.

Стимуляторы дофаминовых рецепторов ¡ Пирибедил агонист дофаминовых рецепторов. Проникает в кровоток головного мозга, где связывается с дофаминовыми рецепторами головного мозга, проявляя высокое сродство и селективность по отношению к дофаминовым рецепторам типа D 2 и D 3. ¡ Механизм действия пирибедила обуславливает основные клинические свойства препарата для лечения болезни Паркинсона как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания с воздействием на все основные моторные симптомы.

Стимуляторы дофаминовых рецепторов ¡ ¡ ¡ ПРОНОРАН ЛФ: таблетки с контролир. высвобождением, п/о, 50 мг № 30 состав: пирибедил 50 мг

Средства, угнетающие холинергическую передачу ¡ Тригексифенидил (Циклодол) центральный холиноблокатор, блокируя М 1 холинорецепторы неостриатума, уменьшает симптомы паркинсонизма. Препарат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие. Преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию. ¡ Бипериден центральный холиноблокатор, близкий по свойствам тригексифенидилу.

Средства, угнетающие холинергическую передачу ¡ Показания к назначению центральных холиноблокаторов: начальные стадии болезни Паркинсона и паркинсонизм. Применяют при лекарственном паркинсонизме, в частности, назначают для предупреждения и устранения экстрапирамидных расстройств, вызванных антипсихотическими средствами. ¡ Побочные эффекты, связанные с блокадой периферических М-ХР: нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержка мочеиспускания. Побочные эффекты, связанные с блокадой центральных М-ХР: нарушение памяти и концентрации внимания, особенно у по жилых пациентов. При передозировке возможны возбуждение, галлюцинации. ¡ Противопоказания: глаукома, гипертрофия предстательной железы, гиперчувствительность к препарату, кормление грудью.