Противопаркинсонические средства Подготовила студентка 3 курса ЛД ВПО

Противопаркинсонические средства Подготовила студентка 3 курса ЛД ВПО 1 А группы Ментуз Алина

Болезнь Паркинсона (паркинсонизм, или дрожательный паралич) — прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся замедленностью произвольных движений, ригидностью мышц, их дрожанием (тремором) в состоянии покоя, обеднением мимики, согбенной позой, изменением походки (маленькие шажки, отсутствие нормального размахивания рук). Была известна и ранее под названием «дрожательный паралич» , но подробно и полно её впервые описал в качестве самостоятельной нозологической единицы в 1817 году Джеймс Паркинсон.

В развитии болезни Паркинсона, по-видимому, играет роль генетическая предрасположенность, а также воздействие различных нейротоксинов, образующихся в самих дофаминовых нейронах и свободных радикалов, приводящее к повреждению дофаминовых нейронов, истощению в них запасов дофамина, нарушению их трофики и в конечном итоге гибели нейронов. В основе развития болезни лежит разрушение дофаминовых нейронов в ряде структур ствола мозга (главным образом компактной части чёрной субстанции и области голубого пятна). Изменение концентрации дофамина приводит к нарушениям метаболизма других нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина, ацетилхолина и глутамата). Снижение дофаминергической активности и преобладание активности глутаматной и холинергической систем в стриатуме[3] приводит к развитию характерных для болезни Паркинсона двигательных нарушений.

I. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу. Предшественник дофамина. Леводопа Ингибиторы моноаминоксидазы В. Селегилин (Депренил, Элдеприл, Юмекс). Средства, повышающие выделение дофамина. Амантадин (Мидантан). Средства стимулирующие дофаминовые рецепторы (Агонисты дофаминовых рецепторов). Бромокриптин (Парлодел), Перголид (Пермакс), Прамипексол (Мирапекс), ропинипрол (Реквип). II. Средства, угнетающие холинергическую передачу. Центральные холиноблокаторы: Тригексифенидил (Циклодол), Бипериден (Акинетон).

Леводопа – непосредственный предшественник дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА – декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D 2 – рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате активность этих нейронов снижается, что приводит к устранению симптомов паркинсонизма.

Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. В стенке кишечника и печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА – декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1 -3% леводопы поступает в ЦНС. Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикардию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА – декарбоксилазы и входит в состав комбинированных препаратов Наком, Синемет. Дуэллин (леводопа и карбидопа) и Мадопар (леводопа и бенсеразид) Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают препарат внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из ЖКТ. Действие развивается медленно (через 1 нед. ) и достигает максимума через месяц. Лечение леводопой проводят длительно. При длительном приеме (более 5 лет) леводопы эффективность снижается, что связанно с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов.

Ингибиторы моноаминоксидазы В Селегилин, угнетая МАО – В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что угнетая окислительный метаболизм дофамина, Селегилин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов. Селегидин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни.

Средства, повышающие выделение дофамина Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в симпатическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов паркинсонизма. Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Применяют при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), в особенности противопоказаниях к леводопе. Амантадин также назначают в комбинации с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.

Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (Агонисты дофаминовых рецепторов) Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией D 2 – рецепторов неостриатума. Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае возникновения синдрома «включения выключения» . Прамипексол и ропинирол по эффективности превосходят бромокриптин и назначаются как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия Агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу

◦ Средства, угнетающие холинергическую передачу Тригексифенидил (циклодол)– центральный холиноблокатор, блокируя М 1 – холинорецепторы неостриатума, уменьшает симптомы паркинсонизма Тригексифенидил преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.

Противопоказаниями для средств стимулирующих дофаминергическую передачу являются: закрытоугольная глаукома , сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, нарушения функции печени и почек, беременность, период лактации, возраст до 25 лет. Противопоказаниями для средств угнетающих холинергическую передачу являются: глаукома , гипертрофия предстательной железы , г иперчувствительность к препарату , к ормление грудью.

Побочные эффекты и их устранение Леводопа Психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин ( атипичный нейролептик) Селегилин Тошнота рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания Амантадин Возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию, судороги. Бромокриптин В начале лечения возникает ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота. При длительном применении возможны галлюцинации, психозы. Развитие дискинезии. Побочные эффекты возникающие в начале лечения можно предупредить, назначая периферический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. Бипериден Связаны с блокадой периферических М – холинорецепторов: нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержка мочеиспускания. Побочные эффекты связанные с блокадой центральных М – холинорецепторов – нарушение памяти и концентрации внимания, особенно у пожилых пациентов.

Взаимодействие противопаркинсонических препаратов, эффекты: Бензодиазепины Ослабление анксиолитического эффекта Ингаляционные средства для наркоза Повышение риска аритмии сердца Игибиторы МАО Повышение артериального давления Антигипертензивные средства Потенцирование гипотензивного эффекта Препараты железа Снижение всасывания железа Метоклопрамид Повышение плазменной концентрации и токсичности леводопы Селегилин Повышение риска дискинезий, тошноты, ортостатической гипотензии, галлюцинаций