Противоопухолевый иммунитет
В 1960 г. М. Бернет разработал и впервые предложил термин «иммунологический надзор» , предполагая, что иммунная система выполняет основную защитную роль не только против чужеродных белков, но и против опухоли. Теория иммунологического надзора исходит из 3 -х основных предположений: 1. злокачественные клетки содержат уникальный (специфический) антиген 2. Такой антиген является иммуногенным 3. Опухоли появляются, когда иммунная система угнетена.
Экспериментально доказано, что имеется, по крайней мере, 3 группы антигенов , обнаруживаемых в опухолях: 1. ОСТА – опухолевоспецифический трансплантационный антиген. Если прививать опухоль аллогенным мышам, то она не разовьется. (Возможно, что эти АГ не имеют отношения к противоопухолевому иммунитету) 2. ОСА – опухолевоспецифический антиген был обнаружен при трансплантации опухоли сингенным животным. Если сингенным мышам ввести облученные клетки опухоли того же генотипа а затем перевить опухоль, то она не разовьется. 3. КЭА – появляется в опухолях, вызванных канцерогенами, но они строго индивидуальны.
Основные типы опухолевых антигенов АНТИГЕНЫ ОПУХОЛИ Опухолеспецифические антигены Область иммуноглбулинов Область Тк. Р Мутантный белок р21/ras Мутантный белок р53 В-клеточная неходжкинская лимфома, множественная миелома Т-клеточная неходжкинская лимфома Рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак легких Колоректальный рак, рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи Дифференцировочные антигены Составной белок р210/bcr-abl Malt/Melan A MAGE-1, MAGE-2 Семейство GAGE Теломераза Хронический миелогенный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз Меланома, колоректальный рак, рак легких, рак желудка Меланома Различные
Основные типы опухолевых антигенов (продолжение) АНТИГЕНЫ ОПУХОЛИ Вирусные антигены Вирус папилломы человека Вирус Эпштейна-Барр Рак шейки матки, рак пениса; Лимфома баркетта, рак носоглотки, посттрансплантационные лимфопролиферативные расстройства Неспецифические антигены Тирозинкиназа Gp 100 Кислая фосфатаза простаты Простатоспецифический антиген Простатоспецифический мембранный антиген Тиреоглобулин a-фетопротеин Меланома; Рак простаты; Рак щитовидной железы; Рак печени; Неэкспрессируемые антигены HER-2 РЭА Мис-1 Рак молочной железы, рак легких. Колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы. Колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак легких.
Основные группы опухолевых антигенов
Действие клеточных онкогенов в критических точках митотического цикла c-scr c-ras G 0 c-fos c-jun c-myc M G 2 G 1 S c-ras Участие протоонкогенов в регуляции митоза в различных точках клеточного цикла может оказывать трансформирующее действие. С-src один из белков промоции митоза, участвует в фосфорилировании протеинкиназы (еds 2). Ras-переводит сигнал с рецептора на тирозинкиназы (р21 ras). C-fos (р55), c-jun , образуют димеры, взаимодействующие с участками АР-1, регулирующими транскрипционную активность генов. С-myc (8 хр. ) стимулирует переход клеток из фазы Go в G 1. Под влиянием продуктов генов myc клетка не выходит из митотического цикла. Своеобразие экспрессии генов в опухолевых клетках связано с усилением синтеза белка в цитоплазме клетки , нарушнением его поступления в ядра клеток. Трансформированная клетка переходит из фазы Go в G 1, а эатем быстро из G 2 в М, без дифференцировки клеток.
Хромосомная перестройка, ассоциированная с лимфомой Беркита Нарушение регуляции генов вызвано транслокацией участков длинного плеча хромосомы 8, содержащей ген Myc, и длинного плеча хромосомы 14, принадлежащего гену Igh. В результате 8 хромосома лишается гена Myc, а 14 хромосома приобретает этот ген, что рассматривается как патогенетический фактор развития лимфопролиферативного процесса.
Независимо от природы изученных опухолей все выявленные антигены относились к семейству белков теплового шока (HSP), которые: • Составляют очень большое семейство внутриклеточных растворимых белков; по молекулярной массе их можно разделить на несколько семейств; • Вызывают развитие протективного иммунитета; • Составляют следующие семейства HSP: HSP 90, HSP 70, кальретикулин и HSP 170.
Вызываемый HSP противоопухолевый иммунитет характеризуется двумя признаками: 1. HSP присутствуют как в нормальных тканях, так и в опухолях; нормальные тканевые HSP не вызывают отторжения опухолей. HSP, выделенные из опухолей иммунологически активны. 2. HSP индуцируют специфический иммунитет против индивидуальных опухолей, из которых они были выделены. Это говорит о том, что HSP в опухолях отличаются от нормальных HSP и что HSP в каждой опухоли отличен от таких же молекул в других опухолях. Как оказалось, это связано с тем, что молекулы HSP переносят пептиды в пептид-связывающем «кармане» точно так же, как молекулы MHC. Специфическую иммуногенность обуславливают не HSP как таковые, а пептиды, поскольку в случае диссоциации HSP-пептид иммуногенность утрачивается.
Иммунный ответ на опухоль Большинство опухолей содержит инфильтрированные клетки: ЛФ, МФ, ДК, Гр. Ц, ТК, - что говорит о реакции иммунной системы на опухоль как по клеточному, так и по гуморальному типу. • а. МФ вырабатывают ИФ-γ, ФНО, лизоцим, окислительные радикалы, они способны убивать опухолевые клетки. • NK-клетки убивают опухолевые и вирус-инфицированные клетки через перфорин, гранзим, ИФ-γ, FASL- апоптозом. На многих опухолевых клетках нарушается экспрессия MHC I молекул, что распознают NK. • Tk – распознают опухолевые клетки по MHC I. Для эффекторной функции CD 4+ и CD 8+ Т-лимфоцитов необходимы цитокины: ИЛ-2, ИФ-γ , ИЛ-12 и др. • Установлено, что антитела, как правило, не обладают защитной функцией. • Антитела Ig. G, Ig. M с комплементом способны разрушать опухолевые клетки. • Антитела Ig. G помогаюут осуществлять АЗКЦ опухолевых клеток NK – клетками, периферическими НФ и МФ. • Дендритные клетки, несущие пептиды, выделенные из раковых клеток (меланома – MAGE-3 и др. ), способны презентировать АГ клеткам CD 8+, которые вызывают регрессию метастазов.
Распознавание и иммунный цитолиз опухолевых клеток
Опухолевые клетки обладают рядом свойств, позволяющих им избегать иммунного ответа • Клетки опухолей лишены костимулирующих молекул (CTLA-4, CD 80/86, CD 28), необходимых для активации Т -лимфоцитов, и в результате распознавание антигена может приводить к их анергии; • Клетки опухолей характеризуются пониженным уровнем экспрессии антигенов MHC I или II; • Клетки некоторых опухолей экспрессируют молекулу Fas. L, что обуславливает апоптоз атакующих опухоль ЛФ; • Опухолевые клетки могут секретировать супрессирующие (регуляторные) цитокины, такие как трансформирующий фактор роста β (TGFβ) и интерлейкин-10 (IL-10);
Иммунный цитолиз опухолевой клетки и механизмы его подавления 1. Вариант выраженного ответа на опухолевый АГ, предотвращающего развитие опухоли: CD 8+ Т-клетка различает и убивает опухолевую клетку, сильно экспресирующую комплексы МНС-I-пептид. 2. CD 8+ Т-клетка игнорирует опухолевую клетку, слабо экспрессирующую комплексы МНС-I-пептид.
3. Экспрессия комплексов МНС-I-пептид ослабляется под влиянием антител к опухолевому АГ. В результате интернализации комплекса опухолевый АГ-антитело CD 8+ Тклетки не распознают опухолевую клетку. 4. Ответ CD 8+ Т-клетки против опухолевой клетки подавляется растворимыми опухолевыми АГ и супрессорными цитокинами: из взаимодействия с рецептором на поверхности Т-клетки порождает ингибирующий сигнал.
• Опухоли могут продуцировать муцин, маскирующий опухолеспецифичные антигены; • Подавление иммунного ответа на опухоль клетками CD 4+, 25+ супрессорными клетками. • Большинство опухолей могут элиминировать поверхностные антигены эндоцитозом и таким образом «ускользать» от иммунной системы. • Опухоль может секретировать TGFβ или Fas. L, которые индуцируют апоптоз Т-клеток
Механизмы избегания опухолями иммунного отторжения
Роль Toll-подобных рецепторов в противоопухолевом иммунитете Toll-подобные рецепторы играют важную роль в распознавании патогенов во врожденном и приобретенном иммунитете (грибы, бактерии, вирусы и т. д. ). Toll-подобные рецепторы инициируют различные внутриклеточные сигналы через лиганд-адаптерные молекулы с последующей транскрипцией генов цитокинов, хемокинов и др. Активация Toll-подобных рецепторов через антигены некротизированных опухолевых клеток, а также через разрушенные вирусы, бактерии и грибы могут модулироватть рост, адгезию и инвазию опухолевых клеток, т. о. способствовать прогрессии опухоли.
TLR влияют на опухолевое микроокружение. Разрушенные опухолевые клетки (DAMPs и PAMPs) через TLR активируют клетки, которые вырабатывают цитокины и хемокины, влияющие на микроокружение опухоли. (DАМР –PAMP(damage, pathogen)-associated molecular
Иммунотерапия опухолей 1. Интактные облученные клетки аутологичной опухоли + БЦЖ (рак толстой кишки); 2. Облученные клетки аутологичной опухоли, обработанные ГМ-КСФ (меланома, рак почки, рак легких); 3. Комплексы HSP-пептид (gp 96)(меланома, рак почки, рак толстой кишки, хронический миелолейкоз); 4. Аллогенные облученные клеточные линии (меланома);
5. Встраивание генов костимулирующих молекул или цитокинов в опухолевые клетки (В 7, ИЛ-12, ИЛ-4, ГМ-КСФ, ИФ-γ); 6. Дендритные клетки, полученные от больного с опухолью, культивируют in vitro, обрабатывают антигенными пептидами, цельными белками или лизатами опухолей, а затем реинфузируют больному (рак простаты); 7. Антитела к CTLA-4 + аутологичные клетки опухоли (у больных с меланомой, раком яичников и почки). 8. Би-специфические моноклональные антитела, несущие два разных Fab-фрагмента, один против опухоли, другой к эффекторным клеткам CD 3 или CD 16.
Принцип создания и действия противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток
Гипотеза о роли ИЛ-1 в онкогенезе а. Мембраноассоциированная форма ИЛ -1 а обладает иммуностимулирующей активностью. Макрофаги, несущие на поверхности эту форму, активируют практически все клетки, оказывающие цитотоксический эффект, приводя к развитию противоопухолевого иммунитета и элиминации опухолевых клеток. б. При избыточной продукции активированными МФ ИЛ-1β развивается обширный воспалительный процесс, который вовлекает широкий круг клеток: фибробласты (ФБ), макрофаги (МФ), нейтрофилы (НФ), эндотелиальные клетки (ЭК), дендритные клетки (ДК). Эти клетки синтезируют ряд факторов и ферментов, способствующих росту опухоли. При умеренной продукции ИЛ-1β развивается локальное воспаление, происходит активация врожденного и адаптивного иммунитета и элиминация опухолевых клеток.
9. Антитела рекомендованы для клинического применения: – Ритуксимаб (rituximab) – антитела против В-клеточной лимфомы (анти – CD 20); – Трастузумаб (trastuzumab) – антитела против рака молочной железы (анти-HER 2/Neu); – Цетуксимаб (cetuximab) – антитела против рака толстой кишки (к рецептору эпидермального фактора роста). Моноклональные антитела, конъюгированные с радиоактивными изотопами, токсинами или энзимами могут оказывать противоопухолевый эффект. Моноклональные антитела, конъюгированные с суперантигеном, стимулируют пролиферацию Tk и Th и их ответ на опухоль.
Относительный риск развития опухолей у реципиентов с трансплантатом почки, получавших иммуносупрессанты ОПУХОЛЬ Саркома Капоши Неходжкинская лимфома Рак печени Рак кожи Рак шейки матки Меланома Рак легких ПРИМЕРНАЯ ВЕЛИЧИНА RR 50 -100 25 -45 20 -35 20 -50 2, 5 -10 1 -2
Лимфопролиферативные заболевания Лимфопролиферативные процессы являются результатом неконтролируемой моноклональной пролиферации лимфоцитов. На основе молекулярных маркеров можно соотнести эти клетки с определенным стадиями и линиями развития лимфоцитов. В лимфопролиферативный процесс чаще вовлекаются Т и В лимфоциты, при этом трансформированная клетка может соответствовать практически любой стадии развития Т и В-лимфоцитов. CD 8+ Т-клетки чаще служат основой для развития лейкозов. CD 4+ Т-клетки для развития лимфом, которые чаще всего локализуются в коже.
Клетки лимфопролиферативных заболеваний (лимфолейкозы, лимфомы) соответствуют определенным стадиям развития В-лимфоцитов
Клетки лимфопролиферативных заболеваний соответсвуют определенным стадиям развития Тлимфоцитов
Скачать презентацию Противоопухолевый иммунитет В 1960 г М Бернет
Противоопухолевый иммунитет.ppt