Противоаритмические средства Определение ПАС лекарственные препараты

Противоаритмические средства

Определение ПАС – лекарственные препараты, которые устраняют или предупреждают сердечные аритмии – нарушение частоты, регулярности или последовательности сокращений сердца.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА это ЛС для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

Причины аритмий n Нарушение нейрогенной и эндокринной регуляции (например, стресс-аритмии, гиперти-реоз) n Заболевания сердца (пороки, ИБС, n Сочетание этих факторов миокардит, кардиомиопатии)

Функции клеток проводящей системы сердца 1. Автоматизм – способность самостоятельно генерировать потенциал действия (ПД) 2. Возбудимость – способность переходить от состояния покоя к возбуждению. 3. Проводимость – способность проводить ПД от одной клетки к другой. 4. Рефрактерность – состояние невозбудимости клеток.

Проводящая система сердца СУ 1 АР Адренергическое влияние обл. А-В соединения пучок Гиса(ПГ) Холинергическое влияние ПВЛНПГ ЗВЛНПГ Правая ножка ПГ Левая ножка ПГ

Фазы ПД Фаза 0 1 2 3 4 Изменение Ионный механизм потенциала мембран Быстрая Входят ионы Na+ деполяризация Входят ионы Са++ в SA и AV узлах Начальная быстрая Выходят ионы К+ деполяризация Плато Входят ионы Са++ Выходят ионы К+ Реполяризация до Выходят ионы К+ потенциала покоя Диастолическая Входят ионы Nа+ и Са++ деполяризация

Потенциалы действия (ПД) клеток в различных отделах сердца 1 n Волокна Пуркинье 0 Na+ 2 3 ЭРП 4 K+

Потенциалы действия кардиомиоцитов Характер ПД Локализация Быстрые ПД Предсердия Клетки Пуркинье Желудочки Медленные ПД SA и AV узлы

Фазы ПД

Связь фаз ПД с функциями сердца Фаза Функция 0 Проводимость 1, 2 Сократимость 3 Рефрактерность 4 Автоматизм

Классификация противоаритмических препаратов по Вильямсу и Харрисону (1970, 1981)

I Мембраностабилизирующие, блокаторы натриевых каналов IА Умеренно тормозят вход ионов Na+ в клетки (фаза 0 потенциала действия), значительно удлинняют (за счет фазы 3) потенциал действия и продолжительность реполяризации Хинидин, новокаинамид, дизопирамид, аймалин, имипрамин, праймалин и др. IВ Слабо влияют на вход Na+ ионов, сокращают продолжительность реполяризации и потенциал действия Лидокаин, тримекаин, мексилетин, токаинид, дифенин IС Значительно угнетают вход ионов Флекаинид, энкаинид, Na+ , не влияают на реполяризацию этмозин, этацизин, и потенциал действия алапинин, пропафенон

II Блокаторы бетаадренергических рецепторов Анаприлин, надолол, эсмолол, атенолол, метопролол, бисопролол III Удлинняют реполяризацию и Амиодарон, бретилиум, потенциал дейсивия (блокаторы d-соталол, нибентан и др. калиевых каналов) IV Блокаторы кальциевых каналов Верапамил, галопамил, дилтиазем, бепридил

5 -й Коррекция гипокалиемии Препараты калия (панангин, поляризующая смесь) 6 -й Ингибирование Nа+, К+- АТФ-азы Блок в AV- узле Дигоксин 7 -й Агонисты пуринергических процессов Аденозин, АТФ 8 -й Блокаторы If-рецепторов Ивабрадин

Применение ПАС

Причины тахиаритмий n Нарушение автоматизма Повышение активности эктопического очага ( cкорости диастол. деполяризации, потенциала покоя и порога потенциала действия n Нарушение проводимости Механизм повторного входа. Reentry ( скорости систолической деполяр. )

Применение противоаритмических средств (при тахиаритмиях) 1. частые и политопные желудочковые экстрасистолы – признаки возможной фибриляции; 2. постоянная и пароксизмальная желудочковая тахикардия; 3. фибриляция желудочков; 4. нарушения предсердного ритма, если последние сопровождаются значительными расстройствами гемодинамики.

Выбор противоаритмического агента зависимо от вида тахиаритмии • наджелудочковые тахиаритмии – верапамил, бета-адреноблокаторы, сердечные гликозиды • желудочковые тахиаритмии – лидокаин, тримекаин, мексилетин, фенитоин, орнид, флекаинид, ритмилен • одинаково эффективные при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях – хинидин, новокаинамид, этмозин, этацизин, амиодарон, соталол, препараты калия

В зависимости от локализации очага n Наджелудочковые класс 1 а, 1 с, III класс IV n Желудочковые класс 1 в

Действие длительного применения противоаритмических средст на уровень смертности (результаты плацебо-контролируемых многоцентровых рандомизированных исследований) Увеличение смертности Уменьшение смертности Могут снизить смертность (существующие данные неубедительны) ? энкаинид флекаинид морацизин бета-адреноблокаторы амиодарон дизопирамид мексилетин новокаинамид пропафенон хинидин соталол

Лекарственные формы, пути введения, дозы ПАС

Хинидина сульфат α-алкалоид хинного дерева. Таблетки 200 мг. Вводят внутрь 3 -4 раза в день. Хорошо всасывается. Метаболизируется в печени.

Механизм действия Блокирует открытые (активные) Na+каналы в мембранах клеток сердца. Класс 1 А ПАС.

Основные эффекты 1. Снижает скорость диастолической деполяризации (фаза 4), уменьшает автоматизм. 2. Снижает скорость быстрой деполяризации (фаза 0), уменьшает проводимость. 3. Снижает скорость деполяризации (фаза 2, 3), увеличивает рефрактерный период и ПД. 4. Повышает порог возбудимости. 5. Снижает сократимость. 6. Блокирует α-АР, снижает АД. 7. Блокирует М-ХР.

Прокаинамид Таблетки 500 мг. Раствор в ампулах 500 мг в 5 мл. Вводят внутрь и в/в 3 -4 раза в сутки. Хорошо всасывается. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой.

По механизму действия сходен с хинидином. Класс 1 А ПАС. Отличие от хинидина: 1. Блокирует передачу импульсов в вегетативных ганглиях. При в/в введении может вызвать снижение АД (коллапс). 2. α-АР не блокирует.

Осложнения применении хинидина сульфата 1. Синусовая брадикардия 2. Сердечная недостаточность 3. Пирует-тахикардия (полиморфная желудочковая тахикардия) 4. Отрыв пристеночных тромбов эмболия 5. Гипотензия 6. Тошнота, рвота 7. Звон в ушах, нарушение слуха 8. Нарушение зрения 9. Кожные высыпания 10. Агранулоцитоз 11. Гепатит и др.

Показания к применению новокаинамида (I A класс) 1. Пароксизмы мирцательной аритмии 2. Трепетание предсердий 3. Профиллактика и лечение пароксизмальной желудочковой тахикардии, экстрасистолии

Осложнения применении новокаинамида • Аллергические реакции • Тошнота, рвота • Бессонница, головная боль • Артериальная гипотензия • Судороги • Нарушение проводимости и сократимости миокарда • Аритмогенное действие • Лейкопения, агранулоцитоз • Симптоматика системного красного волчака

Дизопирамид Производное пиридина. Капсулы по 100 мг. Вводят внутрь 4 раза в день. По механизму действия сходен с хинидином. Класс 1 А ПАС. Отличие от хинидина: 1. Сильнее угнетает сокращения сердца. 2. Не блокирует α-АР. 3. Слабее блокирует М-ХР.

Лидокаин Производное ацетанилина. Раствор в ампулах 400 мг в 100 мл. Вводят в/в 1 мг/кг. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой. Действие короткое (Т 1/2 – 1, 5 ч).

Механизм действия Блокирует инактивированные (закрытые) Na+-каналы в зоне ишемии желудочков сердца. Класс 1 В ПАС.

Основные эффекты 1. Снижает скорость деполяризации в фазу 4, угнетает автоматизм эктопических пейсмекеров в желудочках. 2. Увеличивает скорость реполяризации (фаза 3). 3. Уменьшает длительность рефрактерного периода и ПД. 4. Не уменьшает сократимость миокарда.

Фенитоин Производное гидантоина. Относится к противоэпилептическим и ПАС. Класс 1 В. Раствор в ампулах 250 мг в 5 мл. Вводят в/в 3 -5 мг/кг. Применяют при сердечных гликозидов. передозировке

Мексилетин Производное диметилфенола. Раствор в ампулах 250 мг в 10 мл по 250 мг в течение 10 мин. Сходен с лидокаином (класс 1 В), но действует длительно.

Фленкаинид Синтетическое соединение. Таблетки 100 мг. Вводят внутрь 2 раза в день. Т 1/2 - 20 ч.

Механизм действия Блокирует открытые (активные) Na+ -каналы и увеличивает время их восстановления.

Основные эффекты 1. Сильно снижает скорость деполяризации в фазу 4, угнетает автоматизм. 2. Сильно снижает скорость быстрой деполяризации (фаза 0). Угнетает проводимость в AV-узле, в волокнах Пуркинье, в добавочном пучке Кента. 3. Увеличивает рефрактерный период. 4. Снижает сократимость миокарда.

Пропафенон Производное фенола. Раствор в ампулах 70 мг в 20 мл. Таблетки 150 и 300 мг. Вводят 3 раза в день.

Механизм действия 1. Блокирует Na+-каналы. 2. Блокирует Са++-каналы. 3. Антагонист β-АР. Класс 1 С ПАС.

Амиодарон Производное бензофурана. В молекуле содержится два атома йода. Раствор в ампулах 150 мл в 3 мл. Таблетки 200 мг. Вводят 2 раза в день. Т 1/2 – 50 дней.

Механизм действия 1. Блокирует К+-каналы. 2. Неконкурентно блокирует α и βадренорецепторы.

Основные эффекты 1. Увеличивает длительность реполяризации (фаза 3), длительность рефрактерного периода и ПД. 2. Снижает автоматизм синусного узла и эктопических пейсмекеров. 3. Снижает AV-проводимость. 4. Расширяет сосуды, снижает АД. 5. Увеличивает коронарный кровоток.

Антиаритмики І С класса Этмозин Предсердная и желудочковая пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия Этацизин Желудочковые тахиаритмии В наше время рекомендуют ограничить применение препаратов 1 С класса при наиболее опасных для жизни желудочковых аритмиях из значительной клинической симптоматикой

-адреноблокаторы (II класс) (анаприлин, атенолол, метопролол) Примненяют: при синусовой тахикардии (в частности при тиреотоксикозе), наджелудочковой экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, в том числе при остром инфаркте миокарда Противопоказаны: при склонности к бронхоспазму, сахарном диабете, заболеваниях периферических сосудов, атриовентрикулярной блокаде

Соталол l-изомер является β-АБ. d-изомер ПАС, блокирующее К-каналы. Сходен с амиодароном.

АДЕНОЗИН Эндогенный нуклеозид. Механизм действия – активирует А 1 и А 2 аденозиновые рецепторы на поверхности клеток (сосуды, миокард), что угнетает ток кальция в клетки и активирует аденилат циклазу. Оказывает – прямой отрицательный дромотропный эффекты(А 1). Замедляет проводимо- сть в обл. А-В соединения

АВ реципрокные тахикардии при синдроме WPW n Ортодромная Антероградно через А-В узел Ретроградно по дополнительным пучкам n Антидромная Антероградно через дополнительные пучки Ретроградно по А-В

АДЕНОЗИН (продолжение) Противопоказания – А-В блокада II-III ст. СССУ, гиперчувствительность Побочные эффекты: А-В блокада, бронхо- констрикция(дегрануляция тучных клеток), АД, сердцебиение, тошнота, головокружение покраснение лица

Причины брадиаритмии n Блокада проведения импульса на разных уровнях (сино-аурикулярная, А-В, H-V) n А-В = полная, неполная

Лечение брадиаритмий Атропин – снижение холинергического влияния Адреномиметики – стимуляция адренорецепторов сердца Тиазиды – выведение калия Кардиостимуляция

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды – соединения специфической химической структуры, содержащиеся в ряде растений и обладающие кардитонической активностью.

Препараты сердечных гликозидов получают из следующих растений: • наперстянки пурпуровой – дигитоксин; • наперстянки шерстистой – дигоксин, целанид; • строфанта Комбе – строфантин К • ландыша – коргликон; • горицвета – настой травы горицвета

Наперстянка пурпурная

Наперстянка шерстистая

Ландыш

Горицвет весенний

Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона) и сахаридов (гликона). Кардиотонический эффект СГ обусловлен агликоном. Гликон обуславливает растворимость гликозидов и фиксацию их в миокарде.

Химическая структура сердечных гликозидов

В зависимости от количества гидроксильных групп СГ делятся на: полярные относительно полярные неполярные

Полярные СГ (строфантин, коргликон) – содержат 5 гидроксильных групп, плохо растворяются в липидах, плохо всасываются в ЖКТ, хорошо растворяются в воде и выделяются почками. Обладают наименьшей длительностью действия.

Относительно полярные СГ (дигоксин, изоланид) содержат две гидроксильные группы, хорошо растворяются в воде, липидах, хорошо всасываются в ЖКТ, выделяются почками, имеют продолжительность действия 5 -7 дней.

Неполярные СГ (дигитоксин) содержат одну гидроксильную группу плохо растворяются в воде, хорошо в липидах, обладают очень высокой всасываемостью а кишечнике, обладают максимальной продолжительностью действия (1014 дней), выделяются с желчью и затем повторно всасываются в кишечнике

Механизм действия СГ: 1. Усиливают и укорачивают систолу (кардиотоническое действие) 2. Удлиняют диастолу (через n. Vagus) 3. Подавляют возбудимость синусового узла ( возбудимость предсердий и желудочков повышается) 4. Угнетают автоматизм синусового узла, что приводит к урежению сердечного ритма. 5. Замедляют атриовентрикулярную проводимость ( но не влияют на проводимость в ножках пучка Гиса) 6. Суживают сосуды брюшной полости, расширяют сосуды почек, кожи, мозга. 7. Обладают диуретическим действием. 8. Снижают активность симпатоадреналовой, ренинангиотензиновой систем, вызывают периферическую вазодилятацию.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ: инотропный эффект – положительный, обусловлен угнетением Na+, K+-АТФ-азы. При этом увеличивается уровень внутриклеточного Na+ и в связи с этим – Са++ устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, следствием чего и является увеличение силы сокращения миофибрил

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ: Хронотропный эффект – отрицательный. Нормализация ЧСС приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, улучшению питания его во время удлинённой диастолы. В наибольшей степени выражен у дигоксина и дигитоксина.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ: Дромотропный эффект – отрицательный Способность СГ замедлять AV и синоаурикулярную проводимость за счёт прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счёт увеличения активности центра блуждающего нерва.

ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ: Батмотропный эффект – положительный. Это способность СГ в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках, что приводит к возникновению гетеротопных очагов автоматизма.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ: o В настоящее время известно огромное количество сердечных гликозидов. Однако врачу в повседневной практике достаточно уметь пользоваться тремя препаратами этой группы: o СТРОФАНТИНОМ o ДИГОКСИНОМ o ДИГИТОКСИНОМ

Фармакокинетика СГ Пути введения Строфантин - в/в Дигитоксин – внутрь Дигоксин – в/в, внутрь

Фармакокинетика СГ Биоусвоение из ЖКТ Дигоксин – 60 -80% Дигитоксин – 95 -97%

Фармакокинетика СГ Эффект возникновения: Строфантин – начало 5 -10 минут, мах – 0, 5 -1, 5 часа Дигоксин – начало 0, 5 -1 час (при в/в – 10 -20 мин. ), мах – 1 -2 часа. Дигитоксин – начало 2 -3 часа, мах – 8 -12 часов.

Фармакокинетика СГ Элиминация Строфантин экскретируется из организма в неизменённом виде с мочой (60%), и с желчью (40%). Коэффициент элиминации – 40 -50%. Период полуэлиминации – 1 сутки. Дигоксин выводится в основном в неизменённом виде с мочой (90%). Коэффициент элиминации – 20 -35%. Период полуэлиминации – 1, 5 суток. Дигитоксин биотрансформируется в печени и выводится в виде метаболитов с мочой (80%), и с желчью (20%). Коэффициент элиминации 7 -10%. Период полуэлиминации 7 суток.

Фармакологические эффекты Ø Ø Ø Ø Увеличение минутного объёма сердца Разгрузка венозной части большого круга кровообращения и снижение давления в нём. Увеличение диуреза (в почках усиливается кровоток и процесс фильтрации Уменьшение отёков Улучшение кровоснабжения сердца Улучшение газообмена и устранение отёка лёгких Устранение одышки и высокого периферического сопротивления сосудов

«ЭТАЛОННЫЕ» ГЛИКОЗИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ХСН: Параметры Препарат Дигоксин* Действие: начало продолжительность пик Экстреция, Метаболизм Уровень в плазме: -терапевтический -токсический В/В ВНУТРЬ Дигитоксин ВНУТРЬ 5 -30 0, 5 - 2 ч. 6 -8 ч. 1 - 4 ч. 6 5 ч. 8 ч. Почки (75%) 1 -4 ч. 8 -14 ч. 14 дней 1, 0 -1, 4 мг/мл >2 мг/мл 20 -30 мг/мл >40 мг/мл Печень, ЖКТ

Показания к применению: 1. Лечение хронической формы СН, при которой нарушается сократительная функция миокарда (миокардит) или перегрузки сердца «объёмом» (недостаточности клапанов). При хронической сердечной недостаточности, возникшей в результате перегрузки давлением (АГ, коарктация аорты) эффективность сердечных гликозидов низка! При хронической сердечной недостаточности диастолической форме (экссудативный перикардит, опухоли миокарда)-отсутствует. üГликозиды неэффективны и даже способны ухудшать насосную функцию сердца при выраженной диастолической недостаточности

Показания к применению: 2. Суправентрикулярная тахикардия (предпочтение отдают дигоксину, дигитоксину). 3. Реже – с профилактической целью (при аневризмах и токсикозах)

Противопоказания: АБСОЛЮТНЫЕ: интоксикация n AV блокада II ст. и выше n аллергические реакции n брадикардии менее 50 уд. в минуту n гипертрофическая кардиомиопатия n

Противопоказания: ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ: n n n n n синдром слабости синусового узла групповые экстрасистолы АV блокада I ст. (особенно при РQ более 0, 26 сек) Синдром WPW ИБС (особенно при инфаркте миокарда) Гипокалиемия Гиперкальциемия Гипертоническое сердце, (особенно если фракция выброса более 40%) Легочная недостаточность II-III Состояния, при которых нецелесообразно назначать

«ЭТАЛОННЫЕ» ГЛИКОЗИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ХСН: Параметры Препарат Дигоксин* Дигитоксин Дозировка (мл/сут) поддерживающая при мерцательной тахиаритмии у пожилых Нарушение функции печени Нарушение функции почек 0, 25 - 0, 375 до 0, 5 0, 07 -0, 14 0, 0625 - 0, 125 показан 0, 035 - 0, 05 противопоказан * концентрацию дигоксина в сыворотке повышают: амиодарон хинидин, верапамил, β-адренаблокаторы, карведиол

ЛЕЧЕНИЕ ПРЕПАРАТАМИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ – 2 этапа НАЧАЛЬНАЯ ДИГИТАЛИЗАЦИЯ (ПЕРИОД НАСЫЩЕНИЯ ОРГАНИЗМА ПРЕПАРАТОМ) Ее цель – достижение в организме больного полной дозы действия (эффективной терапевтической дозы) СГ ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ Ее цель – поддерживание в организме больного полной дозы действия

СРЕДНИЕ ПОЛНЫЕ ДОЗЫ ДЕЙСТВИЯ СГ n n Строфантин – 0, 6 -0, 7 мг Целанид – 2 мг (в/в), 5 мг (внутрь) Дигоксин – 2 мг (в/в), 3 мг (внутрь) Дигитоксин – 2 мг Реальные полные дозы действия в конкретных пациентов могут отличаться от средней полной дозы действия на 50 -200 %

Схемы дигитализации n n n Быстрая (1 -2 дня) Средняя (3 - 4 дня) Медленная (больше 5 дней) В наше время часто назначают сердечные гликозиды от начала лечения в поддерживающих дозах: дигоксин – 0, 125 -0, 75 мг/сутки (дигитализация длится 5 -7 дней), дигитоксин – 0, 1 -0, 15 мг/сутки (дигитализация длится 25 -30 дней)

Симптомы интоксикации: Кардиальные явления: n n n нарушения ритма, брадикардия на ЭКГ удлинение интервала PQ, снижение S-T, вслед за ними возникают узловые и предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, атриовентрикулярная блокада, возобновление сердечной и появление признаков коронарной недостаточности

диспепсические явления: анорексия, n тошнота, n рвота, n диарея, n боли в животе. n

неврологические явления: • утомление, • появление пятен в поле • головная боль, зрения, • мышечная слабость, • страх, • расстройство зрения, • бред, • нарушение цветоощущения, • галлюцинации, • судороги

крайне редко встречающиеся явления : o тромбоцитопения, o аллергический васкулит, o гинекомастия, o бронхоспазм и другие

Опасно! Использовать СГ одновременно со следующими препаратами: n диуретиками тиазидового ряда n НПВС, хинидином, сульфаниламидами, гепарином n антацидами, аминогликозидами, холестеромином

Клинические аспекты применения сердечных гликозидов при ХСН ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ Улучшающие гемодинамику и клиническую симтоматику: *повышают ФВ, МОК *снижают преднагрузку *усиливают диурез *урежают ЧСС Снижают риск госпитализации - угнетают активность двух нейрогуморальных систем: *симпатоадреналовой *ренин-ангиотензивной - Увеличивают сократительную способность кардиомиоцитов - Не вызывают толерантности ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ Не оказывают влияние на выживаемость -Мало изучено влияние на прогрессирование заболевания -Высокие дозировки вызывают интоксикацию -В плацебо-контролируемых исследованиях использовался только дигоксин -Противопоказаны больным с синдромом WPW

Благодарю за терпение!