ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ

КЛАССИФИКАЦИЯ КАПСУЛ Капсулы (от лат. capsula — футляр или оболочка) — дозированная лекарственная форма, представляющая собой лекарственный препарат, заключенный в оболочку, основным компонентом которой является, как правило, желатин (согласно определению общей статьи «Капсулы» Национальной фармакопеи Украины) Согласно ГФУ капсулы могут быть классифицированы как: твердые капсулы мягкие капсулы кишечно-растворимые капсулы с модифицированным высвобождением Твердые капсулы имеют оболочку, состоящую из двух предварительно изготовленных частей цилиндрической формы, один конец которой закруглен и закрыт, а другой открыт Мягкие капсулы имеют более толстую оболочку, чем твердые капсулы. Оболочка состоит из одной части и имеет различные формы Кишечно-растворимые капсулы – это капсулы с измененным высвобождением, назначение которых в устойчивости в желудочном соке и высвобождении их действующего вещества в кишечный сок. Они могут быть изготовлены путем снабжения твердых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой (кишечно-растворимые капсулы) или путем заполнения капсул гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой Капсулы с модифицированным высвобождением – это твердые или мягкие капсулы, содержащие в составе содержимого или оболочки или в том и другом одновременно специальные вспомогательные вещества, или изготовленные специальными методами, которые предназначены для изменения скорости или места высвобождения действующего вещества или веществ 2

ПОДБОР КОМПОЗИЦИЙ ЖЕЛАТИНОВЫХ МАСС И НАПОЛНИТЕЛЕЙ Желатин представляет собой продукт частичного гидролиза коллагена — распространенного в природе вещества белковой природы, образующего главную составную часть соединительной ткани позвоночных (прежде всего в коже, костях, сухожилиях, рогах, копытах). В основе его молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, основными из которых являются глицин (до 30%), а также аланин, пролин, гидроксипролин, глутамин. Коллаген костей и шкур подвергают мацерации и очистке кислотами или щелочами, которые расщепляют его гидролитически на практически неразветвленные аминокислотные цепочки различной длины, то есть желатин. В зависимости от длины цепи желатин имеет молекулярную массу от 40 000 до 100 000. Применяющийся способ разложения определяет природу конечного продукта, обозначаемого как желатин А (кислотный) или желатин В (щелочной). Эти типы отличаются между собой по некоторым физико-химическим показателям. В производстве фармацевтических капсул используют смеси желатинов А и В. Смесь позволяет получить массы для изготовления оболочек капсул с наиболее оптимальными реологическими характеристиками (в частности по показателям прочности, вязкости, р. Н, содержанию железа и др. ) Вспомогательные ингредиенты: пластификаторы — вещества, придающие необходимую эластичность оболочкам капсул. Наиболее широко для этих целей используется глицерин, могут также применяться сорбит, полиэтиленгликоли, ряд других веществ или их композиций. Количество пластификаторов может достигать 50% от общей массы капсул; консерванты — вещества, предотвращающие возможность микробной загрязненности желатиновых капсул. Рациональнее всего для этих целей использовать смесь метил- и этилпарабена (нипагин и нипазол), возможно также применение салициловой и сорбиновой кислот, некоторых их производных; прочие добавки — вещества, введение которых в состав желатиновых масс для получения оболочек капсул в ряде случаев является необходимым 3

Добавки: красители — в настоящее время все капсулы, за редким исключением, окрашиваются для придания им более эстетичного вида. Разные окрашивания удобны и при выпуске различных наименований препаратов в форме капсул, так как позволяют различать продукцию по цвету. В качестве красителей могут использоваться вещества природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, b-каротин и др. ), неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана), а также органические красители, разрешенные к медицинскому применению (при этом их количество в одной капсуле не превышает, как правило, 50 мкг); замутнители — вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. Чаще всего для этих целей используют двуокись титана, реже — гидроксид алюминия, карбонат кальция; водопоглощающие агенты — вещества, позволяющие предотвратить возможность оттягивания влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут использоваться при наполнении капсул. Для этой цели рекомендуется использовать полипептиды, олигосахариды, крахмал и его производные, некоторые другие вещества; дезинтегранты — ингредиенты, способствующие сохранению показателя распадаемости капсул при длительном хранении, а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. В этом качестве могут использоваться аминокислоты, протеины, казеин, кроскармеллоза, твины, гидрокарбонат натрия. Для достижения быстрой распадаемости оболочек капсул может быть также применена технология диспергирования некоторых газов (кислород, азот, окись углерода, аргон и другие) в желатиновую массу. Заслуживает также внимания предложенный японскими учеными оригинальный способ обработки самого желатина янтарным ангидридом; скользящие — агенты, предотвращающие возможное слипание капсул, в частности: Д-маннит, Д-сорбит, ксилит. Могут вводиться и другие добавки. 4

ПРЕИМУЩЕСТВА ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ точность дозирования — современное оборудование обеспечивает высокую точность дозирования точность заполнения капсул наполнителем (с допуском не превышающим ± 3%) и минимальные потери высокая производительность — в зависимости от используемого оборудования, высокая производительность методов наполнения, характеристик наполнителя и его дозировки современные автоматы позволяют получать до 120 тысяч капсул в час высокая биодоступность — исследования, проводившиеся целым рядом ученых биодоступность (Эккерт, Линдвальд и др. ) показали, что капсулы зачастую быстрее распадаются, чем таблетки или драже, а их жидкое или неспрессованное твердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека расширение показаний к применению — в некоторых случаях капсулы, как расширение показаний к применению лекарственная форма препаратов, помогают выявить новые виды фармакологической активности, которые не проявлялись при одинаковых дозах в других лекарственных формах высокая стабильность — оболочка капсул обеспечивает достаточно высокую высокая стабильность герметичность и изоляцию лабильных компонентов содержимого от различных неблагоприятных факторов внешней среды (кислород воздуха, прямой солнечный свет, перепады влажности и др. ), благодаря чему зачастую можно избежать необходимости применения антиоксидантов или стабилизаторов, либо снизить их количества корригирующая способность — оболочка капсул также помогает скрыть корригирующая способность неприятный вкус, которым обладают многие лекарственные вещества. Эта особенно важно в педиатрии, так как применение такой популярной в этой области медицины лекарственной формы, как сиропы, не всегда рационально (например, из-за неточности дозирования, недостаточной стабильности некоторых лекарственных веществ и т. д. ) 5

ПРЕИМУЩЕСТВА ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ сведение к минимуму возможности производственных ошибок — возможность сведение к минимуму возможности производственных ошибок применения различных окрашиваний а также нанесения маркировки позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов в процессе производства высокая эстетичность —достигается благодаря применению различных высокая эстетичность красителей при получении оболочек капсул. Сегодня ведущими фармацевтическими фирмами применяется до 1000 различных цветов и оттенков для окрашивания оболочек капсул. Хотя цвет и не является объективным фактором выбора медикаментов, он, тем не менее, является важным психологическим фактором выбора того или иного препарата возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства — возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства наиболее наглядно это можно продемонстрировать на примере создания так называемых кишечнорастворимых капсул (устойчивых к действию желудочного сока, но легко разрушающихся в среде тонкого кишечника), а также капсул-ретард (с пролонгированным высвобождением лекарственного средства), что может достигаться различными технологическими приемами щадящие технологические режимы — технологические приемы щадящие технологические режимы инкапсулирования позволяют избежать нежелательных для многих лабильных веществ воздействий влаги (например при влажном гранулировании), давлении (например при прессовании таблеток) 6

СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ приготовление желатиновой массы изготовление (формование) желатиновых оболочек наполнение капсул обработка капсул контроль качества (стандартизация) В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться 7

ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ корпус с полусферическим основанием крышечка той же формы, но более короткая Внутренний диаметр крышечки фактически равен внешнему диаметру корпуса При соединении две части составляют контейнер стандартных размеров Средние вместимости и масса твердых капсул Standart, Snap-Fit, Coni-Snap Типоразмер: Средняя вместимость, мл 5 4 3 2 1 0 0 e 1 00 0, 13 0, 21 0, 30 0, 37 0, 50 0, 68 0, 78 0, 95 1, 37 Supro Типоразмер: Средняя вместимость, мл A B C D E 0, 68 0, 50 0, 37 0, 30 0, 21 8

9

ИЗГОТОВЛЕНИЕ ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ Метод погружения ( «макания» ), сущность которого заключается в изготовлении оболочек капсул при помощи специальных «макальных» рам со штифтами, отображающих форму капсул. Штифты опускаются в расплав желатиновой массы, которая застывает на них тонкой оболочкой. Оболочку снимают, формуют (закрепляют форму сушкой при определенных режимах) и заполняют наполнителем, или сперва заполняют, а затем формуют в зависимости от вида получаемых капсул: твердые или мягкие. При этом, если для получения мягких капсул (с капельной запайкой) метод низкопроизводителен, трудоемок и применяется сегодня только в лабораторных условиях, то для получения твердых капсул он нашел широкое применение в промышленности, являясь, по сути, единственным. Сегодня в мире насчитывается свыше 400 автоматов по получению твердых желатиновых капсул (выпускаются преимущественно американскими фирмами — «Elanco» , «Parke-Davis» , «Colton» , канадской «Capsule Technology International» , немецкой «Hofliger und Karg» , некоторыми другими). Несмотря на разнообразие фирм, их автоматы отличаются друг от друга незначительно (количеством штифтов, формой рам-держателей, производительностью, которая колеблется от 36 до 72 тысяч капсул в час и т. п. ) Ручные механические машинки для наполнения твердых желатиновых капсул всех размеров от "00" до "4" (производство: Бельгия) 10

ПРЕИМУЩЕСТВА ТВЕРДЫХ КАПСУЛ ИЗ ЖЕЛАТИНА 11

12

13

Производство капсул фирмой «Capsugel» Подготовка желатина Добавление красителя 14

Производство капсул фирмой «Capsugel» Приготовление желатиновой массы Приготовление капсул с помощью олив (штифтов) 15

Производство капсул фирмой «Capsugel» Формирование капсул с помощью специального ножа Комплектование капсул 16

17

18

Принципиальная технологическая схема производства твердых желатиновых капсул ПРОИЗВОДСТВО КАПСУЛ Лекарственные и вспомогательные вещества СТАДИЯ 1 Просеивание сырья Вибрационное сито Размер частиц Качество просева Просеянные ингредиенты со стадии 1 СТАДИЯ 2 Получение массы для капсулирования Смеситель Время перемешивания Однородность Масса для капсулирования СТАДИЯ 3 Капсулирование Автомат для наполнения капсул Внешний вид Средняя масса Распадаемость Растворение УПАКОВКА КАПСУЛ Нерасфасованные капсулы со стадии 3 Фольга алюминиевая Пленка поливинилхлоридная СТАДИЯ 4 Фасовка капсул в блистеры Фасовочный автомат Температурный режим Качество блистера Маркировка Блистеры с капсулами, листки-вкладыши, пачки СТАДИЯ 5 Упаковка блистеров в пачки Упаковочный автомат Комплектность упаковки Правильность маркировки и штампа (номер серии, срок годности) Пачки с блистерами, коробки, этикетки СТАДИЯ 6 Упаковка пачек в коробки Упаковочный автомат Количество пачек в коробке Правильность маркировки ГОТОВАЯ ПРОДУКЦИЯ Контроль готовой продукции 19

МЯГКИЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ Шовные мягкие капсулы могут вмещать до 7, 5 мл. Емкость валков автомата, с помощью которых капсулы формуются, наполняются и запаиваются, измеряется в единицах, именуемых minim. При этом 1 minim = 0, 062 мл. Наиболее применяемые размеры ячеек валков составляют от 2 до 80 minim. Более вместительные капсулы (до 120 minim) нашли применение в парфюмерной промышленности. В отличие от мягких бесшовных капсул, имеющих строго сферическую форму, шовные капсулы могут отличаться по форме и бывают: сферическими (round) продолговатыми (oblong) овальными (oval) в виде ректальных суппозиториев (suppositories) тубатин (tubes) В мягких капсулах капсулируют вязкие жидкости, масляные растворы, пастообразные лекарственные вещества, не вступающие во взаимодействие с желатином. Содержимое капсул может состоять из одного или более лекарственных веществ с возможным введением различных вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению 20

ИЗГОТОВЛЕНИЕ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ Метод прессования (штамповки), или современная модификация: ротационно-матричный. Применяется для производства мягких желатиновых капсул, являясь наиболее рациональным для их получения в условиях промышленного производства. Принцип метода заключается в получении первоначально желатиновой ленты (матрицы), из которой под прессом или на валках выштамповывают капсулы сразу же после их заполнения и запайки. Автоматы, работающие по этому методу, выполняют все операции с высокой точностью (± 3%) и большой производительностью (от 3 до 76 тысяч капсул в час), а также позволяют получать капсулы различной формы, широкого диапазона вместимости и с наполнителями различной консистенции (преимущественно жидкими и пастообразными). В настоящее время в мире работает около 400 автоматов по изготовлению капсул ротационно-матричным методом. Автоматы выпускаются: итальянской фирмой «Pharmagel» канадской «Capsule Technology International» корейской «Lucky Gold Star» и др. » 21

ИЗГОТОВЛЕНИЕ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ Капельный метод — самый молодой метод, впервые появившийся в 60 -х годах (внедрен в производство голландской фирмой «Interfarm Biussum» ). Позволяет получать мягкие бесшовные желатиновые капсулы строго сферической формы. Принцип его заключается в выдавливании под давлением из концентрической трубчатой форсунки одновременно расплава оболочки и жидкого наполнителя, который заполняет капсулу в результате двухфазного концентрического потока; запечатывание капсул происходит за счет естественного поверхностного натяжения желатина. Метод достаточно высокопроизводительный (до 60 тысяч капсул в час) и точный (отклонения в дозировке наполнителя не превышает ± 3%), однако с его помощью можно инкапсулировать только легкотекучие жидкие неводные наполнители с довольно малым верхним пределом дозирования (до 0, 3 мл). Однако последние разработки, проводимые японскими и израильскими специалистами, уже позволили получить капсулы со значительно более высоким верхним пределом дозирования (до 0, 75 мл) 22

Капельный метод получения мягких желатиновых капсул впервые предложен голландской фирмой «Globex» ( «Глобекс» ). Этот метод основан на явлении образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества, что достигается применением двух концентрических форсунок Расплавленная желатиновая масса 5 поступает по обогреваемому трубопроводу в жихлерный узел 1, представляющий собой коническую трубчатую форсунку, откуда выталкивается одновременно с подачей через дозирующее устройство 2 лекарственное средство 6, заполняющее капсулу в результате двухфазного концентрического потока. С помощью пульсатора 3 капли отрываются и поступают в охладитель 4, представляющий собой циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемешивания капсул. Сформированные капсулы попадают в охлажденное вазелиновое масло (14 °С) и, претерпевая круговую пульсацию, приобретают строго шарообразную форму 7. Капсулы отделяют от масла, промывают и сушат в специальных камерах (скорость воздушного потока 3 м/с), что позволяет быстро удалять влагу из оболочки капсулы. 23

Преимущества и недостатки капельного метода § § § Метод характеризуется полной автоматизацией, высокой производительностью (28— 100 тыс. капсул в час), точностью дозирования лекарственного вещества (± 3%), гигиеничностью и экономичностью расхода желатина. Несмотря на многие преимущества, данный метод не может быть универсальным. Его использование ограничивают как размеры капсул от 300 мг до микрокапсул, так и содержимое (плотность и вязкость раствора должны быть близкими к маслу). Капельный метод является очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А, Е, D, К и растворов нитроглицерина, валидола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва 24

КАПСУЛЯТОР МЯГКИХ БЕСШОВНЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ Производство мягких бесшовных желатиновых капсул основано на физических свойствах желатиновой массы. Формирование капсул происходит на выходе из головки капсулятора, в которую под давлением воздуха подаётся наполнитель и желатиновая масса, разогретая до определенной температуры Головка формирования капсул устроена таким образом, что наполнитель подаётся внутренней струёй, а желатиновая масса - наружной. Под воздействием пульсирующего масла в головке струя разделяется и за счёт сил поверхностного натяжения желатиновой массы отделившаяся часть плавно принимает шарообразную форму Сформированная капсула постепенно застывает в слабом потоке охлаждённого растительного масла с низкой температурой. Расход наполнителя и желатиновой массы регулируется. При этом получают капсулы с массой наполнителя от 0, 05 до 0, 3 грамм. Частота пульсации масла в головке равна количеству сформированных капсул и в процессе производственного цикла стабильна 25

Комплексная линия производства мягких желатиновых капсул Общая характеристика: Это первая в мире разработка для производства мягких желатиновых капсул на скорости шесть оборотов в минуту. При такой высокоскоростной производительности соблюдается наполнение в пределах амплитуды погрешности +/-0. 02 мл. Машина имеет удобную операционную структуру и высокую производительность и долговечность. Корпус машины сделан из высококачественной японской нержавеющей стали SUS 304. Машина выполнена согласно стандарту G. M. P. , чтобы гарантировать высокую производительность при соблюдении санитарной и безопасной нормы 26

№ п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Классификация матриц для капсул Овал Облонг Круглая Номер матрицы Номер ячейки Производительность в час при 3, 2 об/мин Производительность в час при 6 об/мин час при 6 2 3 4 5 6 7, 5 10 12 20 30 40 22 936 793 588 561 546 408 384 341 264 237 183 231 179712 152256 112896 107712 104832 78336 73728 65472 50688 45504 35136 44352 336960 285480 211680 210960 196560 146880 138240 122760 95040 85320 65880 83160 20 16 12 10 9, 5 8 6 5 4 3 90 80 28 5 2 231 251 300 309 366 405 444 535 648 120 126 168 621 836 44352 48129 57600 59328 70272 77760 85248 102720 124416 23040 24192 32256 119232 160512 83160 90360 108000 111240 131760 145800 159840 192600 233280 43200 45360 60480 223560 300960 27

ШОВНЫЙ КАПСУЛЯТОР производства фабрики в Китае. Вес 800 кг. Производительность до 3000 капсул максимального размера в час Комплект форм под овальные капсулы Принцип работы: готовиться желатиновая масса и заливается в специальный бак, подается на охлаждаемое колесо, которое погружается в этот бак, слой желатина налипает и тут же охлаждается. Толщина слоя 0, 9 мм. Затем лента подается на два вращающихся друг на друга вала. Валы и есть формы. Вакуумом через специальные отверстия втягивается желатин образуя полусферы будущей капсулы. В угол между валами заводиться специальная резина. (См. фотографию) Эта резина регулируется по уровню вверх-вниз, Поверхность резины прижимает слой желатина к форме. На против ячеек в форме в резине сделаны отверстия через которые подается дозировано наполнитель. Далее ячейки в формах соединяются и отсекают лишний материал от самой капсулы 28

Метод прессования Американский инженер Р. Шерер предложил горизонтальный пресс заменить двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными матрицами. Две непрерывные желатиновые ленты, получаемые путем пропускания через систему охлажденных роликов (валов), подаются на вращающиеся барабаны с противоположных сторон. На поверхности барабанов имеются матрицы, определяющие половину формы получаемых капсул. Ленты из желатина точно повторяют форму матрицы, и по мере того, как противолежащие формы матрицы совмещаются, производится дозирование содержимого капсул через отверстия в клиновидном устройстве. Машины такого типа отличаются высокой точностью дозирования (± 1%) и большой производительностью 29

30