ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВ ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВ

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Технология как наука о способах и методах переработки сырья возникла в связи с развитием крупной машинной промышленности в конце 18 века и быстро сформировалась и выросла в фундаментальную науку. Переход от аптечных заготовок к укрупненным методам производства сначала галеновых препаратов, а затем других лекарственных форм начал осуществляться в последней четвери 19 века в передовых развитых странах (США, Англия, Франция, Германия). В дореволюционной России этот процесс сдерживался в связи с существованием, так называемой аптечной привилегии, а именно специально закона изданного Петром 1, согласно которому производство лекарств разрешалось только учреждениям аптечного типа. В 1898 году был издан указ разрешающий производство фармацевтических препаратов в особо устроенных фабриках, лабораториях и отделениях химических заводов, при условии управления ими магистрами фармации или химиками с высшим образованием. Индустриализация в России была примитивна и в значительной степени лекарственные средства в основном импортировались. В период первой мировой войны страна оказалась в условиях тяжелого медикаментозного голода и была вынуждена создавать в тяжелых условиях войны предприятия по изготовлению лекарств для средств армии. После революции все предприятия были национализированы. В настоящее время Российская Федерация имеет сеть крупных химико фармацевтических предприятий. Они подчиняются Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Министерству промышленности (Москва, Уфа, Курган, Красноярск, Пенза, Нижний Новгород, Казань, Иммунопрепарат и УФА Вита). В настоящее время лекарственные препараты заводского производства составляют 90% от общего числа лекарственных препаратов, отпускаемых аптекой. Организация производства лекарственных веществ в условиях предприятий резко отличаются от изготовления в аптечных условиях.

ПЛАН ЛЕКЦИИ: Исторический очерк развития фармацевтической технологии Промышленное производство лекарств Принципы организации производства НТД Основные технологические понятия Производственный регламент Материальный баланс

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ наука, изучающая теоретические основы технологических процессов получения и переработки лекарственных средств в лечебные, профилактические, реабилитационные и диагностические препараты в виде различных лекарственных форм и терапевтических систем.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ДЕЛИТСЯ НА: Основные процессы и аппараты в фармацевтической технологии; Технология галеновых препаратов; Технология готовых лекарственных средств.

Промышленное производство лекарств – серийный массовый выпуск готовых лекарственных препаратов по стандартным прописям, широкое использование машин. ю поточных механизмов и автоматизированных линий. Особенность: профилизация в рамках отрасли, т. е. создание специальных предприятий.

УСЛОВИЯ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРЕДПРИЯТИЯ Массовый спрос на лекарственные препараты; Хорошая сохранность и стабильность исходных материалов и конечных продуктов; Надежная стандартизация исходных и готовых продуктов. Производство может быть крупномасштабным и мелкосерийным

МЕЛКОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОДСТВО ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ: Плановостью; Необходимостью специальных помещений; Разнообразием номенклатуры; Многокомпонентностью состава; Ограниченными сроками хранения; Широким использованием аптечных заготовок; Номенклатура базируется на часто повторяющихся прописях.

КРУПНОСЕРИЙНОЕ ПРОИЗВОСТВО ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ: Высокой механизацией; Оснащением современным оборудованием; Специализацией производства; Ограниченной номенклатурой; Длительностью сроков хранения.

ЗАДАЧИ ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ Разработка технологических основ и методик производства новых лекарств; Совершенствование существующих методик; Поиск, изучение и использование новых вспомогательных веществ; Изучение стабильности и увеличение срока годности; Изучение эффективности технологического процесса по показателям: удельный расход сырья, энерго и трудозатраты на единицу, интенсивность процесса и себестоимость продукции.

ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ: Производство ЛП организуется по цеховому принципу. Цех – основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однородных процессов или выпуска однотипной продукции. Они делятся на: Основные; Вспомогательные; Подсобные. Расположение машин и аппаратов по ходу технологического процесса. Полная автоматизация предприятии Движение сырья, вспомогательных материалов, готовых изделий должны быть в 1 направлении. Специализация в рамках отрасли и предприятия.

НОРМАТИВНО – ТЕХНИЧЕСКИЕ ДОКУМЕНТЫ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ ПРОИЗВОДСТВО И КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

НТД Промышленное производство лекарственных препаратов регламентируется нормативно – технической документацией, утвержденной в установленном порядке. Нормативно техническая документация должна обеспечивать улучшение качества и эффективности лекарственных препаратов, постоянно совершенствоваться на основе достижений науки и техники и своевременно пересматриваться с целью замены устаревших показателей в соответствии с потребностями здравоохранения и населения. Нормативные документы – документы, устанавливающие правила, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности и результатов.

НОРМАТИВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СЫРЬЕ, ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ И ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНИКИ ПОДРАЗДЕЛЯЮТСЯ НА СЛЕДУЮЩИЕ КАТЕГОРИИ: Государственная фармакопея Фармакопейная статья ВФС ФСП ОСТ ГОСТ ТУ Руководственные нормативные документы: инструкции, методические указания, регламенты Производственные и промышленные инструкции

ОСНОВНЫЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОНЯТИЯ Фармацевтическое предприятие – промышленное предприятие по производству ЛВ, ЛС и/или ЛФ. Технологический процесс это упорядоченная последовательность взаимосвязанных действий, выполняющихся с момента возникновения исходных данных до получения требуемого результата. Виды технологического процесса: Периодический; Непрерывный; Полунепрерывный (комбинированный).

Стадии производства – это звено технологического процесса получение промежуточного продукта(полуфабриката). Технологическая операция – это элементарная часть производственного процесса или технологической стадии, выполненная за один прием машиной, отдельным аппаратом или работником. Технологические процессы подразделяются на: Механические Гидромеханические Тепловые Массообменные.

Технологические средства – совокупность орудий производства, необходимых для осуществления технологического процесса. Норма расхода – максимально допустимое количество сырья, материалов, полуфабрикатов, необходимое для приготовления единицы продукции.

Лекарственное фармацевтическое сырье – лекарственное сырье, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению с целью производства лекарственных препаратов или другой фармацевтической продукции или полуфабрикатов. Готовая продукция – продукция прошедшая все стадии технологического процесса, включая упаковку и маркировку. Готовые лекарственные препараты (лекарства, медикаменты) – дозированные лекарственные формы, в том виде и состоянии, в котором применяются. Производственная инструкция – нормативный документ, имеющий статус стандарта предприятия, который регламентирует определенную часть производственного процесса.

Промежуточная продукция – частично обработанная продукция, полученная на любой стадии технологического процесса, исключая конечную стадию, и предназначенная для дальнейшей обработки, прежде чем она станет готовой продукцией. Переработка – повторная обработка на определенной стадии производства всей серии или части серии продукции ненадлежащего качества путем осуществления одной или нескольких технологических операций с целью получения продукции, соответствующей требованиям нормативно документации.

Полупродукт – продукция получаемая предприятием – производителем от поставщика, которая прошла одну или несколько стадий обработки, необходимых для производства готовой продукции. Отходы – модифицированные или некондицированный остаток исходного сырья, материалов или полуфабрикатов, который без соответствующей переработки не может быть использован для приготовления готового продукта. Отходы, которые могут быть использованы повторно для приготовления готового продукта, называют возвратными отходами. Если отходы производства представляют потребительскую ценность и могут быть в дальнейшем переработаны – их называют побочными продуктами.

Серия готовых лекарственных средств – совокупность единиц лекарственной продукции, которая изготовлена из одних и тех же серий исходного сырья, материалов и полуфабрикатов в одном технологическом процессе, включающем одну и ту же стадию стерилизации. Государственный реестр лекарственных средств – нормативный документ, содержащий сведения о лекарственных средствах, разрешенных для производства и применения в медицинской практике. Качество лекарственных препаратов – совокупность свойств, которые представляют лекарственный препарат, способность удовлетворить потребителей в соответствии со своим назначением и отвечать требованиям установленным законодательством. Валидация – оценка и документационное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям. Сертификат – письменное свидетельство (гарантия) о том, что качество лекарства (эффективность, безопасность) отвечает установленным требованиям спецификации, а производственный процесс – правилам надлежащей производственной практики (GMP). Стабильность – способность лекарственного средства (препарата) сохранять свои физико химические и микробиологические свойства в течении определенного времени с момента его выпуска.

GMP (НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА) – это единая система требований по организации производства и контролю качества ЛС от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию и персоналу.

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ GMP ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ СИСТЕМ КАЧЕСТВА НА ПРЕДПРИЯТИЯХ, КОТОРЫЕ ПРОИЗВОДЯТ ЛС. ПРОИЗВОДСТВО ЛС ДОЛЖНО ОСУЩЕСТВЛЯТЬСЯ ПО РЕГЛАМЕНТАМ С УЧЕТОМ ПРИНЦИПОВ И ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ, ЧТО НЕОБХОДИМО ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ТРЕБУЕМОГО КАЧЕСТВА.

ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ Технологический процесс производства осуществляется на основании нормативной документации, представленной в виде двух регламентов: 1. технологический – нормативные документы, в которых изложены технологические методы, технические средства, нормы изготовления – для конкретного наименования продукции. Его действие распределяется на производство лекарственных препаратов при наличии технического регламента; 2. технический – охватывает подготовку производственных (лабораторных, опытно – промышленных, промышленных) помещений и персонала к работе, создание необходимых санитарно – гигиенических условий, выполнение требований охраны труда, технике безопасности, охраны окружающей среды, эффективной эксплуатации оборудования.

Регламент производства используют в качестве основного документа при: Серийном производстве; Составлений инструкций по технике безопасности и пожарной безопасности Разработки мероприятий по экологии; Установлении технико экономических нормативов; Проектировании промышленного производства.

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ РАЗРАБОТКИ ПРОДУКЦИИ, СТЕПЕНИ ОСВОЕНИЯ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА, ЦЕЛЕЙ, РЕГЛАМЕНТЫ ПОДРАЗДЕЛЯЮТ НА: 1. технологические временные регламенты (ТВР) лабораторный и опытно промышленные; 2. технологические промышленные регламенты (ТПР).

СРОКИ ДЕЙСТВИЯ РЕГЛАМЕНТОВ В соответствии с ТВР получается право на разрешенное к медицинскому применению, изготовлению опытной партии лекарственных средств для доклинических исследований. Разрешается регистрировать и производить разовые и промышленные серии лекарственных средств, срок действия до 3 лет. Согласно ТПР осуществляется серийное производство продукции, основной документ для регистрации препарата, срок действия до 5 лет.

СТРУКТУРА ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО РЕГЛАМЕНТА. 1. Характеристика готовой продукции 2. Схемы производства и технологические процессы: Блок – схема производства Характеристика сырья, материалов, полуфабрикатов Описание стадий технологического процесса Материальный баланс 3. Контроль производства 4. Приложения Перечень технических инструкций изготовления Перечень форм протоколов

СТРУКТУРА ТЕХНИЧЕСКОГО РЕГЛАМЕНТА. 1. Общая характеристика производства. 2. Аппаратная схема 3. Эксплуатация технологического оборудования и контрольно – измерительных приборов 4. Общая схема системы контроля качества 5. Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды 6. Общий перечень производственных инструкций 7. Информационные материалы Приложение о техническом состоянии производства Информационное приложение о лекарственных средствах Протоколы валидации производства

Выпуск лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с производственным регламентом, который подлежит строгому, неукоснительному выполнению. Контроль за соблюдением регламента возлагается на ОТК предприятия, который подчинен директору. В ОТК есть: Контрольно – аналитическая лаборатория Штат контролеров, которые должны следить за проведением производственного процесса и имеют право прекращать производственный процесс при нарушении или отклонении регламента. На основании регламента составляется технико экономический баланс.

МАТЕРИАЛЬНЫЙ БАЛАНС

Материальный баланс – соответствие между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и фактически готовой продукции, побочной продукции, отходов и потерь, т. е. сравнение теоретически возможного и практически получаемого выхода продукции. С 1 = (С 2+С 3+С 4) +С 5 Материальные потери бывают: 1) механические (пролив, распыление, утруска, бой), 2) физико химические (неполнота экстракции, улетучивание, выпаривание). Материальный баланс отражает степень совершенствования технологического процесса. Чем меньше потерь, тем правильнее процесс производства. Чем больше потерь, тем меньше освоена технология препарате.

Материальный баланс лежит в основе промышленного регламента и составляется на основе эксперимента на единицу выпускаемой продукции на 1 поток. Материальный баланс может быть представлен как в виде алгебраического выражения, так и в виде таблиц прихода и расхода материалов. Он составляется как в отношении всего технологического процесса, так и каждой отдельной стадии или операции, может охватывать все материалы или каждый компонент отдельно.

Технологический выход – отношение массы готового продукта к массе взятых исходных компонентов, выражается в %. При наличии отходов технологический выход будет равен 100% η= Технологическая трата – отношение массы материальных потерь к массе исходных материалов. ε= Чем меньше технологическая трата, тем рентабельнее производство. Расходный коэффициент – отношение массы взятых исходных материалов к массе полученного готового продукта, всегда >1, считается с точностью до 0, 001. К расх = Для расчета исходных материалов используют расходный коэффициент.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Технология лекарственных форм: Учебник в 2 томах. Том 1 / Т. С. Кондратьева, Л. А. Иванова, Ю. И. Зеликсон и др. ; Под ред. Т. С. Кондратьевой. – М. : Медицина, 1991. – 438 439 с. ; 2. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учеб. Для студентов высш. Учеб. Заведений / под ред И. И. Краснюк, Г. В. Михайловой. – 3 е издание, перераб и доп. – М. : Издательский центр «Академия» , 2007. 489 490 с. ; 3. Чуешов В. И. и др. Промышленная технология лекарств (учебних в двух томах Том 2 / В. И. Чуешов, М. Ю. Чернов, Л. М. Хозлова и др. ); Под ред профессора В. И. Чуешова. – Х. : МТК Книга; Издательство НФАУ. 2002. 658 670 с. ; 4. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического произ водства. Меньшутина Н. В. , / Мишина Ю. В. , Алвес С. В. — Т. 1. — М. : Издательство БИНОМ, 2012. — 328 с