ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ В ОФ НИФХИ им Л Я

ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ В ОФ НИФХИ им. Л. Я. КАРПОВА О. Ю. Кочнов 2012 г. 1

Филиал ФГУП «НИФХИ им. Л. Я. Карпова» Наш адрес: 249033, г. Обнинск, Калужская обл. Киевское шоссе, 109 км, Тел: (48439) 6 -39 -32, 7 -47 -50 Факс: (48439) 6 -39 -11 E-mail: fci@Karpov. IPC. ru 2

ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОР ВВР-ц ЯДЕРНЫЙ РЕАКТОРВВР-ц Ядерный реактор ВВР-ц является реактором бассейнового типа, с номинальной мощностью 15 МВт. В активной зоне имеются вертикальные экспериментальные каналы. В этих каналах происходит наработка радионуклидов 99 Мо и 131 I. Максимальный поток тепловых нейтронов Ф=7 1013 нейтр. см-2 сек-1 при мощности реактора N=10 МВт. 3

Результатом научных исследований и разработок явилось производство на ядерном реакторе в промышленных масштабах более 10 РФП, поставляемых более чем в 200 клиник России. 4

ТИПЫ ПРОИЗВОДИМЫХ РФП Разработка и производство РФП для диагностики и терапии реализуется как единый производственный цикл: § § Производство радиоизотопов медицинского назначения: - йод-131, молибден-99, железо-59, самарий-153 и др. Производство РФП, предназначенных для: - диагностики и терапии щитовидной и молочной желез; - заболеваний ЖКТ, и т. д. ; - определение функционального состояния (печень и почки); - терапия метастазов скелета и т. д. 5

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо В МИРЕ SAFARI-1 BR-2 HFR Доли рынка при производстве 99 Мо в мире NRU 6

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо В РОССИИ И СНГ Основные производители 99 Мо: Осколочный: • Филиал «НИФХИ им. Л. Я. Карпова» (г. Обнинск); • ПО «Маяк» (г. Озерск); • НИИАР с 2011 г. (г. Димитровград); Активационный: Производство 99 Мо в России и СНГ • Ленинградская АЭС (г. СПетербург); • НИИЯФ РАН (г. Томск); • ПИЯФ (г. Гатчина); • ИЯФ РАН (Узбекистан) 7

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо НА ИЯУ ВВР-ц Активная зона ВВР-ц ЭК для Teмишеней ЭК для Uмишеней 3 1 5 2 7 1 7 2 9 1 2 1 4 2 6 2 8 2 101 3 2 5 3 7 3 9 2 2 2 4 3 8 3 102 3 3 5 4 7 4 9 3 111 2 3 4 4 6 4 8 4 103 1 2 1 3 3 4 3 5 5 6 7 5 7 6 9 4 9 5 112 113 2 5 4 6 6 6 8 6 105 1 4 3 6 5 7 7 7 9 6 2 6 4 7 8 7 106 3 7 5 8 7 8 9 7 Резервные ЭК 2 7 4 8 6 8 8 8 3 8 5 9 510 7 9 710 9 8 114 8

СОСТОЯНИЕ ПРОИЗВОДСТВА 99 Мо НА ИЯУ ВВР-ц Суммарная годовая активность 99 Мо на день выпуска Общая активность 99 Мо на день выпуска 9

Поставка в медицинские центры ОСНОВНЫЕ СТАДИИ ПРОИЗВОДСТВА МО-99 Оптимизация загрузки, расчет режимов облучения Зарядка Mo/Тc – генераторов 99 Мо Сборка мишени Переработка ураносодержащих мишеней, выделение урана Контроль качества 99 Мо Загрузка мишени в реактор Ураносодержащие отходы 99 Мо Изготовление Mo/Тc – генераторов Облучение мишени в реакторе, U (n, f) FP Выделение 99 Мо из облученной мишени Утилизация ЖРО, ТРО, ГРО

Производимые радиофармпрепараты (1/2) Изотопы Химическая форма Применение Молибден-99 Т 1/2 = 66, 02 час. Молибдат натрия Генераторы технеция-99 m Технеций-99 m Еƴ = 0, 140 Мэ. В Т 1/2 = 6, 01 час. Пертехнетат натрия генераторы технеция 99 m Диагностика с использованием химических наборов Йодид натрия, изотонический раствор Диагностика и терапия щитовидной железы Йодид натрия, для инъекций Диагностика и терапия щитовидной железы Йодид натрия, в капсулах Диагностика и терапия щитовидной железы Орто-йодогиппурат натрия Диагностика почек Бенгальская Роза Диагностика печени Самарий оксабифор Паллиативная терапия костных метастазов Йод-131 Еƴ = 0, 365 Мэ. В Т 1/2 = 8, 04 сут. Самарий-153 Еβav. =0, 233 Мэ. В Т 1/2 = 46, 7 час. 11

Производимые радиофармпрепараты (2/2) Изотоп Химическая форма Применение Углерод – 14 Еβav. = 0. 049 Мэ. В Т 1/2 = 5730 лет Т 1/2 био. = 2, 5 час. Мочевина – 14 С «Уреакапс, 14 С 37 к. Бк» Диагностика желудочно-кишечного тракта: язвенные заболевания и злокачественные опухоли Железо-59 Еƴ = 1, 2 Мэ. В Т 1/2 = 44, 5 сут. «Сульфат железа, 59 Fe 29 к. Бк» Диагностика патологии молочной железы 12

Генератор технеция-99 m § генераторы позволяют многократно получать радиофармпрепараты непосредственно на месте их использования путём разделения генетически связанных между собой радионуклидов – материнского и дочернего. Дочерний нуклид имеет более короткий период полураспада и постоянно образуется из материнского; § в современной радионуклидной диагностике около 80% процедур выполняется с препаратами, получаемых на основе генератора 99 m. Tc. 13

Генератор технеция-99 m КСУ Дизайн молибден-технециевого генератора разработан в НИФХИ 14

Генератор технеция-99 m ГТ-4 К Создаётся производственный участок по зарядке генераторов технеция-99 m в соответствии с требованиями GMP Этот дизайн сокращает количество операций, необходимых для обеспечения рабочего состояния генератора. Облегченная биологическая защита. Установлен бактерицидный фильтр для получения асептического 15 элюата пертехнетата натрия.

Производство генераторов технеция-99 m За все время, начиная с 1988 г. , было выпущено генераторов разных номиналов от 4 до 19 ГБк более 40 тыс. шт. 16

Препарат радионуклида молибден-99 без носителя Наименование показателя Внешний вид Химическая форма Норма Бесцветный прозрачный раствор – молибдат натрия Na 2 Mo. O 4 в 0, 2 -0, 3 н растворе Na. ОН – нитрат молибденила Mo. O 2(NO 3)2 в 0, 5 -1, 0 н растворе НNО 3 Период полураспада, час 66, 02 Энергия распада, Е (12%), кэ. В 739, 4 Радиохимическая чистота на дату калибровки (на 6 -й день) – содержание радионуклидных примесей, не более: Содержание неактивных примесей: - алюминий, мкг/мл, не более - железо, мкг/мл, не более - свинец, мкг/мл, не более - медь, мкг/мл, не более Удельная активность на дату калибровки, Ки (185 000 ГБк) / г Мо, не менее Объемная активность на дату калибровки, Ки/мл, не менее Упаковка – γ- излучатели 132 I / 99 Mo 103 Ru / 99 Mo – β- излучатели 89 Sr / 99 Mo 90 Sr / 99 Mo – α- излучатели/ 99 Mo – другие β/ γ- излучатели 5 10 -5 6 10 -7 1 10 -8 1 10 -11 5 10 -5 2, 0 1, 0 0, 1 5000 1, 0 Металлические или стеклянные флаконы вместимостью 10 -20 мл 17

Натрий йодид, 131 I Наименование показателя Состав Внешний вид p. H Радионуклидная чистота Радиохимическая чистота, %, не менее Содержание неактивных примесей, не более 10 -3 мг/мл Период полураспада, сут. Фасовки Норма йода-131 37, 0 -1110 МБк натрия гидроксида воды не более 0, 4 мг/мл до 1, 0 мл прозрачная, бесцветная жидкость 7, 0 – 12, 0 общее количество радионуклидных примесей (изотопы Те и 75 Se) не более 0, 01% от активности йода-131 на дату изготовления 95 теллура– 1, 0; меди – 0, 25; железа – 2, 0; марганца – 0, 05; кремния – 20, 0. Содержание молибдена, бария, бериллия, висмута, алюминия, кадмия, хрома, олова, сурьмы, никеля и цинка не должно превышать пределов их обнаружения 8, 02 препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств 18 порциями 0, 04 и 0, 12; 0, 2 и 0, 4; 1, 00 и 2, 00 ГБк.

Натрий йодид, 131 I 19

Натрий йодид, 131 I в изотоническом растворе Наименование показателя Состав Внешний вид p. H Радионуклидная чистота Радиохимическая чистота, не менее, % Норма йода-131 18, 5 -37 МБк или 740 -1850 МБк фосфора 3, 3 -3, 9 мг воды для инъекций до 1, 0 мл Прозрачная, бесцветная жидкость 6, 0 -7, 0 Соответствует радионуклидной чистоте исходного сырья раствора натрия йодида с йодом-131 без носителя 95 Содержание неактивных примесей такое же, как и в растворе йодида ( 131 I) натрия без носителя Фасовки Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств порциями 40; 60; 120; 200; 400; 1000; 2000 МБк/мл. 20

Натрия о-йодгиппурат, 131 I Наименование показателя Состав Внешний вид p. H Радионуклидная чистота Радиохимическая чистота, не менее, % Норма йода-131 натрия о-йодгиппурата бензилового спирта натрия хлорида воды для инъекций 4 - 40 МБк 9 - 12 мг 8 - 10 мг до 1, 0 мл Прозрачная, бесцветная жидкость 5, 5 – 8, 5 Соответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом 131 без носителя 98 Содержание неактивных примесей такое же, как и в растворе йодида ( 131 I) натрия без носителя Фасовки Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств по 20, 40, 80, 120, 160, 200 МБк на установленную дату 21 поставки

Бенгальская роза, 131 I Наименование показателя Состав Норма йода-131 бенгальской розы бензилового спирта воды для инъекций Внешний вид 40 - 200 МБк 1, 0 - 5, 0 мг 8 - 10 мг до 1, 0 мл Прозрачная, малиново-красная жидкость р. Н 6, 0 – 8, 0 Радионуклидная чистота Соответствует чистоте исходного натрия йодида с йодом 131 без носителя. Радиохимическая чистота, не менее, % 90 Содержание неактивных примесей Такое же, как и в растворе йодида ( 131 I) натрия без носителя Фасовки Препарат фасуется во флаконы для лекарственных средств по 40, 80, 200 и 400 МБк на установленную дату поставки. 22

Уреакапс, 14 С Наименование показателя Норма Внешний вид Желатиновая капсула, твердая с крышечками белого цвета с желтоватым оттенком. Объем 0, 21 мл, размер № 4 Состав желатиновой капсулы Углерод-14 – в виде водного раствора мочевины 14 C 31 -43 к. Бк. натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на безводный 200 мг. капсула твердая желатиновая 40 мг. Радиохимическая чистота, %, не менее 99 Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, мин, не более 20 Фасовки Удельная активность, Бк/г Номинальное значение активности углерода-14 в капсулах для диагностических целей, к. Бк 25 капсул с активностью 31 -43 к. Бк во флаконе для лекарственных средств, вместительностью 15 мл, герметически укупоренные пробками резиновыми медицинскими и обжатые колпачком алюминиевым. 1, 64 10 11 37 23

Уреакапс, 14 С 24

Железа сульфат, 59 Fe Наименование показателя Норма Внешний вид Драже округлой формы светло-коричневого цвета. Габаритные размеры, мм диаметр – 10 высота – 5, 5 Химическая форма железа сульфат Fe 2(SO 4)3 (Гемофер пролонгатум, драже 325 мг) (НД 42 -3775 -99) Активность одного драже, к. Бк Относительное содержание радионуклидных примесей к активности железа-59 на дату изготовления, %, не более Наиболее интенсивные гамма-линии 59 Fe, Мэ. В Период полураспада 59 Fe, сут. Фасовки 24 - 34 хрома-51 5, 0 марганца-54 5, 0 кобальта-60 1, 4 0, 143; 0, 192; 1, 099; 1, 292 44, 5 По 15 шт драже с активностью по 29 к. Бк на дату поставки, во флаконы для лекарственных средств вместимостью 15 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками медицинского типа I-I и обжатые алюминиевыми колпачками 25

Железа сульфат, 59 Fe Подготовка драже Подготовка блокконтейнера 26

Самарий, 153 Sm оксабифор Наименование показателя Состав Внешний вид p. H Радиохимическая чистота, не менее, % Период полураспада, час Фасовки Норма Самария - 153 – 240 -1500 МБк, Содержание Na. Cl, мг/мл – 4 -6, Содержание натрия оксабифор, мг/мл – 15 -25, Содержание самария, мкг/мл – 25 -100 Прозрачная бесцветная жидкость 5 – 7 90 46, 7 Препарат фасуется во флаконах для лекарственных средств по 925, 1850, 2000, 2775, 3700 МБк на установленную дату поставки. 27

Йодкапс, 131 I Наименование показателя Норма Состав йода-131 0, 2; 0, 4; 2, 0; 4, 0; 1850 -4000 МБк натрия фосфорнокислого пиро в пересчете на безводный 540 мг кислоты аскорбиновой 60 мг натрия тиосульфата 3, 2 мг Д-фруктозы 10 мг капсула твердая желатиновая 90 мг Внешний вид Твердые желатиновые капсулы с крышечками, размер № 0, корпус белого цвета, крышечка – желтого. Распадаемость желатиновой капсулы в воде при Т = 37°С, мин, не более 20 Основное содержание радионуклидных примесей на дату изготовления, %, не более 0, 01 Период полураспада, сут. 8, 054 Фасовки Капсулы одного номинала с активностью 0, 2; 0, 4; 2, 0; 4, 0 на установленную дату поставки в количестве 1 -10 штук помещают во флаконы для лекарственных средств, вместимостью 15 мл, или по одной капсуле с активностью 1850 -4000 МБк во флаконы для лекарственных средств вместимостью 10 мл, герметически укупоренные и обжатые колпачками алюминиевыми. 28

Контейнеры транспортные КТ-1 -5, КТ-1 -10, КТ-1 -15, КТ-1 -20 1. Назначение: предназначены для транспортирования радиоактивных веществ в ампулах, флаконах или пеналах и применяются для комплектования транспортной упаковки. 2. Технические характеристики: контейнер должен сохранять прочность и защитные свойства при воздействии следующих факторов внешней среды: -интервал температур от - 40 до +70 С; -давление до 25 к. Па; -удар груза массой 50 г с высоты 1 м; -вибрация: три цикла по 10 минут с частотой от 25 до 500 Гц при 4, 9 м/с2. 3. Средний срок службы изделия: не менее 10 лет. 29

Перспективные разработки филиала ФГУП «НИФХИ им. Л. Я. Карпова» № п/п Наименование РФП Область применения 1. Мета-йодбензилгуанидин 131 Диагностика и терапия заболеваний почек и надпочечников. 2. Мета-йодбензилгуанидин 123 Диагностика различных сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, гипертонической болезни, нарушений сердечного ритма. 3. Омега-(пара-йодфенил) бета-метил пентадекановая кислота Диагностика предъынфарктного состояния. 4. Натрий йодид 131 на основе осколочного 131 I Терапия заболеваний щитовидной железы и костных метастазов 5. Производство актиния -225, радия-223 Терапия онкологических заболеваний 6. Генератор актиний 225 – висмут 213 Для изготовления РФП, используемых в лечении онкологических заболеваний на клеточном уровне, в частности лейкемия 7. ТЕПОНОР с йодом 131, рением 188 Локальная радиотерапия 30

Разрабатываемые РФП Диагностические: Предынфарктное состояние миокарда: используя метаболизм жирных кислот - Фенилметилпентадекановая кислота с 123 I Предынсультное состояние - 99 m. Tc. N-DBODC 5 -гетерокомплекс, состоящий из PNP 5, дитиокарбаматного лиганда и 99 m. Tc. N 31

Разрабатываемые РФП Диагностика инфаркта миокарда Диагностика инфаркта Сцинтиграфия коры головного мозга 32

n n n Радиоизотопные исследования больных применяются в России в 15 раз меньше, чем в США, Германии, Франции, Японии. Годовая сумма активности РФП с терапевтическим йодом-131 в странах Европы составляет 2400 Ки, а в России – лишь 60 Ки. Каждый третий больной в США обследуется или лечится с применением радиофармпрепаратов. 33

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЦЕН НА РФП • Основной предпосылкой для существенного уменьшения отпускных цен на генераторы технеция является ФЦП «Развитие медицинской и фармацевтической промышленности в России на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» , реализация которой приведет к росту рынка РФП в целом и к увеличению объемов потребления генераторов технеция в частности. • Концентрация производства генераторов технеция на базе филиала с целью уменьшения производственных издержек и оптимизации логистики. • Модернизация цеха по зарядке генераторов технеция по требованиям GMP, что создаст предпосылки для выхода на внешний рынок с генераторами технеция-99 m 34

УЧАСТОК ЗАРЯДКИ ГЕНЕРАТОРОВ ТЕХНЕЦИЯ-99 М Производственный участок зарядки генераторов технеция-99 m состоит из нескольких частей: • полуавтоматической линии зарядки генераторов, расположенной в чистой зоне класса С (200 кв. м); • вспомогательных лабораторных помещений, предназначенных для подготовки сорбента, хроматографических колонок, защитных контейнеров; • установки кондиционирования воздуха в чистых помещениях; • системы водоподготовки для приготовления воды очищенной и воды для инъекций. Горячие камеры предназначены для работы с активностью по 1 -му классу. В ламинарных шкафах обеспечивается зона класса чистоты А. Производительность линии рассчитана на 200 генераторов технеция-99 m в смену. Склад рассчитан на хранение генераторов технеция-99 m. 200 35

Линия по зарядке генераторов 36

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ 37