Производные 8 -оксихинолина Фторхинолоны 8

Производные 8 -оксихинолина. Фторхинолоны.

• 8 -оксихинолин 4 -хинолон Все они относятся к антибактериальным и антимикробным лекарственным средствам.

• Chinozolum Хинозол 8 -оксихинолина сульфат Мелкокристаллический порошок лимонно- желтого цвета, со своеобразным запахом. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте. Практически не растворим в эфире. Т пл

• Nitroxolinе 5 -NOK Нитроксолин. Мелкокристаллический порошок зелено-желтого цвета Практически не растворим в воде, трудно растворим в ацетоне, мало растворим в спирте. Тпл. (с разл. ) 5 -нитро-8 -оксихинолин

Chlorchinaldol Хлорхинальдол 5, 7 -дихлор-2 -метил-8 оксихинолин Кремовый или оранжевокремовый мелкокристаллический порошок со своеобразным запахом. Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте. Тпл. По химической структуре и механизму действия близок к ранее выпускаемому препарату «Энтеросептол»

Учитывая высокую антибактериальную активность производных 8 -оксихинолина, был исследован и синтезирован целый ряд близких по структуре химических соединений и у производных 4 хинолона были выявлены активные антибактериальные свойства, причем особенно активными оказались соединения, содержащие в положении 7 хинолинового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами (хинолоны II поколения).

Они обладают широким спектром антибактериального действия и эффективны при лечении различных инфекционных заболеваний. Механизм их действия заключается во влиянии на метаболизм ДНК бактерий. Они ингибируют фермент ДНК-гидразу, что приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект), а также влияют на РНК бактерий, синтез бактериальных белков и другие жизненные процессы бактериальных клеток.

Препараты (II поколения). 1, 4 -дигидро-4 -оксохинолин (хинолон)

Фторхинолоны Ofloxacin Офлоксацин 9 -фтор-2, 3 -дигидро-3 -метил-10(4`-метил-1`-пиперазинил)-7 оксо-7 Н-пиридо-[1, 2, 3 -d, e]-1, 4 бензооксазин-6 -карбоновая кислота. Бледно-желтый или почти белый кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте, растворим в уксусной кислоте и хлороформе.

За основу берется в названии: 1, 4 -бензооксазин 2, 3 -дигидро-1, 4 бензооксазин

Ciprofloxacin Hydrochloride Ципрофлоксацин (Ципробай, ципролет, ципробид и др. ) 1 -циклопропил-6 -фтор-1, 4 дигидро-4 оксо-7 -(1`-пиперазинил) -3 -хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид, моногидрат Беловатокремовый кристаллически й порошок. Умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте, практически не растворим в хлороформе.

Lomefloxacin Hydrochloride Ломефлоксацин , . 1 -этил-6, 8 -дифтор-1, 4 дигидро-4 -оксо-7 -(3`метил-1`-пиперазинил)-3 хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид Белый или бледножелтый порошок, без запаха. Мало растворим в воде, очень мало растворим в практически не растворим в спирте, эфире и уксусной кислоте

Получение: 1. Получение 8 -оксихинолина O HN 0 3 OH H [H] нитрование NO 2 C-CH=CH 2 восст-ние NH 2 акролеин OH OH NO 2 NH OH 8 -оксидигидрохинолин [O] N OH

2 а) б)

в) Cl галогенируют N OH CH 3 N Cl OH Фторхинолоны – синтетические лекарственные средства. CH 3

Физико-химические свойства. Все они являются амфотерными соединениями. Кислотные свойства обусловлены фенольным гидроксилом в 8 -положении (производные 8 оксихинолина) и карбоксильной группой в 3 положении (фторхинолоны). Но производные 8 оксихинолина являются более сильными кислотами, чем фенолы из-за влияния на подвижность атома Н фенольного гидроксила гетероатома азота. А наличие электроноакцепторных групп (, -Сl) в молекуле нитроксолина и хлорхинальдола приводит к ещё большему усилению кислотных свойств.

Основные свойства – атом азота хинолинового цикла (слабо-основные так как неподеленная пара электронов смещена в сторону ароматического кольца) и у фторхинолонов – атом азота пиперазинового цикла – особенно в 4 -положении. Фторхинолоны – содержат ковалентно связанный атома фтора Хлорхинальдол – два ковалентно связанных атома хлора Нитроксолин – ароматическую Хинозол – соль серной кислоты (сульфат ион) Ципрофлоксацин и ломефлоксацин – соли хлороводородной кислоты ( хлорид ион)

Испытание на подлинность 1. ИК-спектры поглощения – сравнивают со спектром СО или рисунком ИК-спектра СО, который приводится в НД. 2. УФ-спектрометрия. Все вещества поглощают свет в УФ – области спектра (ядро хинолина – ароматическое и дополнительные хромофоры – ароматическая группа ; -С=О группа; группа в 4 положении фторхинолонов)

Снимают УФ-спектры фторхинолонов либо в 0, 1 М НСl либо в 0, 1 М Na. OH (ломефлоксацин) и сравнивают с УФ-спекторм СО или рисунком УФспектра СО (max и min спектра испытуемого образца и СО должны совпадать) Амфотерные свойства этих лекарственных веществ обусловливают их различную диссоциацию и специфику их спектров поглощения в УФ-области в растворах кислот и щелочей. НД на хлорхинальдол предусматривает определение УФ-спектра поглощения вещества в 0, 5 М НСl (max при 330 и 357 нм) и в 0, 5 М Na. OH (max при 267 нм)

3. ТСХ – на пластинках, покрытых силикагелем, после хроматографирования и высушивания, просматриваются в УФ-свете при 254 и 366 нм. Интенсивность и величина основного пятна на хроматограмме испытуемого раствора должен соответствовать интенсивности и величине основного пятна на хроматограмме раствора СО. 4. ВЭЖХ – для фторхинолонов

Химические методы идентификации 1. На гетероциклический атом азота с осадительными общеалкалоидными реактивами и реакция Файгля – пурпурно-красное окрашивание (третичный азот). 2. Для солей – выделение осадков оснований под действием Na. OH, осадки растворяются в избытке реактива.

3. Для производных 8 -оксихинолина – на фенольный гидроксил а) - хинозол, нитроксолин – синевато-зеленое окрашивание; хлорхинальдол – синефиолетовое. б)реакция образования азокрасителя с диазореактивом (кроме хлорхинальдола), с реактивом Марки, образование индофенола, реакция галоидирования.

в) реакция образование комплексной соли. За счет кислотных свойств по фенольному гидроксилу образуются хелатные комплексные соли с солями магния, меди и других металлов. Комплексы очень прочные, не разрушаются разбавленными минеральными кислотами

Препараты группы 4 -хинолона образуют хелатные комплексные соли с темно-красного цвета. 4. Для фторхинолонов – обнаружение ковалентно связанного атома F – сжигание в колбе с кислородом, поглощающий раствор – вода, в результате получается раствор HF, раствор фильтруют, к фильтрату прибавляют смесь, состоящую из равных объемов ализаринового красного С и нитрата циркония, имеющую красный цвет.

Красный цвет раствора переходит в светло-желтый O 2 желт. O окраш. OH O OH SO 3 H O- + Zr(NO)4 3 Ализариновый красный С O- SO 3 H O 4+ Zr + 2 HNO 3 2 красное окрашивание

O O - O OSO 3 H O Zr 2 красное окраш. + 6 HF H 2[Zr. F 6] OH OH +2 б/ц гексафторид циркония SO 3 H O желтый 5. Производные 8 -оксихинолина восстанавливают цинковой пылью до дигидропроизводных, которые пергидролем или бромной водой окисляются до соединений хиноидной структуры, имеющих краснофиолетовую окраску.

Частные реакции. 1. Хинозол. Реакция с раствором доказательство амфотерных свойств – образующийся желтый осадок основания хинозола растворяется в избытке реактива: H 2 SO 4 N OH +Na 2 CO 3 2 + Na 2 SO 4 + CO N 2 + H 2 O OH 2 желтый + Na 2 CO 3 2 N OH 2 + CO изб. N ONa 8 -оксихинолят натрия 2 + H 2 O

1. Реакция на сульфат ион с раствором растворе HCl Нитроксолин – на ароматическую образование азокрасителя 1) в группу,

2) с ДФА в конц. - синее окрашивание 3) с р. Na. OH – красно-оранжевое окрашивание (образование ацисоли)

Хлорхинальдол –на ковалентно связанный атом хлора а) проба Бельштейна б) после минерализации обнаруживают ионы хлора с раствором в р. Ципрофлоксацин, ломефлоксацин – реакция на ионы хлора в остатке хлороводородной кислоты

Примеси. р. Н водных растворов потенциометрически ( хинозол, ципрофлоксацин, ломефлоксацин) потеря в массе при высушивании (ломефлоксацин, офлоксацин не более 0, 5% и 0, 2% соответственно) Вода (ципрофлоксацин) – метод Фишера (4, 7 -6, 7%). Сульфатная зола, тяжелые металлы. Посторонние примеси, продукты разложения – во фторхинолонах – метод ВЭЖХ ТСХ на пластинках «Силуфол – УФ-254» -определяется примесь 5 -нитрозо-8 -оксихинолина в 5 -NOK.

Количественное определение 1. Ципрофлоксацин, хлорхинальдол, офлоксацин – кислотно–основное титрование а) в среде ледяной уксусной кислоте в присутствии - ципрофлоксацин Э=Мм б) в среде уксусного ангидрида – офлоксацин, хлорхинальдол; с добавлением HCOOH – нитроксолин. Титрант 0, 1 М раствор КТТ – потенциометрически Э=Мм. 2. ВЭЖХ – для ломефлоксацина по НД (и для других фторхинолонов). Расчет по площади пиков испытуемого вещества и СО

площади пиков испытумого образца и СО ; растворов в мкг/мл Р – чистота исп. СО в % 3. Нитроксолин - кислотно–основное титрование как вещества кислого характера. 1) индикатор тимоловый синий. Э=Мм

2) в среде и НСООН. Индикатор – малахитовый зеленый 3) Нитритометрия после восстановления цинковой пылью в растворе HCl при t. Э=М. м.

4. Хлорхинальдол. Меркуриметрия – после сжигания в колбе с кислородом. Э=М/2 N=N C=O NH-NH + C=O: Hg(NO 3)2 изб. к. + 2 HNO 3 N-NH Hg NH-N фиолет. окр. : O=C N=N

Алкалиметрия – для солей в присутствии спиртохлороформной смеси (1: 2) 0, 1 М Na. OH. Индикатор ф/ф. Хинозол (по НД) Э=М/2, ципрофлоксацин, ломефлоксацин (Э=М. м. ) ф/ф N OH H 2 SO 4 + 2 Na. OH 2 2 N + Na. SO 4 + 2 HO 2 2 OH 6. Для гидрохлоридов – аргентометрия, меркуриметрия. Э=М. м

7. УФ-спектрофотометрия – для всех (в лекарственных формах заводского изготовления) Хранение, применение Хинозол – общий список, все остальные – сп. Б, в ХУТ в сухом защищенном от света месте при t° не выше 25° -30° С. Хинозол – малотоксичный антисептик. 0, 1% - 0, 5% растворы для дезинфекции рук, промывании ран, язв, спринцевания, входит в состав мазей, присыпок. Нитроксолин – антимикробное средство для лечения инфекционных заболеваний почек и мочевыводящих путей; таблетки, покрытые оболочкой по 0, 05.

Хлорхинальдол – при кишечных инфекциях (дизентерия, сальмонеллез, и т. д. ), таблетки покрытые оболочкой 0, 1; 0, 03, гранулы для приготовления суспензий для детей – пакеты по 0, 5 г и 1, 0 г. Фторхинолоны – антимикробные, антибактериальные средства для лечения различных инфекционных заболеваний. Офлоксацин – таблетки покрытые оболочкой по 0, 2 г. Ципрофлоксацин – таблетки, покрытые оболочкой 0, 25; 0, 5. 1% раствор в ампулах по 10 мл (концентрат, подлежащий разведению): 0, 2% раствор во флаконах для инфузий. Ломефлоксацин – таблетки, покрытые оболочкой по 0, 4; 0, 3% раствор – глазные капли.