ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ М Н Захарова

ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ М. Н. Захарова

ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ • Бактериальные туберкулез нервной системы нейросифилис нейроборрелиоз • Ретровирусные инфекции ВИЧ-ассоциированные синдромы HTLV-1 прогрессирующая миелопатия • Медленные инфекции, вызванные обычными вирусами подострый склерозирующий панэнцефалит прогрессирующий краснушный панэнцефалит мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия

ПРИЧИНЫ РОСТА НЕЙРОИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ • Появление новых инфекций • Реактивация известных инфекций (tbc, сифилис) • Повышение заболеваемости редкими инфекциями (Лайм-боррелиоз, прионы) • Увеличение оппортунистических инфекций у пациентов с иммуннодефицитными состояниями • Лекарственная резистентность

ТУБЕРКУЛЕЗ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Возбудители: типичный mycobacterium tuberculosis атипичный myc. bovis, myc. fortuitum Эпидемиология: рост заболеваемости с 1985 г. повсеместно (наркомания, алкоголизм, ВИЧ-инфекции, миграция из стран Африки и Юго-восточной Азии) Риск развития tbc менингита у ВИЧ инфицированных в 500 раз выше Смертность -10% (у ВИЧ инфицированных 20 -25%)

ТУБЕРКУЛЕЗ МОЗГОВЫХ ОБОЛОЧЕК И НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ • • • Туберкулезный менингит Туберкулезный серозный менингит Туберкулемы Абсцессы головного мозга Миелорадикулиты Эпидуральные абсцессы (параплегии Потта) • Туберкулезный остеомиелит с развитием компрессионных синдромов

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО МЕНИНГИТА • Экссудативная стадия • Развитие васкулитов • Развитие спаечных процессов и окклюзионной гидроцефалии

ДИАГНОСТИКА • Наличие текущего tbc легких и других органов (70%) • Положительные кожные туберкулиновые пробы (85% у детей, 40 -60 % у взрослых) • Изменение в ЦСЖ • МРТ, КТ головного и спинного мозга (для пациентов с очаговой симптоматикой и нарастающей гидроцефалией) • ПЦР диагностика (ДНК myc. tub. в ЦСЖ)

ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА МОЗГОВЫХ ОБОЛОЧЕК • Более длительный продромальный период • Слабовыраженный менингеальный синдром • Уменьшение частоты поражения ЧМН • Нетипичный состав ЦСЖ (смешанный плейоцитоз, непостоянное выпадение пленки, нормальные показатели белка, сахара, отсутствие myc. tuberculosis)

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ • Специфическая противотуберкулезная терапия – комбинация 3 -4 препаратов (изониазид + рифампицин + пиразинамид или этамбутол, этионамид) длительность 18 -24 мес • Кортикостероиды при выраженной экссудативной фазе воспаления (дексаметазон 0, 4 мг/кг веса ежедневно – 7 дней, далее постепенное снижение в течение 3 -х недель) • Вазоактивные препараты и антиоксиданты • Шунтирующие операции при обструктивной

ОСЛОЖНЕНИЯ • Изониазид резистентность (особенно у пациентов из Юго-Восточной Азии) • Нейропатии (изониазид) • Гепатотоксичность (изониазид) • Гастро-интестинальный синдром • Оптическая нейропатия (этамбутол, этионамид ) контроль остроты зрения, цветоощущения

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАКТОРЫ • • Поздно начатое лечение Пожилой возраст Выраженные общемозговые симптомы Стойкость очаговой неврологической симптоматики • Отсутствие санации ЦСЖ в течение 5 -6 месяцев

ИСХОДЫ • Смертность 10% 20 -25% у ВИЧ инфицированных 50% при тяжелых менингоэнцефалитах • Стойкий неврологический дефицит (20 -30%) Когнитивные нарушения Психические расстройства Эпиприпадки Атрофия зрительных нервов и глазодвигательные нарушения Глухота Различные геми- и парапарезы

НЕЙРОСИФИЛИС Ранний сифилис < 5 лет от момента заражения Асимптомный (16 -48%) латентный нейросифилис (изменения ЦСЖ, +RW крови без неврологических проявлений) Сифилитический менингит (25% больных) • • • Поздний сифилис > 5 лет от момента заражения Менинговаскулярный сифилис 35% (6 -7 лет) Спинная сухотка (15 -20 лет) Прогрессивный паралич (15 -20 лет) Табопаралич Сифилитическая гумма мозга Невропатия слуховых нервов

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОСИФИЛИСА • Положительные нетрепонемно/трепонемные реакции при исследовании сыворотки крови • Неврологические синдромы, характерные для нейросифилиса • Изменения цереброспинальной жидкости (цитоз >20 /мкл, белок >0, 6 г/л, +RW + положительные трепонемные тесты, глюкоза в норме)

ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОСИФИЛИСА Бензилпенициллин натриевая соль 12 -24 млн ЕД в сутки (2 -4 млн ЕД каждые 4 часа внутривенно капельно) 10 -14 дней Амоксициллин 3 г в сутки, 2 раза в день, 15 дней Цефтриаксон 2 г в сутки 15 -20 дней Поддерживающая терапия: Ретарпен 2, 4 млн. ЕД 1 раз в нед. - 6 мес.

ОСЛОЖНЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОСИФИЛИСА Реакция Яриша-Гергеймера (лихорадка, озноб, головные боли, тахикардия, миалгия, гипотензия). Купирование – аспирин, преднизолон, в первые сутки начала антибактериальной терапии Аллергические реакции

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ Исследование крови каждые 6 месяцев на протяжении 5 лет ЦСЖ каждые 6 месяцев в течении 3 лет

НЕЙРОБОРРЕЛИОЗ Нейроборрелиоз – инфекционное, природноочаговое трансмиссивное заболевание. Возбудитель: Borrelia burgdorferi (B. sensa stricta, B. gareni, B. afseli) Источник: иксодовые клещи половозрелые и личинки Резервуар: мыши и крупные животные Эндемичные зоны: Ярославская , Московская, Костромская, Ленинградская, Кемеровская, Пермская области, северо-западные районы Урала и Сибири Заболеваемость: постоянный рост

СТАДИИ РАЗВИТИЯ НЕЙРОБОРРЕЛИОЗА Доклиническая (инкубационный период 5 -7 дней) • I стадия локальной инфекции (недели) хроническая мигрирующая эритема (50 -80%) гриппоподобный синдром (80%) • II стадия (недели- месяцы) ранние неврологические расстройства (15%) асептический менингит, менингоэнцефалит, невриты черепных нервов, осбенно часто VII, радикулоневриты, миелит • кардиогенные синдромы атриовентрикулярные блокады, мио- и перикардиты III стадия (месяцы – до 2 лет) • • • артриты крупных суставов (60%) поздние неврологические осложнения (энцефаломиелит, полирадикулоневропатии, энцефалопатии) атрофический акродерматит

НЕЙРОБОРРЕЛИОЗ. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА • Серологические тесты в крови (Ig. M, Ig. G > 90%) • ЦСЖ (лимфоцитоз 20 -25 /мкл белок < 1 г/л, глюкоза в норме) • Определение возбудителя в ЦСЖ методом ПЦР у 30% на ранних стадиях • МРТ головного мозга: признаки демиелинизирующего поражения

ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОБОРРЕЛИОЗА I стадия локальной инфекции • Тетрациклин 250 мг. 4 раза в сутки • Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки II стадия (недели - месяцы) • Пенициллин 20 млн ЕД в сутки внутривенно капельно 10 -14 дней • Цефтриаксон 1 г. 2 раза в сутки внутривенно капельно 10 -14 дней • Тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки 30 дней (при непереносимости пенициллинов)

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВИЧ ДАННЫЕ ВОЗ (2007) • Число ВИЧ инфицированных лиц 2003 г. 37, 5 млн. чел 2006 г. 40, 3 млн. чел • Смертность 2005 г. умерло более 3 млн. чел из них 500000 детей. • В 2005 г. HAАRT-лечение предотвратило смерть у 250 -35000 человек (длительность жизни без лечения около 10 лет) • Неврологические осложнения ВИЧ у 39 -70 % больных • Нейропатологические изменения у более 90 %

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ВИЧ ИНФЕКЦИИ • ПЕРВИЧНЫЕ ВИЧАССОЦИИРОВАННЫЕ СИНДРОМЫ • ВИЧ энцефалопатия (СПИД деменция) • Вакуольная миелопатия • полиневропатия • миелопатия • ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ • Церебральный токсоплазмоз • Туберкулезный менингит (1013%) • Криптококовый менингит (6%) • Цитомегаловирусный энцефалит • Прогрессирующая

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ВИЧ ИНФЕКЦИИ • ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ • Демиелинизирующие полинейропатии • Ассептический менингит • Воспалительные миопатии • СОСТОЯНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ АНТИВИРУСНОЙ ТЕРАПИЕЙ • Zadovudineиндуцированные миопатии • Нуклеозид-аналог индуцированные нейропатии • Efaviren-индуцированные нейропсихиатрические заболевания

• • • ДИАГНОСТИКА ВИЧэнцефалопатии Стадия 0, 5 (диагноз сомнителен)симптомы отсутствуют или выражены минимально и не ограничивают работоспособность и повседневную активность, могут выявляться симптомы орального автоматизма, замедленность движений глаз или конечностей, походка не нарушена, мышечная сила в норме Стадия 1 (легкая) больной не способен выполнять лишь наиболее сложные виды работ, связанные с профессиональной или повседневной активностью, но способен к самостоятельному передвижению; когнитивные и двигательные нарушения при осмотре и нейропсихологическом исследовании Стадия 2 (умеренная) трудоспособность полностью утрачена, но самообслуживание сохранено, способен к передвижению при одной опоре. Стадия 3 (тяжелая) выраженные когнитивные нарушения, резко снижена психическая активность или двигательные нарушения (больной не способен передвигаться без посторонней помощи, нарушена функция рук) Стадия 4 (терминальная) состояние близко к вегетативному

ВЫСОКОАКТИВНАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ HAART highly active antiretroviraltherapy • Уменьшение риска развития оппортунистической инфекции • Замедление прогрессирования ВИЧ • Увеличение продолжительности жизни и уменьшение смертности

МЕДЛЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ (B. Sigurdsson) • Необычно продолжительный (месяцы, годы) инкубационный период • Медленно прогрессирующее течение • Специфический характер поражения органов и тканей • Неизбежность смертельного исхода

ПОДОСТРЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ПАНЭНЦЕФАЛИТ Энцефалит с включениями, лейкоэнцефалит Ван-Богарта Возбудитель: вирус кори Частота: 1/1000000 в год Длительность: 1 -3 года (10% случаев рецидивирующего течения)

СТАДИИ ПОДОСТРОГО СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ПАНЭНЦЕФАЛИТА • Стадия 1 Астения, изменения личности, апатия или раздражительность, возможны легкие неврологические симптомы (дизартрия, нарушение координации, изменение почерка, дрожание, мышечное подергивание, продолжительность не более нескольких недель или месяцев) • Стадия 2 Нарастание атаксии, появление и нарастание миоклоний, снижение интеллекта, присоединение эпилептических припадков, гиперкинезов (по типу хореоатетоза или дистонии), атаксии, пирамидных нарушений, расстройств речи, нарушений праксиса и зрительнопространственных функций, нарушение зрения вследствие хориоретинита, атрофии зрительных

СТАДИИ ПОДОСТРОГО СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ПАНЭНЦЕФАЛИТА • Стадия 3 Больной прикован к постели, контакт резко ограничен, больные способны поворачивать голову на звук или свет, децеребрационная ригидность, вегетативная нестабильность с тенденцией к гипертермии, нарушением потоотделения, тахикардией, дыхательными расстройствами, неукротимой икотой • Стадия 4 (терминальная) Контакт с больным невозможен конечности фиксированы в положении флексии, мутизм, блуждающие движения глаз, постепенное развитие

ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ КРАСНУШНЫЙ ПАНЭНЦЕФАЛИТ • Врожденная краснуха или ранний постнатальный период • Инкубационный период 8 -19 лет • Клинические симптомы: интеллектуальные, двигательные, мозжечковые, миоклонии атрофия зрительных нервов, эпиприпадки • Лабораторная диагностика (лимфоцитоз и повышение белка в ЦСЖ, высокий противокраснушных антител в крови и ЦСЖ) • Лечения нет • Длительность заболевания 3 -5 лет

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МУЛЬТИФОКАЛЬНАЯ ЛЕЙКОНЦЕФАЛОПАТИЯ PML, РROGRESSEVE MULTIFOCAL LEUCOENCEPHALOPATНY • Возбудитель: полиома вирус или JC вирус (семейство Papova v) • Патоморфология: инфицирование олигодендроцитов с образованием внутриядерных вирусных включений и дальнейшим лизисом клетки • Астроцитоз по псевдотуморозному типу (увеличение ядер) • Демиелинизация • Частота 1/1 млн человек (у ВИЧ инфицированных 5/ 1 млн человек) • Длительность 3 -6 месяцев (редко до 12 мес) увеличение выживаемости на фоне специфической терапии при СПИДе HAART (до 4 лет)

СОСТОЯНИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ PML • ВИЧ инфекция 84, 1% • Лимфо/миелопролиферативные заболевания 4, 5 • Злокачественные опухоли 4, 5 • Хронические грануломатозные заболевания (туберкулез, сифилис, саркоидоз) 2, 3 • Первичные иммуннодефицитные

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ РАЗВИТИЕ PML • Кортикостероиды • Алкилизирующие соединения (циклофосфамид, дакарбазин) • Антиметаболиты-аналоги пуринов (флударабин, кладрибин, азатиоприн) • Ритуксимаб (MAT к CD 20) • Инфликсимаб (МАТ к TNFα) • Этанерцепт (МАТ к TNFα) • Натализумаб (МАТ к VLA-4)

КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ PML • Мозжечковые нарушения (ходьба, координация) • Нарушения высших корковых функций (агнозия, афазия) • Психозы • Эпиприпадки • Параличи • Деменция

ДИАГНОСТИКА PML МРТ признаки • диффузные субкортикальные очаги в белом веществе, часто в мозжечке, слегка гипоинтенсивные в режиме Т 1 • отсутствие четких границ очагов • нет масс эффекта • нет накопления контрастного вещества • нет признаков атрофии мозга ЦСЖ • Состав не изменен • Идентификация JCV методом ПЦР Биопсия мозга • Идентификация JCV в мозге

ЛЕЧЕНИЕ PML • Симптоматическое • Препарат камптопецин – ингибитор топоизомеразы I - незначительный эффект • Высокоактивная антиретровирусная терапия при СПИДе удлиняет жизнь при PML

Классификация прионных заболеваний человека • Спорадические формы – Болезнь Крейтцфельдта-Якоба – Фатальная инсомния • Наследственные – Болезнь Крейтцфельдта-Якоба – Синдром Герстманна-Штреусслера. Шейнкера – Фатальная инсомния • Приобретенные (инфекционные) – Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта-Якоба – Куру – Новый вариант болезни Крейтцфельдта. Якоба

Воздействие прионов на человеческую популяцию • Достоверное – Эпидемия Куру – Гормоны гипофиза – Эпидемия «коровьего бешенства» и связанные с ней 160 случаев нв. БКЯ – Заражение нв. БКЯ при переливании крови • Потенциальное – В 1996 году «коровье бешенство» регистрировалось в 6 странах, 10 лет спустя – в 40

Характеристика инфекционного прионного белка (Pr. PSc) • Посттрансляционные модификации • Способность к спонтанному агрегированию • Высокая резистентность к протеазам, устойчивость к УФ и рентгеновскому облучению, к кипячению и действию формалина • Нерастворимость после очищения

Pr. PC Pr. PSc Альфа-спираль Бета-складка

Причины возникновения прионных инфекций • Соматическая мутация PRNP или спонтанная конверсия Pr. Pc в Pr. PSc при спорадических ПБ • Мутация PRNP при наследственных ПБ • Инвазия Pr. PSc в случае приобретенных ПБ

Морфология прионных болезней • Гибель нейронов • Спонгиоформная дегенерация серого вещества головного мозга • Астроцитарный глиоз • Амилоидные бляшки, содержащие Pr. PSc • Пролиферация и гипертрофия микроглиоцитов

Частота регистрации отдельных форм БКЯ Спорадические 90% Семейные и приобретенные 10%

Общая характеристика спорадической БКЯ Распространенность в популяции 1 на 1 000 География встречаемости Повсеместно Соотношение мужчин и женщин 1, 5: 1 Возраст дебюта 60 -65 лет Средняя длительность болезни 8 месяцев у 90% больных

СТАДИИ БКЯ • • • Продромальная Первые симптомы Развернутая стадия Финальная стадия Стадия продленной жизни в условиях реанимации

Продромальные признаки БКЯ • • • Астения Адинамия Общая слабость Головокружение Головная боль Нарушения сна Боли в ногах Снижение аппетита Потеря массы тела Изменения в поведении Нарушения внимания и памяти

Первые симптомы БКЯ • Психические нарушения (психотические и поведенческие реакции) • Мозжечковые нарушения • Зрительные и глазодвигательные нарушения

Развернутая стадия БКЯ • Деменция • Пирамидные, экстрапирамидные и мозжечковые нарушения • Миоклонии • Головокружение • Зрительные и глазодвигательные нарушения • Вегетативные расстройства • Атрофия мышц • Нарушения мочеиспускания

Финальная стадия БКЯ • • • Деменция Акинетический мутизм Расстройства сознания Децеребрационная ригидность Миоклонии Сопутствующая соматическая патология • Трофические нарушения • Нарушения дыхания центрального типа

Лабораторная диагностика БКЯ • • • ЭЭГ КТ или МРТ Энолаза и неоптерин в ЦСЖ Белок 14 -3 -3 в ЦСЖ Биопсия головного мозга

ЭЭГ Ранняя стадия Поздняя стадия

Синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера Распространенность в популяции 1 на 10 000 Возраст дебюта 20 -40 лет Средняя длительность болезни 5 лет Клиника мозжечковые нарушения, деменция, экстрапирамидные симптомы, слепота, глухота. Морфология наиболее типичны амилоидные бляшки, преимущественно в мозжечке.

Фатальная семейная инсомния Количество описаных случаев 100 Возраст дебюта В среднем 49 лет Средняя длительность болезни 6 -13 мес и 24 -48 мес Клиника некурабельная инсомния, вегетативные и двигательные нарушения, нарушение циркадианных ритмов секреции гормонов. Диагностика на ЭЭГ отсутствует физиологический паттерн сна. Морфология поражение вентральных и дорсальных ядер таламуса

Новый вариант БКЯ Возраст дебюта Средний возраст 27 лет Средняя длительность болезни 5 лет Клиника психические нарушения, боли и дизестезии, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения, мутизм. Диагностика МРТ: усиление сигнала в режиме Т 2 в задних отделах таламуса Биопсия глоточной миндалины Исследование назального эпителия

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА БКЯ • Ранняя стадия: психозы, РС, спиноцеребеллярная атаксия, болезнь Альцгеймера, подострый склерозирующий панэнцефалит • Поздняя стадия: энцефалопатия Хашимото, первичная лимфома, СПИД деменция, лимбический энцефалит, карциноматоз, болезнь Уиппла

ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ • Блокировка трансформации Pr. Pc→ Pr. PSc • Разрушение Pr. PSc в клетке • Мини-шапероны