Прогностическая эффективность биомаркеров Рубанович А. В. Институт общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН, лаборатория экологической генетики rubanovich@vigg. ru
J Ну, вот, опять статистика! Это не статистика! Это методология представления данных по сопряженности качественных признаков
Тревожные заголовки последних лет: Маркеры с воспроизводимыми значимыми OR могут быть плохими классификаторами Относительная полезность OR и RR Капля в океане: Хорошая ассоциация обычно необходимое, но Good association is usually a necessary, не достаточное условие для хорошей классификации …брешь между статистической значимостью и but not a sufficient, condition for good classification диагностической дискриминацией Ограниченная полезность OR при использовании диагностических и Проще говоря, даже р < 10 -10 не гарантирует прогностических маркеров возможность практического использования По ту сторону OR – риск обнаруженных эффектов заболеваемости на основе генетических профилей Прогноз генетического риска – умеем ли мы уже это делать ?
Пример, когда сильный эффект не Это не означает, что маркер плох. Он «плохой классификатор» , но «хороший диагност» . обеспечивает эффективность прогноза Ведь с другой стороны 50/55 91% носителей маркера больны! Популяционное обследование: 1000 человек Заболеваемость – 50% 500 здоровых 500 больных Суперэффект! 50 с маркером 450 без маркера 5 с маркером 495 без маркера У больных частота маркера в 10 раз выше, чем у здоровых: p=7 10 -11 Сколько раз тест сработал? Вероятность того, что случайно выбранный человек будет правильно идентифицирован равна: - почти монета!!! Как и было
Тревожные заголовки последних лет: Маркеры с воспроизводимыми значимыми OR могут быть плохими классификаторами Относительная полезность OR и RR Капля в океане: Odd Ratio ? ? ? …брешь между статистической значимостью и диагностической дискриминацией Ограниченная полезность OR при использовании диагностических и прогностических маркеров По ту сторону OR – риск заболеваемости на основе генетических профилей Прогноз генетического риска – умеем ли мы уже это делать ?
Показатели степени сопряженности признаков q Количественные признаки r - коэффициент корреляции q Качественные признаки OR - отношение шансов
Сопряженность качественных признаков Таблица сопряженности 2 2 Больные Case D Носители маркера Свободны от маркера a b c M Здоровые Control d Случаи, когда маркер сработал Отношение шансов (Odd Ratio): Случаи, когда маркер не сработал
Упражняемся … 10 больных 10 здоровых Больные Здоровые D Носители маркера Свободны от маркера M Заодно посчитаем значимость: 7 1 9 3 р = 0. 02
Win. Pepi Portal Free! http: //www. brixtonhealth. com/pepi 4 windows. html Огромное разнообразие современных тестов. Ежегодные обновления.
Свойства показателя OR q OR = 1 - нет эффекта (маркер не сопряжен с заболеванием) q OR >> 1 - сильный эффект, сильная положительная ассоциация (маркер сопряжен с заболеванием) q OR << 1 - сильный эффект, сильная отрицательная ассоциация (маркер сопряжен со здоровьем). Например, в случае генетического маркера, говорят о протективном действии гена И все-таки, что такое OR ? И почему шансы?
Отношение шансов и относительный риск Карточный термин: вероятность выиграть к Вероятность и шанс – в чем разница? вероятности проиграть Частота (доля) Шанс (odd) Больные Здоровые D Носители маркера Свободны от маркера M Сумма Частоты Шансы a b a+b р1=a/(a+b) a / b c d c+d р0=c/(c+d) c / d Отношение рисков (Risk Ratio) Отношение шансов (Odd Ratio) OR RR при p 0, p 1< 0. 1
FAQ: почему OR, а не RR ? q Отношение рисков наглядно, но не симметрично Частота гибели выживания Погибли Выжили Облучение 5 95 100 0. 05 0. 95 Контроль 1 99 100 0. 01 0. 99 По смертности: отношение рисков RR = 0. 05/0. 01=5 По выживаемости: отношение рисков RR = 0. 99/0. 95=1. 04 Отношение шансов в любом случае равно OR = 5 99/95 1 =5. 21 Кстати, всегда OR ≥ RR q Но главная причина не в этом. Дело в том, что в ассоциативных генетических исследованиях берут выборки больных и здоровых (т. н. «case-control» ). В этом случае непосредственно оценить RR невозможно
Вернемся к теме нашего разговора… Чего от нас еще хотят? Мы всегда считали достоверность различий, и все было в порядке Почему бы не обойтись привычным набором показателей ассоциирования – r, OR, p и т. п. ?
ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 -2012 годы» Лот № 2. 2011 -1. 2 -512 -014. Разработка постгеномных методов для молекулярно-генетической диагностики соматических заболеваний 17 22 Разрабатываемая молекулярно-диагностическая тест-система для ранней диагностики генетической предрасположенности к развитию особо опасных НИИ общей патологии и и распространенных заболеваний обеспечит следующие диагностические патофизиологии РАМН характеристики: 1. специфичность - не менее 80%; 2. чувствительность - не менее 83%; 3. точность - не менее 90%; высокий (до 98%) уровень информативности ГНИИ генетики и селекции (чувствительность/специфичность) создаваемых систем полиморфных маркеров, основанных на идентификации этиологических вариантов геновпромышленных кандидатов; высокая чувствительность создаваемого нового способа микроорганизмов диагностики предрасположенности к сахарному диабету типа 1 (95% или более). -создание списка генов-кандидатов и их «горячих точек» - мутаций и Российский онкологический значимых полиморфных вариантов, вовлеченных в канцерогенез научный центр имени Н. Н. наследственных и спорадических форм рака молочной железы, рака Блохина РАМН яичников и рака щитовидной железы; -определение чувствительности и специфичности применяемых методик О чем это они? 32 Лот № 6. 2011 -1. 2 -512 -027. Исследование вариантов генов, ассоциированных с устойчивостью и чувствительностью человека к воздействию радиации 57 ГНИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов Высокий (до 98%) уровень информативности (чувствительность/специфичность) создаваемых молекулярногенетических систем, основанных на идентификации вариантов геновкандидатов. Высокая чувствительность нового способа диагностики устойчивости человека к воздействию радиации (95% или более).
Чувствительность – специфичность: старые добрые медицинские понятия Чувствительность (SE) – это доля носителей маркера среди больных (тест сработал!) Специфичность (SP) - это доля здоровых, которые не являются носителем маркера (тест сработал!) Случаи, когда маркер сработал 10 больных Случаи, когда Чувствительность = 0. 7 маркер не сработал 10 здоровых Специфичность = 0. 9
Таблица сопряженности 2 2 Больные Case D Носители маркера Свободны от маркера M Здоровые Control a b c d
SE vs. SP: противоборство показателей Все без маркера, и все здоровы! SE=0, SP=1 Маркер у всех, и все больны! SE=1, SP=0 Маркер Специфичность Чувствительность Выигрывая в чувствительности, обычно теряем специфичность (et converso)
Так что важнее: чувствительность или специфичность? Тест должен быть высокочувствительным, если важно не пропустить ни одного больного (пусть даже будет гипердиагностика). Тест должен быть высокоспецифичным, если важно не объявлять здорового больным (серьезная психологическая травма либо сильные побочные эффекты лечения – гипердиагностика нежелательна) Все зависит от ситуации, но лучше всего ориентироваться на среднее. Это простой и эффективный показатель прогностических возможностей маркера (отличать больного от здорового): 1 SE Area Under Curve? AUC 0 1 - SP 1
Почему величина AUC=(SE+SP)/2 характеризует прогностическую эффективность маркера? Берем 1 здорового и 1 больного q Без использования маркера вероятность угадать, кто есть кто = 1/2 q Используем тест и носителя маркера объявляем больным вероятность угадать, кто есть кто = AUC В качестве больного выбираем: - любого AUC – это вероятность - любого отличить больного от здорового, ориентируясь на маркер! - с маркером AUC>1/2, если OR>1 AUC Прогностическая ценность 0. 5 Случайный классификатор 0. 5 -0. 6 Плохой классификатор 0. 6 -0. 7 Средний классификатор 0. 7 -0. 8 Хороший классификатор >0. 8 Отличный классификатор
Двойственность показателей по столбцам и по строкам D a M Positive Predicted Values: вероятность заболеть при носительстве маркера, диагностическая ценность b c d SE= Доля носителей маркера среди больных =PPV Доля больных среди носителей маркера Доля дур среди блондинок, это не то же самое, что доля блондинок среди дур!
Двойственность показателей по столбцам и по строкам Positive Predicted Values: вероятность заболеть при носительстве маркера, диагностическая ценность D M a b =PPV c d =NPV Negative Predicted Values: вероятность не заболеть при отсутствии маркера, диагностическая ценность SE SP
И это еще не все! Универсальный показатель ассоциирования - это не относительный риск! Risk Ratio - это во сколько раз возрастает вероятность заболеть при наличии маркера D M a b =PPV c d =NPV SE SP Всегда OR > RR
OR может сильно завышать оценку Если ген сильно ассоциирован (OR=10) с широко распространенным заболеванием (напр. , p. D=0. 5), то это не относительного риска при высокой значит, что носители этого гена заболевают в 10 раз чаще. заболеваемости На самом деле только в 2 раза чаще. RR слабо зависит от частоты маркера … и уменьшается при увеличении заболеваемости RR/OR p. M p. D
Не слишком ли много показателей для таблички из 4 чисел? Ну а где же показатели прогностической эффективности? Их два, и к сожалению они редко бывают хороши одновременно q Показатель прогностической ценности (по столбцам) Маркер-классификатор Прогнозы в эпидемиологии, скрининг, подбор групп риска, профессиональный отбор Балансовая точностью прогноза (Balanced Accuracy) q Показатель диагностической ценности (по строчкам) Маркер-диагност Индивидуальный пост-тестовый прогноз, клиническая практика Балансовая точностью диагноза (Balanced Accuracy)
Маммография – «маркер-классификатор» Диагностическая ценность положительного результата всего Рак молочной железы: p. D=0. 006 лишь 14% !!! D Маммография: p. M=0. 037 OR=197 p=10 -300 629 3 885 PPV=0. 14 97 M 117 744 NPV=0. 999 SE=0. 87; SP=0. 97 RR=169 AUC=0. 92 Диагностическая ценность отрицательного результата почти 100% Banks E. , Reeves G. , Beral V. , et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study. 2004, BMJ; 329; 477
Leiden V – «маркер-диагност» p. D=0. 32 Тромбоз вен: Мутация Arg 506 Gln Leiden V: p. M=0. 072 D M 41 26 PPV=0. 61 260 604 NPV=0. 70 OR=3. 7 SE=0. 14; SP=0. 96 p=5 10 -7 RR=2. 0 AUC=0. 547 Относительный риск существенно меньше OR. Это типично при высокой заболеваемости A. Folsom, M. Cushman, M. Tsai, et al. A prospective study of venous thromboembolism in relation to factor V Leiden and related factors BLOOD, 2002, 99, 8
Не слишком ли много показателей для таблички из 4 чисел? Важный момент: не все эти показатели поддаются непосредственной оценке – все зависит от дизайна эксперимента Во всех случаях можно оценить только универсальный показатель ассоциирования отношение шансов OR!
Дизайн ассоциативных исследований Выборка 1 Выборка 2 D Выборка 1 Выборка 2 M Набираем выборку, a b заранее не зная, кто болен и кто носитель c маркера d q Case-control study: подбор групп «больные-здоровые» q Cohort study: подбор групп «с маркером – без маркера» q Population study: случайная выборка без подбора групп Основной вариант ассоциативных OR, SE, SP, AUC исследований Обычно «экспонированные - OR, RR, PPV, NPV контроль» Редкий вариант любые (дорого!)
Возможность непосредственной оценки зависит p. D – встречаемость (распространенность) заболевания от дизайна эксперимента! p. M – популяционная встречаемость (частота) маркера Study Case-control OR RR Cohort √ Population √ SP √ √ SE √ PPV NPV p. D p. M ? ? √ √ √ При case-control мы не можем оценить √ заболеваемость и частоту маркера √ √ √ непосредственно в своем эксперименте Однако в большинстве случаев в отношении p. D и p. M имеется априорная информация (эпидемиологические сводки, базы данных Pub. Med, Hap. Map и т. д. ) Зная OR, p. D и p. M можно оценить все остальные показатели Например, из соотношения
На что можно рассчитывать, используя бинарный маркер? Какими могут быть чувствительность, специфичность и риски для бинарного теста? . . Рассмотрим крайности: Идеальный маркер D 0 d В общем случае показатели эффективности теста зависят от OR=RR=∞ частот встречаемости заболевания и маркера. M a 0 SE=SP=AUC=PPV=NPV=1 Притом весьма нетривиальным образом! При OR > 1: В каждой клетке произведения вероятностей Маркер не работает (например, фамилия с гласной буквы)D SE и PPV больше нуля SE > p. M и PPV > p «встретить – не встретить» D M p. D даже в отсутствии ассоциаций OR=RR=1, AUC=1/2 p. M (1 - p. D) SE=p. M, SP=1 -p. M (1 - p. M) p. D (1 - p. M) (1 - p. D) PPV=p. D, NPV=1 -p. D
Зависимость AUC = (SE+SP)/2 от p. D и p. M Величина максимально возможного AUC не зависит от p. M и p. D и равна AUC OR=20 OR=10 OR=5 В этой точке p. M SE=SP p. D
Зависимость (PPV+NPV)/2 от p. D и p. M Величина максимально возможного AUC не зависит от p. M и p. D и равна p. D p. M
При каких OR маркер является хорошим классификатором? Когда OR>5, а частота маркера не менее 30%: При OR>5 маркер может быть «хорошим классификатором» , но OR > 5. 4 лишь при высокой частоте встречаемости При низких OR (< 2. 5) маркер является заведомо плохим классификатором при любых частотах заболевания и маркера: OR < 2. 4 При OR<2 маркер является «плохим классификатором» , и это уже не зависит от заболеваемости и частоты встречаемости маркера
Распределение значений OR для рисковых аллелей ассоциированных с одним из 16 широко распространенных заболеваний (92 SNP, подтвержденные в нескольких GWAS - исследованиях) В подавляющем большинстве случаев SNP, выявляемые в ассоциативных исследованиях являются заведомо «плохими классификаторами» : OR<2. 5 N. Wray, M. Goddard, P. Visscher. Prediction of individual genetic risk of complex disease. Current Opinion in Genetics & Development 2008, 18: 257– 263
Рассмотрением «комбинированных» генотипов можно увеличить OR Обычно по числу рисковых аллелей в подтвержденных SNP: GWAS на 1172 больных раком простаты – 7 SNP rs 4242382 (8 q 24) p. M OR rs 6983267 (8 q 24) rs 4430796 (HNF 1 B) rs 10993994 (MSMB) rs 10896449 (11 q 13) rs 4962416 (CTBP 2) rs 10486567 (JAZF 1) 10 -12 < p < 10 -6 3. 0 0. 23 2. 0 0. 15 1. 0 Генотипы с высоким OR имеют низкую частоту 0. 08 встречаемости 0. 00 3 4 5 6 7 8 Число рисковых аллелей 9 Thomas, G. et al. Multiple loci identified in a genome-wide association study of prostate cancer. Nature Genet. 40, 310– 315 (2008).
George Poste, chief scientist at the Complex Adaptive Systems Initiative, and Regents professor of health innovation at Arizona State University Нашествие биомаркеров «Bring on the biomarkers» Nature , v 469, 2011 Капля в океане: Не более 100 биомаркеров рутинного использования в клиниках 150 000 работ, претендующих на открытие биомаркеров Проф. Алексей Кондрашов, Life Sciences Institute, University of Michigan Мегагрант-2010 (МГУ). Лекция в Полит. РУ (2010) «Эволюционная биология человека и охрана здоровья» : Надежды 90 -х не оправдались: эпоха GWAS буксует «У меня 10 -15 генов предрасположенности? В этой информации очень мало проку!»
Почему высокое OR не всегда гарантирует эффективность прогнозов, и когда подобное происходит? Суперэффект! 50 с маркером 5 с маркером 450 без маркера D M 50 5 450 M 495 D p. M p. D-p. M p. D Возьмем крайний случай: OR=∞ p. M 0 1 -p. D 1 -p. M 1 -p. D 495 без маркера OR велико (=11) потому, что это число мало
Почему высокое OR не всегда гарантирует эффективность прогнозов, и когда подобное происходит? При низкой частоте встречаемости маркера тест прогностически неэффективен. Точнее … даже при очень больших OR маркер является плохим классификатором, если p. M/ p. D<0. 2 (тогда AUC<0. 6). Но при этом он идеальный «диагност» : PPV=1. Вычисляем M D p. M p. D-p. M p. D p. M 0 1 -p. D 1 -p. M 1 -p. D AUC 1/2 при p. M 0, хотя OR=∞
Два варианта высоко значимых эффектов Маркер-классификатор Соотношение частот Маркер-диагност p. M > p. D p. M < p. D Вид таблицы сопряженности Графическое представление M D D M Причинность М – почти необходимое условие заболевания М – почти достаточное условие заболевания (SE+SP)/2 (PPV+NPV)/2 Высокая Низкая Высокая Наличие Массовый скрининг, дополнительных Использование профессиональный отбор симптомов, родословная Примеры маркеров Маммография BRCA
Бинарные и количественные маркеры (тесты) q Бинарный тест: маркер «есть-нет» M q Количественный тест: маркер является количественным показателем После выбора порогового значения маркера D a c приходим к таблице 2 х2 b d
Количественный тест: выбор порога Частота 0. 25 Контроль Больные 0. 2 0. 15 низкая 0. 1 специфичность высокая чувствительность 0. 05 Признак - маркер 0 Низкий порог
Количественный тест: выбор порога Порог Частота 0. 25 Контроль Больные 0. 2 высокая специфичность Специфичность 0. 15 Чувствительность низкая чувствительность 0. 1 0. 05 Признак - маркер 0 Низкий порог Высокий порог Как выбрать порог, чтобы соотношение чувствительность/специфичность было оптимальным?
ROC – анализ Receiver Operator Characteristics Термин времен 2 -ой мировой войны, который придумали операторы первых радарных установок Как отличить шум и помехи от вражеского самолета? Современные применения ROC-анализа: Медицинская диагностика, радиология и физиология Распознавание образов, машинное обучение Погода и любые прогнозы по приметам Борьба со спамом
ROC – кривая: зависимость SE от (1 -SP) при плавном изменении порога SE Частота 0. 25 0. 2 Контроль Больные 1 0. 15 0. 1 0. 05 0 Пороговое значение Признак - маркер 0 0. 5 1 1 - SP Оптимальный выбор порога: выбирается точка на ROC-кривой, которая ближе всех к левому верхнему углу (0, 1), т. е.
Форма ROC-кривых 1 q Маркер не работает SE 0 1 - SP 1 1 q q Идеальный маркер 1 -ый тест лучше, чем 2 -ой SE SE
AUC – интегральный показатель прогностической эффективности маркера 1 AUC - это площадь под ROC-кривой (Area Under Curve) SE AUC = Вероятность того, что значение признака-маркера у случайно выбранного больше, чем у случайно выбранного здорового AUC 0 1 - SP 1 AUC 0. 5 Случайный классификатор 0. 5 -0. 6 Плохой классификатор 0. 6 -0. 7 Средний классификатор 0. 7 -0. 8 Хороший классификатор >0. 8 Отличный классификатор U=N 1·N 2·AUC - непараметрический критерий Манна-Уитни
ROC-анализ используют для проверки эффективности внедрения новых маркеров Мы их не знаем, но они должны быть, судя по «близнецовой 5241 больных раком простаты: PSA + 35 подтвержденных SNP, в основном: наследуемости» 8 q 24: OR=1. 40; p<10 -4 19 q 13: OR=1. 31; p<10 -4 Гипотетическая модель, включающая 1. 0 неизвестные генетические маркеры: AUC 0. 8 (дальше не улучшить) 0. 8 Традиционные маркеры (PSA, семейная история): AUC=0. 64 0. 6 Традиционные + генетические маркеры: AUC=0. 67 0. 4 0. 2 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 Aly M, et al. Polygenic Risk Score Improves Prostate Cancer Risk Prediction: Results from the Stockholm-1 Cohort Study. Eur Urol (2011), doi: 10. 1016/j. eururo. 2011. 017
Вычисления при ROC-анализе Значения признака-маркера 3 2 1 0 Контроль Больные
Вычисления при ROC-анализе
Все делается в Excel: Интервал 0 -0. 25 -0. 5 -0. 75 -1 1 -1. 25 -1. 5 -1. 75 -2 2 -2. 25 -2. 5 -2. 75 -3 3 -3. 25 Контроль # Доля 22 0. 22 14 0. 14 19 0. 19 11 0. 11 7 0. 07 5 0. 05 0 0 0 Больные # Доля 0 0 3 0. 03 9 0. 09 15 0. 15 11 0. 11 15 0. 15 16 0. 16 10 0. 10 11 0. 11 5 0. 05 3 0. 03 2 0. 02 0 0 SE SP 0. 88 0. 58
Все делается в Excel: Интервал 0 -0. 25 -0. 5 -0. 75 -1 1 -1. 25 -1. 5 -1. 75 -2 2 -2. 25 -2. 5 -2. 75 -3 3 -3. 25 Контроль # Доля 22 0. 22 14 0. 14 19 0. 19 11 0. 11 7 0. 07 5 0. 05 0 0 0 Больные # Доля 0 0 3 0. 03 9 0. 09 15 0. 15 11 0. 11 15 0. 15 16 0. 16 10 0. 10 11 0. 11 5 0. 05 3 0. 03 2 0. 02 0 0 SE SP 1 0, 97 0, 88 0, 73 0, 62 0, 47 0, 31 0, 21 0, 05 0, 02 0 0 0, 22 0, 44 0, 58 0, 77 0, 88 0, 95 1 1 1 1
Все делается в Excel: Интервал 0 -0. 25 -0. 5 -0. 75 -1 1 -1. 25 -1. 5 -1. 75 -2 2 -2. 25 -2. 5 -2. 75 -3 3 -3. 25 Контроль # Доля 22 0. 22 14 0. 14 19 0. 19 11 0. 11 7 0. 07 5 0. 05 0 0 0 Больные # Доля 0 0 3 0. 03 9 0. 09 15 0. 15 11 0. 11 15 0. 15 16 0. 16 10 0. 10 11 0. 11 5 0. 05 3 0. 03 2 0. 02 0 0 SE SP 1 0, 97 0, 88 0, 73 0, 62 0, 47 0, 31 0, 21 0, 05 0, 02 0 0 0, 22 0, 44 0, 58 0, 77 0, 88 0, 95 1 1 1 1 L(0, 1)
Все делается в Excel: Интервал 0 -0. 25 -0. 5 -0. 75 -1 1 -1. 25 -1. 5 -1. 75 -2 2 -2. 25 -2. 5 -2. 75 -3 3 -3. 25 Контроль # Доля 22 0. 22 14 0. 14 19 0. 19 11 0. 11 7 0. 07 5 0. 05 0 0 0 Больные # Доля 0 0 3 0. 03 9 0. 09 15 0. 15 11 0. 11 15 0. 15 16 0. 16 10 0. 10 11 0. 11 5 0. 05 3 0. 03 2 0. 02 0 0 SE SP L(0, 1) 1 0, 97 0, 88 0, 73 0, 62 0, 47 0, 31 0, 21 0, 05 0, 02 0 0 0, 22 0, 44 0, 58 0, 77 0, 88 0, 95 1 1 1 1 0, 780 0, 561 0, 437 0, 355 0, 398 0, 532 0, 690 0, 790 0, 900 0, 950 0, 980 1, 000 Наименьшее расстояние до точки (0, 1)
Все делается в Excel: Контроль Больные SE # Доля 1 0 -0. 25 22 0 0 Оптимальное пороговое 0. 25 -0. 5 22 значение 0. 22 3 0. 03 0, 97 0. 5 -0. 75 14 0. 14 9 0. 09 0, 88 0. 75 -1 19 0. 19 15 0, 73 1 -1. 25 11 0, 62 1. 25 -1. 5 7 0. 07 15 0, 47 При выборе этого порога, мы 1. 5 -1. 75 5 0. 05 16 0, 31 правильно идентифицируем 73% 1. 75 -2 0 0 10 0, 21 больных и 77% здоровых 0, 1 2 -2. 25 0 0 11 0. 11 2. 25 -2. 5 0 0 5 0. 05 0, 05 2. 5 -2. 75 0 0 3 0. 03 0, 02 0 2. 75 -3 0 0 2 0. 02 3 -3. 25 0 0 0 Интервал SP L(0, 1) 0, 22 0, 44 0, 58 0, 77 0, 88 0, 95 1 1 1 1 0, 780 0, 561 0, 437 0, 355 0, 398 0, 532 0, 690 0, 790 0, 900 0, 950 0, 980 1, 000 Наименьшее расстояние до точки (0, 1)
Все делается в Excel: Интервал 0 -0. 25 -0. 5 -0. 75 -1 1 -1. 25 -1. 5 -1. 75 -2 2 -2. 25 -2. 5 -2. 75 -3 3 -3. 25 Контроль # Доля 22 0. 22 14 0. 14 19 0. 19 11 0. 11 7 0. 07 5 0. 05 0 0 AUC 0 0 0 0 Больные # Доля 0 0 3 0. 03 9 0. 09 15 0. 15 11 0. 11 15 0. 15 16 0. 16 10 0. 10 11 0. 11 5 0. 05 3 0. 03 2 0. 02 0 0 SE SP L(0, 1) AUC 1 0, 97 0, 88 0, 73 0, 62 0, 47 0, 31 0, 21 0, 05 0, 02 0 0 0, 22 0, 44 0, 58 0, 77 0, 88 0, 95 1 1 1 1 0, 780 0, 561 0, 437 0, 355 0, 398 0, 532 0, 690 0, 790 0, 900 0, 950 0, 980 1, 000 0, 220 0, 217 0, 130 0, 153 0, 072 0, 038 0, 020 0 0 0 0. 85 AUC =
Пример из радиационной генетики: Лаборатория экологической генетики ИОГен РАН
Частоты хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидататным генам у ликвидаторов аварии на ЧАЭС и в контроле Контроль : 98 курсантов Ликвидаторы : 84 человека Тщательный цитогенетический анализ Генотипирование по 20 генам репарации, оксидативного стресса и детоксикации ксенобиотиков
Частоты хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидататным генам у ликвидаторов аварии на ЧАЭС и в контроле Рисковый генотип: Детоксикация Оксидативный стресс, ксенобиотиков клеточный цикл Репарация ДНК минорные аллели в сайтах XPD и функциональные аллели генов GST Ген Ins/Del GSTT 1 Ликвидаторы : 84 человека Сайты GSTM 1 Контроль : 98 курсантов Ins/Del T 3801 C CYP 1 A 1 T 606 G A 4889 G CYP 1 B 1 G 1294 C Ассоциации с частотами аберраций для обеих выборок CYP 2 D 6 A 1934 G 0 1 2 1 Сайты C 589 T G 1996 A XPD T 2251 G (ERCC 2) G 862 A G 262 T ERCC 1 T 354 C APEX 1 T 444 G XRCC 1 RAD 23 B SOD 2 C 47 T CAT T 21 A GCLC C 129 T MTHFR C 677 T Tp 53 C 977 G ATM Сайты C 746 T OGG 1 Ген G 5557 A G 1947 A NAT 2 0 A 313 G COMT Частоты хромосомных аберраций GSTP 1 Ген G 590 A 2 0 1 2 3 4 G 215 C
Распределения частот аберраций хромосомного типа Что можно считать повышенным уровнем хромосомных аберраций? у ликвидаторов и в контрольной группе 70 Контроль (96) Ликвидаторы (83) 80 60 SE, % р = 3, 7 10 -14 60 по тесту Манна-Уитни 50 Частота, % 100 0, 0021± 0, 0003 0, 0071± 0, 0006 ROC-кривая 40 40 20 30 0 0 20 40 60 80 100 -SP, % 20 10 0 0 -0. 0025 -0. 005 -0. 0075 -0. 01 -0. 0125 -0. 015 -0. 0175 -0. 02 -0. 0225 0. 0035 Частота аберраций хромосомного типа Примем за граничное значение «повышенного уровня аберраций» 100
Частота «рискового генотипа» среди лиц с Частота рискового SE, % SP, % AUC OR P повышенным и пониженным уровнем аберраций генотипа, % Контроль 63. 5 Ликвидаторы 67. 5 Специфичность Чувствительность Хотя бы один минорный аллель в сайтах XPD 90. 0 43. 4 0. 67 6. 9 0. 008 плюс хотя бы одна инсерция в GSTM 1 -GSTT 1 76. 6 63. 2 0. 70 5. 6 Что есть норма? Более половины из нас предрасположены к повышенной частоте аберраций хромосом! RR=5. 3 0. 002
Всем спасибо, и еще раз напомню - не ORом единым! q Необходимо также оценивать чувствительность (SE), относительный риск (RR), диагностическую ценность (PPV) и прогностическую эффективность маркера (AUC ) q Чувствительность теста (SE) всегда мала при p. M<<p. D. Диагностическая ценность теста (PPV) заведомо мала при p. M>>p. D. q С удовольствием предоставлю презентацию Хороший классификатор – это когда OR>5, а частота маркера не заинтересованным слушателям менее 30% q При OR<2. 5 маркер является заведомо плохим классификатором Всегда ваш (AUC<0. 6 при любых частотах заболевания и маркера) Александр Рубанович q Редкие мутации - малоэффективные классификаторы. Если частота маркера мала (p. M<0. 2 p. D ), то прогностическая эффективность теста (AUC) крайне низка даже при OR>>1 q В ситуации «case-control» не надо думать про OR, что это относительный риск. Оцените RR как OR/(1 -p. D+p. D OR)
Скачать презентацию Прогностическая эффективность биомаркеров Рубанович А В Институт общей
7aae881238b76675c959b3c9db25498b.ppt