Прогерия – преждевременное старение (детская старость) Презентация Бабич Т. М. 13 м 4
Прогери я (др. -греч. προσ- — сверх, γέρων — старик) — один из редчайших генетических дефектов. При прогерии возникают изменения кожи и внутренних органов, которые обусловлены преждевременным старением организма. Классифицируют детскую прогерию (синдром Гетчинсона. Гилфорда) и прогерию взрослых (синдром Вернера). В мире зафиксировано не более 80 случаев прогерии.
Причина детской прогерии — мутации гена LMNA, кодирующего ламин А. Ламины — белки, из которых выстроен особый слой оболочки клеточного ядра. В большинстве случаев прогерия встречается спорадически, в нескольких семьях зарегистрирована у сибсов, в том числе от кровнородственных браков, что свидетельствует о возможности аутосомнорецессивного типа наследования. В клетках кожи больных обнаружены нарушения репарации ДНК и клонирования фибробластов, а также атрофические изменения эпидермиса и дермы, исчезновение подкожной клетчатки.
Хотя детская прогерия может быть врождённой, у большинства больных клинические признаки проявляются обычно на 2— 3 -м году жизни. Резко замедляется рост ребенка, отмечаются атрофические изменения дермы, подкожной клетчатки, особенно на лице, конечностях. Кожа истончается, становится сухой, морщинистой, на туловище могут быть склеродермоподобные очаги, участки гиперпигментации. Сквозь истонченную кожу просвечивают вены. Внешний вид больного: большая голова, лобные бугры выступают над маленьким заостренным ( «птичьим» ) лицом с клювовидным носом, нижняя челюсть недоразвита. Наблюдаются также атрофия мышц, дистрофические процессы в зубах, волосах и ногтях; отмечаются изменения костно-суставного аппарата, миокарда, гипоплазия половых органов, нарушение жирового обмена, помутнение хрусталика, атеросклероз. Средняя продолжительность жизни при детской прогерии — 13 лет. Большинство источников указывают возраст смерти от 7 до 27 лет, при этом случаи достижения совершеннолетия очень редки
Частичные прогерии
У взрослых Прогерия взрослых имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Дефектный ген — WRN (ген АТФ-зависимой хеликазы). Предполагается связь процесса с нарушением репарации ДНК, обмена соединительной ткани. Гистологическая картина: уплощение эпидермиса, гомогенизация и склероз соединительной ткани, атрофия подкожной клетчатки с замещением её соединительнотканными волокнами. Клинически заболевание проявляется в период полового созревания. Отмечаются замедленный рост, симптомы гипогонадизма. Обычно на третьем десятилетии жизни у больного седеют и выпадают волосы, развивается катаракта, постепенно истончается кожа и атрофируется подкожная клетчатка на лице и конечностях, вследствие чего руки и особенно ноги становятся тонкими. Появляются очаги склеродермоподобного уплотнения, дисхромии, наиболее выраженные в дистальных отделах конечностей и на лице, что наряду с тонким клювовидным носом, суженным ротовым отверстием придает ему маскообразность. На местах, подвергающихся давлению, развиваются гиперкератоз, хронические плохо заживающие трофические язвы. Обнаруживаются остеопороз, метастатическая кальцификация мягких тканей, реже остеомиелит. Часто наблюдается сахарный диабет, признаки которого, как и симптомы раннего генерализованного атеросклероза, обычно выявляются у больных в возрасте 30— 40 лет; возможны злокачественные новообразования (например, рак кожи, саркома, аденокарцинома).
Установлено, что тяжелая форма прогерии человека, синдром Хатчинсона-Гилфорда, связана с молекулярными изменениями, которые характерны для нормального старения, такими как геномная нестабильность, уменьшение длины теломер и нарушение гомеостаза стволовых клеток. Эти данные вместе с генетическими исследованиями продолжительности жизни привели к гипотезе, согласно которой при синдромах прогерии ускоряется ряд патологических изменений, которые обычно управляют обычным процессом старения
Распространение прогерии
Синдром Вернера – прогерия взрослых
Аутосомно-рецессивное наследование синдрома Вернера
При синдроме Вернера аутосомнорецессивная мутация в гене WRN, находящемся на хромосоме 8, приводит к нарушению функции особой ДНК-геликазы. Основная роль белка WRN в клетке – реинициирование блокированных репликационных вилок. В результате мутации вызывается нарушение репликации и репарации ДНК, экспрессии генов, ускоренное укорочение теломер и повышенная чувствительность клеток к апоптозу. ДНК-геликазы расплетают двухцепочечную ДНК, что является необходимым условием для большинства молекулярногенетических процессов, таких как синтез копий ДНК (репликация), а также транскрипция РНК и репарация ДНК
Прогерия Хатчинсона-Джилфорда сопровождается дефектами в ядерной структуре и функциях: присутствует дизморфия поверхности ядра, увеличение уровня повреждений ДНК, снижение экспрессии ряда ядерных белков, включая важные гетерохроматиновые белки HP 1 и LAP 2 (из группы ламин А-ассоциированных белков). Кроме того, в клетках больных нарушен паттерн модифицированных гистонов: происходит снижение гетерохроматин-специфичного триметилирования по остатку Lys 9 в гистоне H 3 (статья). Таким образом, ядра клеток больных прогерией Хатчинсона-Джилфорда теряют гетерохроматин. В результате происходит патологическая сверхактивация ряда транскриптов, в норме репрессированных, например перицентрического сателлитного повтора III. Коррекция сплайсинга ламина А в клетках пациентов восстанавливает: нормальную морфологию ядра, гетерохроматинспецифичную модификацию гистонов, экспрессию ряда дисрегулированых генов
Общие причины прогерий Как мы видим, разнообразие частичных прогерий огромно. В то же время, четко выявляются механизмы, их обусловливающие: Нарушение свойств теломер, хроматина и клеточного ядра Нарушение репарации и репликации ДНК, генетическая нестабильность Нарушение экспрессии генов Репликативное старение Повышенная чувствительность клеток к апоптозу Элиминация стволовых клеток Вполне вероятно, что те же самые механизмы задействованы в "нормальном" старении.
Перспективы исследований: все еще не ясно, например: В чем состоят сходства и в чем различия частичных прогерий и обычного старения? Каким образом связаны между собой генетические причины всех прогерий, что является определяющим фактором? Какие из симптомов прогерий являются причиной, а какие - следствием ускоренного старения? Как противостоять ускоренному старению?
Люди, страдающие прогерией, как ни странно, не имеют суицидальных наклонностей, а наоборот являются жизнерадостными и целеустремлёнными. У них есть чему поучиться…
Скачать презентацию Прогерия преждевременное старение детская старость Бабич
Прогерия.pptx