Профилактика ВТЭО у хирургических пациентов Рамазанов М Е

Профилактика ВТЭО у хирургических пациентов Рамазанов М. Е. Главный внештатный хирург МЗ РК, зам. руководителя УЗ г. Алматы 2013 г. , Алматы

Венозные тромбоэмболические осложнения – серьезная проблема здравоохранения во всем мире l Смертность от ВТЭО* в странах Евросоюза – 543 454, что более чем в два раза превышает суммарную смертность от1: l l l Развитие пост-тромботического синдрома 2 l l l Частота встречаемости после ТГВ 20% - 50% Тяжелейший пост-тромботический синдром 5% - 10% Развитие легочной гипертензии 3 l l ВИЧ 5 860 Рака молочной железы 86 831 Рака предстательной железы 63 636 Автомобильных катастроф 53 599 3. 8% в течении 2 лет Резко возрастает стоимость лечения 4, 5 *ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения 1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007; 98: 756 -764 2. Kahn S, Ginsberg J. Arch Intern Med. 2004; 164: 17 -26 3. Pengo V, et al. New Engl J Med 2004; 350: 2257 -64. 4. Bergqvist D et al. Ann Intern Med 1997; 126: 454 -457 5. Caprini JA. et al. Value Health 2003; 6: 59 -74

Распространенность послеоперационных тромбоэмболических осложнений 1 Общая хирургия 15 -40% Гинекология (большие вмешательства) 15 -40% Урология (большие вмешательства) 15 -40% Нейрохирургия 15 -40% Ортопедия 40 -60% Большая травма 40 -80% Оперативная онкология * ACCP Guidelines, 8 th edition. CHEST 2008. Vol. 133; Num. 6; Suppl Риск ВТЭО более чем в 2 раза выше, чем у пациентов без выше онкологии

ВТЭО - многофакторность этиологии Рак Беременность Возраст АФЛС Полицитемия Врожденные тромбофилии HIT* Курение ТРОМБОЗ Диабет Мультифакторное происшествие Гипертензия Постельный режим Другие Острая инфекция Дыхательная недостаточность Ожирение * HIT = гепарининдуцированная тромбоцитопения

Большинство тромбозов протекают бессимптомно 20% с клинической симптоматикой 80% бессимптомные Alexander, P. & Giangola, G. (1999) Deep venous thrombosis and pulmonary embolism: diagnosis, prophylaxis, and treatment. Annals of Vascular Surgery, 13, 318– 327.

Длительность симптомов до постановки диагноза (n=5, 451) При обследовании 5, 451 пациентов, имеющих факторы риска развития тромбоза такие как: Ø артериальная гипертензия (50%), Ø операции в течение 3 месяцев (38%), Ø неподвижность в течение 30 дней (34%), Ø рак (32%), Ø ожирение (27%), которым впоследствии был установлен диагноз ТГВ (тромбоз глубоких вен), находясь в больнице, только 1147 пацинтов(42%) получили профилактику в течение 30 дней до постановки диагноза У >30% пациентов симптомы тромбоза остаются неузнанными Goldhaber SZ. , et al. Am J Cardiol 2004; 93: 259

Клинический диагноз ТГВ в 20% ставится во время фатальной тромбоэмболии Alexander, P. & Giangola, G. (1999) Deep venous thrombosis and pulmonary embolism: diagnosis, prophylaxis, and treatment. Annals of Vascular Surgery, 13, 318– 327.

Частота проведения профилактики в разных странах у хирургических больных (по данным международного регистра ENDORSE) l l l Таиланд - 0% Бангладеш - 0% Пакистан - 8% Индия - 20% Россия - 26% Турция - 40% Cohen AT et al Lancet 2008, 371: 387 -94 Румыния - 64% Кувейт - 67 % С. Аравия - 62% Греция - 73% Франция - 78% Испания - 80% Тунис - 80% Австралия - 84% Швейцария - 88% Чехия - 89% Венгрия - 90% США - 93% Германия - 97%

Динамика встречаемости ТЭЛА при аутопсии как следствие внедрения тромбопрофилактики % годы Cohen AT et al. Haemostasis 1996; 26: 65 -71

У каждого врача также как существует настороженность онкологическая, должна быть настороженность тромбоэмболическая

Какие пациенты нуждается в профилактике? «Все пациенты, поступающие в стационар. . . нуждаются в оценке риска венозного тромбоза» 1 Риск Низкий (IА) Умеренный (IB, IC, IIA, IIB) Высокий (IIC, IIIA, IIIB, IIIC) Факторы риска, связанные с: операцией I. Неосложнённые в-ва продолжительностью до 45 мин. (например, аппендэктомия, грыжесечение, роды, аборт, трансуретральная аденомэктомия и др. ) II. Большие в-ва (например, холецистэктомия, резекция желудка или кишечника, осложнённая аппендэктомия, кесарево сечение, ампутация матки, и др. ) III. Расширенные в-ва (например, гастрэктомия, панкреатэктомия, колэктомия, экстирпация матки и др. ) * C. Samama и M. Samama в модификации 1 House of Common Health Committee, March 2005. состоянием больного А. - Отсутствуют B. - Возраст >40 - Варикоз - Эстрогены - НК - Дегидратация - Инфекция - Постельный режим >4 дней - Ожирение - Послеродовой период (1 месяц) C. -Онкологические заболевания - ТГВ и ТЭЛА в анамнезе - Паралич нижних конечностей - Тромбофилии

Профилактика ВТЭО хирургии Риск Низкий Способы профилактики Ранняя активизация Эластическая компрессия Умеренный НМГ (эноксапарин 20 мг 1 раз в сут. п/к) или НФГ 5000 Ед х 3 раза в день п/к + механические методы профилактики Высокий НМГ-низкомолекулярный гепарин НФГ-нефракционированный гепарин НМГ (эноксапарин 40 мг 1 раз в сут. п/к) или НФГ 5000 -7500 Ед х 3 раза в день п/к + механические методы профилактики Российские клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ВТЭО, 2009

Общехирургическая практика профилактических мероприятий у пациентов умеренного и высокого риска и частота развития ТГВ Без профилактики 25 % Аспирин 20 % Эластическая компрессия 14 % НФГ 8 % НМГ (в адекватной дозировке) Пневматическая компрессия 6 % 3% W. H. Geerts et al. Chest 2001, 119, 132 S-175 S

Последствия перенесенного тромбоза

Факторы, обуславливающие выбор антикоагулянтов Насколько быстро от начала лечения достигается оптимальный антикоагулянтный эффект? l Как скоро возможно восстановить нормальный гемостаз в случае такой необходимости? l Какова будет продолжительность предполагаемой антикоагулянтной терапии (АКТ)? l Есть ли возможность осуществлять постоянный контроль проводимой АКТ? l

НФГ* - открыли эру эффективной профилактики ВТЭО P < 0. 005 - 57% Контроль (n=2076) *НФГ – нефракционированный гепарин Kakkar VV et al. Lancet. 1975; 2: 45 -51. НФГ Х 3 р/д (n=2045)

Сравнение эффективности и безопасности НФГ и эноксапарина при тромбопрофилактике в общей хирургии эноксапарин 20 мг/день НФГ 2 x 5 000 ME/день % событий p = 0, 0001 ТГВ ТЭЛА Смерть n = 1122 Гематомы в Месте инъекции Боль в месте иньекции Эноксапарин эффективнее НФГ уменьшает число ВТЭО, имея меньшее число геморрагических осложнений (5, 2% в группе эноксапарина и 6, 1% в группе НФГ) GAZZANIGA G. M. , , International Surgery 1993; 78: 271 -275

Преимущества низкомолекулярных гепаринов Ø Более продолжительный эффект Ø Сокращение частоты введения до 1 -2 раз в сутки Ø Предсказуемый антикоагуляционный эфект Ø Отсутствие необходимости частого лабораторного контроля Ø Менее выраженное влияние на функции тромбоцитов Ø Меньшая частота развития побочных эффектов и осложнений

Взаимозаменяемость НМГ: взгляд регуляторных органов и профессиональных сообществ Регуляторные органы: FDA : « …НМГ не мог быть признаны взаимозаменяемыми ни с НФГ, ни между собой. " • • WHO : ”Поскольку НМГ производятся с использованием различных методов деполимеризации, отличаются друг от друга по фармакокинетическим и антикоагулянтным свойствам, они не могут быть клинически взаимозаменяемы” WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7 -8 September 1999 Руководства: • ACCP : ”Поскольку НМГ производятся с использованием различных методов деполимеризации, отличаются друг от друга по фармакокинетическим и антикоагулянтным свойствам, они не могут быть клинически взаимозаменяемы” Geerts WH, et al. Chest. 2004; 126(Suppl 3): 338 S-400 S. • AHA / ACC : Хотя НМГ обладают многими сходными фармакологическим свойствами, необходимо признать индивидуальность их применения Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 890 -911 • ICS : « …Терапевтические замены этих продуктов неприемлемы. . Выбор НМГ должен быть сделан на основании данных клинических исследований и показаний, одобренных регуляторными органами” Nicolaides AN, et al. Int Angiol. 2006; 25: 101 -61

Различия в биологической активности различных НМГ Сравнение anti-Xa и anti-IIa активности различных НМГ у здоровых добровольцев НМГ Anti-Xa /anti-IIa Enoxaparin 3. 3 Nadroparin 3. 0 Dalteparin 2. 0 Tinzaparin 1. 8 4 AUC (IU. h/m. L) 3 2 Anti-Xa Anti-IIa 1 0 UFH 5, 000 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU/Kg anti-Xa Dalteparin 5, 000 IU anti-Xa Enoxaparin 40 mg 4, 000 IU anti-Xa 1 Adapted Fareed J, et al. . Clin Pharmacokinet 2003; 42 (12): 1043 -1057 2 Adapted from Fareed J et al. seminars in thrombosis and hemostasis 2004 /volume 30, supplement 1, 89 -104

эноксапарин Эноксапарин обладает выраженной и стойкой анти-Ха активностью1

Cкорость всасывания минимальных доз трех НМГ при подкожном введении часы ЭНОКСАПАРИН 2000 МЕанти-Ха (20 мг) НАДРОПАРИН 2850 МЕанти-Ха (0, 3 мл) ДАЛЬТЕПАРИН 2500 МЕанти-Ха Время всасывания эноксапарина при подкожном введении короче, чем у других НМГ Collignon F, Frydman A, Caplain H: Comparison of pharmacokinetic profiles of 3 LMWH administered in healthy volunteers. Thromb Haemost 1995; 73: 630– 640.

Сравнение периода полувыведения трех НМГ ЭНОКСАПАРИН 2000 МЕанти-Ха (20 мг) НАДРОПАРИН 2850 МЕанти-Ха (0, 3 мл) ДАЛЬТЕПАРИН 2500 МЕанти-Ха Период полувыведения эноксапарина больше в сравнении с надропарином и дальтепарином Collignon F, Frydman A, Caplain H: Comparison of pharmacokinetic profiles of 3 LMWH administered in healthy volunteers. Thromb Haemost 1995; 73: 630– 640.

Какова будет продолжительность предполагаемой антикоагулянтной терапии В общей, грудной хирургии, гинекологии и акушерстве, урологии Умеренный риск До полной активизации пациента, но не менее 7 дней Высокий риск До полной активизации пациента При онкологических заболеваниях, ВТЭО в анамнезе Не менее 4 -х недель Российские клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ВТЭО, 2009

Как долго сохраняется риск ВТЭО в хирургии • Ретроспективный анализ всех хирургических больных в Malmö (Швеция) с ТЭЛА, обнаруженной на аутопсии • Период 1951– 1980 гг. • Высокая частота аутопсии (73– 100%) Интервал между операцией и смертью от ТЭЛА Кол-во пациентов Дни после операции Bergqvist D, Lindblad B. Br J Surg. 1985; 72: 105 -8.

ENOXACAN II Продленная профилактика ТГВ при хирургических вмешательствах в онкологии Оценка по данным венографии % событий 15 10 P = 0. 01 12 Плацебо -60% Эноксапарин 5 1, 8 4, 8 0, 6 0 Все ТГВ Проксимальные ТГВ 0, 6 0 ТЭЛА Применение эноксапарина в течение 4 недель снижает частоту ТГВ на 60 % по сравнению с краткосрочной профилактикой (1 неделя) Это соотношение сохраняется в течение 3 месяцев Bergqvist В et al. N Eng J Med 2002, 346: 975 -980

Выраженные преимущества тромбопрофилактики по сравнению с плацебо Исследование ОСР MEDENOX 1 63% 49% p = 0. 029 *ВТЭ Плацебо 14. 9* 5. 5 Плацебо 5. 0* Дальтепарин p = 0. 0015 ARTEMIS 3 Пациенты с ВТЭ (%) Эноксапарин p < 0. 001 PREVENT 2 Тромбопрофилактика 47% 2. 8 Плацебо 10. 5† 5. 6 Фондапаринукс на 14 день; †ВТЭ на 15 день. MM, et al. N Engl J Med. 1999; 341: 793 -800. 2 Leizorovicz A, et al. Circulation. 2004; 110: 874 -9. 3 Cohen AT, et al. J Thromb Haemost. 2003; 1 (Suppl 1): P 2046. 1 Samama ОСР = Относительное сокращение риска

Эффективность и безопасность тромбопрофилактики в сравнении с НФГ Иссл-е Профилактика Пациенты с ВТЭО , % ↓ ОР Prime 1 86% НФГ 5, 000 МЕ 3 р/д эноксапарин 40 мг 1 р/д THE-PRINCE 2 НФГ 5, 000 МЕ 3 р/д эноксапарин 40 мг 1 р/д Hillbom et al. 3 НФГ 5, 000 МЕ 3 р/д эноксапарин 40 мг 1 р/д PREVAIL 4 НФГ 5, 000 МЕ 2 р/д эноксапарин 40 мг 1 р/д 1. 4* (n = 443) 0. 2 (n = 442) 10. 4† (n = 212) 19% 8. 4 (n = 239) 34. 7† (n = 72) 43% 19. 7 (n = 76) 18† (n = 669) 10 (n = 666) *VTE at day 7; †VTE at day 10 1 Lechler E, et al. Haemostasis. 1996; 26 Suppl 2: 49 -56. 2 Kleber FX, et al. Am Heart J. 2003; 145: 614 -21. 3 Hillbom M, et al. Acta Neurol Scand. 2002; 106: 84 -92. 4 Sherman DG, et al. Lancet. 2007; 369: 1347 -55. 43%

Рекомендации экспертов По результатам исследований в хирургической практике НМГ (эноксапарин) предупреждает развитие ТГВ и ТЭЛА по сравнению с НФГ гораздо эффективнее¹, более безопасен² и способ его применения технически более удобен⁴. ü Более 350 млн пациентов во всем мире получили лечение Клексаном (свыше 3, 5 млрд доз)³. ü Клексан® (эноксапарин) – это наиболее часто назначаемый и рекомендованный НМГ³ 1. White RH et al. Thromb. Haemost. 2003; 90: 446 -455. 2. Geerts WH et al. Chest 2004; 126(suppl): 338 S-400 S 3. Sanofi-aventis, data on file. . Berqvist D for the ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997; 84: 1099 -110356. Planes et al. Thromb Haemost 1988; 60(3): 407 -410 4. Samama M et al. Br J Surg 1998; 84: 128 - 131

Методика проведения АКТ у хирургических больных l Начинать АКТ следует с парент. средств (НФГ, НМГ): п/к (в область передней или заднебок. стенки живота), или в/в (НМГ не более 30 мг = 3000 анти ф. Ха МЕ)³ l В связи с возможным ↑ кровотечением НМГ (40 мг) вводится за 12 час (или 20 мг за 2 час) до операции, а затем → через 12 час после (если кровотечения нет)² l Если после операции наблюдается ↑ кровоточивость (дренажи, повязки)- очередная доза НМГ пропускается¹ АКТ-антикоагуляционная терапия 1. White RH et al. Thromb. Haemost. 2003; 90: 446 -455 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Клексан ® от « 08» 11. 2010 г. № 591 3. Geerts WH et al. Chest 2004; 126(suppl): 338 S-400 S