Профилактика туберкулеза у ЛЖВ Зимина Вера Николаевна Кафедра

Профилактика туберкулеза у ЛЖВ Зимина Вера Николаевна Кафедра инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и фтизиатрии РУДН

Возможные клинические ситуации, связанные с туберкулезной инфекцией 1 Человек свободен от туберкулезной инфекции 2 ЛТИ наличие в организме «иммунологическо й памяти» на встречу с МБТ Отсутствие МБТ в организме и «иммунологическо й памяти» на МБТ Возможно наличие в организме живых дормантных МБТ Здоров Лечение ЛТИ в группах риска Профилактика ТБ 3 Активный туберкулез заболевание нозологическая единица Болен Лечение ТБ

Профилактика туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией Раннее начало АРВТ ХП ТБ Работа в очагах ТБ Ключевой компонент противотуберкулезной помощи, требующий четкого междисциплинарного взаимодействия Уменьшение резервуара ТБ инфекции за счет Инфекционный своевременного контроль в ЛПУ выявления и лечения всех больных ТБ

AРВТ снижает риск развития туберкулеза на 54 -92% Журнал “Infect. Dis. ” Lawn et al Lancet 2010; 10: 489– 98 Кол-во Отношение рисков Общее оценочное количество Скорректированный риск ТБ Скорректированный риск туберкулёза при сравнении ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРТ, с пациентами, не получающими АРТ. Lawn SD, Kranzer K, Wood R. Antiretroviral therapy for control of the HIV-associated tuberculosis epidemic in resourcelimited settings. Clinics in Chest Medicine. 2009, 30(4): 685– 699

Вероятность развития ТБ у больных ВИЧ–инфекцией на фоне АРВТ • • • Открытое нерандомизированное исследование (Йоханнесбург, Южная Африка), включавшее больных ВИЧ-инфекцией, получавших АРВТ (n=7536) Длительность наблюдения – 4 года. Активный туберкулез развился у 501 пациента (6, 6%) Annelies Van Rieet. al. J Acquir. Immune Defic. Syndr. 2011; 56(4): 349 -355.

Вероятность развития ТБ у больных ВИЧ–инфекцией на фоне АРВТ в зависимости от исходного количества CD 4 -клеток 42. 3% 27. 3% 18. 3% 1. 8% 5. 5% 23. 7% 1. 2% 19. 8% >50 51 -100 7. 0% 101 -200 ранний ТБ 201 -350 <350 поздний ТБ 31. 4% Annelies Van Rie et. al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011; 56(4): 349 -355.

Стратегия уменьшения бремени ТБ среди людей, живущих с ВИЧ (три И для ВИЧ/ТБ, ВОЗ) • Изониазид –профилактика туберкулеза у больных ВИЧинфекцией (лечение латентной туберкулезной инфекции) и раннее назначение АРВТ • Интенсивное выявление случаев ТБ и предоставление противотуберкулезного лечения надлежащего качества • Инфекционный контроль ТБ в лечебно-профилактических учреждениях и в местах скопления людей Политика ВОЗ в отношении сотрудничества в области ТБ/ВИЧ, 2012 г.

Химиопрофилактика ТБ у ЛЖВ (Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ, 2013 ) • Профилактическое лечение изониазидом как минимум в течение 6 месяцев должны получать взрослые и подростки, живущие с ВИЧ, независимо от степени их иммунодефицита, включая лиц, получающих АРВТ и беременных женщин (сильная рекомендация, A); • ЛЖВ, имеющие положительные результаты реакции Манту или IGRAтеста, в наибольшей степени выигрывают от получения профилактического лечения; однако их постановка не является обязательным условием для начала профилактического противотуберкулезного лечения (сильная рекомендация, B); • Проведение ХП ТБ является ключевым компонентом противотуберкулезной помощи у ЛЖВ. Национальные программы по ВИЧ/СПИДу и службы по лечению и помощи при ВИЧ-инфекции должны нести ответственность за проведение такого лечения (сильная рекомендация, C).

Эффективность ХП ТБ в мире 1 2 3 • Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons • Woldehanna S, Volmink J. • Cochrane Database Syst Rev. 2004 • Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons • Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. • Cochrane Database Syst Rev. 20010 • Use of isoniazid preventive therapy for tuberculosis prophylaxis among people living with HIV/AIDS: a review of the literature • Briggs MA, Emerson C, Modi S, Taylor NK, Date A. J • Acquir Immune Defic Syndr. 2015 Apr 15; 68 Suppl 3: S 297 -305.

Выводы обзоров практически едины (анализ наблюдений за более 45 000 ЛЖВ) • Лечение ЛТИ значительно снижает заболеваемость туберкулезом, особенно у лиц с положительным иммунологическим тестом (IGRA или Манту) [1, 2, 3] • Не удалось доказать, что лечение ЛТИ снижает смертность от ТБ у ЛЖВ [1, 2, 3] • Комбинированные режимы лечения ЛТИ (2 АБП) не показывают лучшей эффективности и безопасности в сравнении с изониазидом [1, 2] • Организация ХП ТБ на национальном уровне очень сложна [3]

Результаты ХП в Томской области (2006 – 2012 гг) 513 ЛЖВ подлежало ХП Из них, 426 (83%) начало ХП Прошло полный курс ХП 334 (78. 4%) Отрыв 68 (16%) Выбыло в другие области 7 (1. 6%) Цит. Соловьёва А. В. БО «Партнеры во имя здоровья» , 2015 Отмена по мед. показаниям 12 (2. 9%) Умерло не ТБ 4 (0. 9%) Заболело ТБ 4* (0, 9%)

Ограничение экстраполяции данных на популяцию ЛЖВ в РФ Подавляющее большинство исследований из регионов с низким уровнем распространенности МЛУ ТБ

Вероятность развития ЛУ к изониазиду у получавших ХП ТБ Isoniazid preventive therapy and risk for resistant tuberculosis. Balcells ME, Thomas SL, Godfrey-Faussett P, Grant AD. 13 исследований: Основная группа (ХП Н) N= 18095 Группа сравнения (без ХП) N = 17985 RR=1, 45 (95% ДИ 0, 85 -2, 47). Emerg Infect Dis. 2006 May; 12(5): 744 -51

Настораживающий факт Результаты длительного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией, получавшими ХП изониазидом, показали, что в регионах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом «защитное» действие химиопрофилактики у ВИЧ-инфицированных лиц оказывается кратковременным (1, 5 -2 года) * *Sotgiu G. Diagnosis and treatment of latent tubercular infections G Ital Med Lav Ergon. 2010 Jul-Sep; 32(3): 264 -8

Сложности проведения ХП у больных ВИЧинфекцией • Лечение трудно контролировать • Сложность мониторинга нежелательных явлений (лабораторное сопровождение, частота визитов к врачу) • Завершают рекомендованный курс лечения не более 45% пациентов* ** *Sotgiu G. Diagnosis and treatment of latent tubercular infections G Ital Med Lav Ergon. 2010 Jul-Sep; 32(3): 264 -8 **Li J, Munsiff SS, Tarantino T, Dorsinville M. Adherence to treatment of latent tuberculosis infection in a clinical population in New York City Int J Infect Dis. 2010 Apr; 14(4): e 292 -7. ***Szakacs T. A. Adherence with isoniazid for prevention of tuberculosis among HIV-infected adults in South Africa BMC Infect Dis. 2006 Jun 13; 6: 97

ХП ТБ у ЛЖВ - международная практика Систематическое тестирование на ЛТИ и лечение ЛТИ следует проводить : - всем ЛЖВ (взрослым, подросткам, детям, включая беременных женщин); - взрослым и детям, контактировавших с пациентами с легочной формой ТБ; - пациентам, начинающих лечение блокаторами фактора некроза опухоли (ФНО); - пациентам на диализе; - пациентам, готовящихся к - трансплантации органов или переливанию крови; - пациентам с силикозом. Руководство ВОЗ, 2015

Для лечения ЛТИ рекомендуются следующие варианты лечения: • 6 месяцев лечения изониазидом; или • 9 месяцев лечения изониазидом; или • 3 месяца комбинированной схемы лечения рифапентином и изониазидом (еженедельно); или • 3– 4 месяца комбинированного лечения изониазидом и рифампицином, или • 3– 4 месяца лечения только рифампицином. Оценивать риск НЯ и лекарственные взаимодействия с АРВТ (Настоятельная рекомендация, среднее либо высокое качество фактических данных. ) Руководство по ведению пациентов с ЛТИ, ВОЗ, 2015

Профилактическое лечение для лиц, контактировавших с больными МЛУ-ТБ Серьезные ограничения, связанные с отсутствием законченных исследований, не позволяют разработать рекомендации в отношении профилактической терапии МЛУ-ТБ Тщательное клиническое наблюдение и строгий контроль развития активной формы ТБ в течение как минимум двух лет являются предпочтительным подходом Руководство по ведению пациентов с ЛТИ, ВОЗ, 2015

Однако…. По данным одного сравнительного исследования, в котором использовалась индивидуальная схема лечения, учитывавшая спектр резистентности больного ТБ, контактировавшего с детьми в возрасте до 5 лет. у 2 из 41 ребенка (4, 8%), проходивших индивидуально подобранное профилактическое лечение, развился ТБ Против • с 13 из 64 (20, %) детей, не проходивших профилактическое лечение, развился ТБ. (отношение шансов – 0, 2, ДИ 95%: 0, 04– 0, 94). • Schaaf HS, Gie RP, Kennedy M, Beyers N, Hesseling PB, Donald PR. Evaluation of young children in contact with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis: a 30 -month follow-up. Pediatrics 2002; 109: 765– 71. В настоящее время порядка 30 исследований по изучению ХП для контактных с МЛУ ТБ

Члены Группы экспертов отметили, что в рамках клинической практики врачи-клиницисты могут назначать индивидуально подобранные схемы лечения на основе спектра лекарственной чувствительности пациента, особенно для детей в возрасте до 5 лет, для которых с достаточной уверенностью можно говорить о том, что польза от лечения может перевешивать вред лечения Руководство по ведению пациентов с ЛТИ, ВОЗ, 2015

Диагностика ЛТИ у людей, живущих с ВИЧ • Кожная туберкулиновая чувствительность (реакция на пробу Манту с 2 ТЕ) снижается пропорционально иммунодефициту • Чувствительность диаскинтеста и IGRA-тестов так же коррелирует со степенью иммуносупрессии • При этом !!! даже наличие положительного результата этих тестов не позволяет дифференцировать латентную туберкулезную инфекцию от заболевания

Информативность IGRA-тесов для диагностики туберкулеза легких у взрослых пациентов в странах с низким и средним уровнем дохода: систематический обзор и мета-анализ (2011 г. ) • тесты продемонстрировали чувствительность в диапазоне 69% -83% (а для ВИЧ-инфицированных пациентов - 60 -70%) и специфичность 52% -61% для диагностики активного туберкулеза; другими словами, примерно: • у 1 из 3 больных ВИЧ-инфекцией с подтвержденным диагнозом туберкулеза можно ожидать отрицательные результаты IGRA-тесов ; • у 1 из 2 пациентов без активного туберкулеза будет иметь положительные результаты теста. Interferon-γ Release Assays for Active Pulmonary Tuberculosis Diagnosis in Adults in Low- and Middle-Income Countries: Systematic Review and Meta-analysis. J Infect Dis Nov 15, 2011; 204(Suppl 4): S 1120–S 1129.

Почему изониазид?

Популяция МБТ содержит 4 группы бактерий различных по механизмам метаболизма и влияния на них ПТП

Идеальный противотуберкулезный препарат должен обладать: 1 2 3 • Ранней бактерицидной активноcтью • Стерилизующей активностью • Способностью предотвращать развитие лекарственной устойчивости Michison D. A. , 1985

Характеристика ПТП по активности в отношении МБТ • Бактерицидное: - H, R, Z, Sm/Km/Cm, Fq; Bq • бактериостатическое : - Eto, Cs, PAS, Е; • стерилизующее действие: - R, Z; Bq • способность предотвращать развитие устойчивости МБТ к лекарственным препаратам : - все ПТП в той или иной степени

Для химиопрофилактики ТБ необходим препарат с высокой бактерицидной активностью

Ситуация 1 (бактериостатический препарат) Воздействие бактериостатического препарата Неблагоприятные для макроорганизма факторы или новое заражение МБТ МБТ активная МБТ дремлет МБТ Продолжение размножения МБТ, развитие заболевания Начало размножения Дремлющая МБТ

Ситуация 2 (бактерицидный препарат) Воздействие бактерицидного препарата Неблагоприятные для макроорганизма факторы или новое заражение МБТ дремлет МБТ активная Гибель большинства активных МБТ, предотвращение заболевания МБТ активная Начало размножения МБТ дремлет Дремлющая МБТ

Возможные кандидаты для ХП ТБ из препаратов основного ряда (имеющих бактерицидную активность) • • H R Z E (25 мг/кг) Почему изониазид?

Сравнительная бактерицидная активность противотуберкулезных препаратов основного ряда

Эффективность препаратов основного ряда по механизму действия

Заболевшие туберкулезом в течение первого года после окончания курса ХП Контакт ТЛЧ на момент выявления ТБ СД 4 на момент выявления ТБ 10 месяцев - HS 93 + 10 месяцев + Чув 620 51 + 12 месяцев - HRSEK 738 53 + 10 месяцев + HRS 372 Кол-во № принятых доз п/п ХП / место ПИН Период времени после окончания ХП, через который выявлен ТБ + на руки 3 4 1 2 46 51, из них 17 Цит. Соловьёва А. В. БО «Партнеры во имя здоровья» , 2015

Возможные кандидаты для ХП ТБ у лиц из контакта с больным МЛУ ТБ • Sm/Km/Cm – инъекционные препараты не подходит для профилактики • Bq – пока очень высокая цена, недостаточно данных по эффективности, безопасности при длительном использовании • Fq, какой?

Change in log 10 spleen CFU Сравнительная с Н бактерицидная активность в отношении МБТ фторхинолонов (Ofx, Lfx, Sfx, Mfx) Недели лечения 1. Самая высокая бактерицидная активность среди Fq оказалась у Mfx (практически сопоставимая с Н); 2. Второе место – Sfx; 3. Третье место – Lfx; 4. Четвертое место – Ofx * Ji et al, AAC (1995); 39: 1341 # Ji et al, AAC (1998); 42: 2066

Вероятно… В настоящее время лучшим кандидатом для ХП ТБ у лиц из контакта с больным МЛУ ТБ является моксифлоксацин…. .

Сравнение изониазида и моксифлоксацина для ХП ТБ Критерии сравнения Изониазид Моксифлоксацин Бактерицидная активность высокая Цена невысокая очень высокая Действующее вещество химиопрепарат антибиотик Возможность развития ЛУ после курса ХП ТБ Не развивается ? Доказанная эффективность курса ХП ТБ да ?

Проблемные точки в организации широкомасштабного проведения ХП ТБ в РФ • Где проводится ХП ТБ? • Кто отвечает за проведение ХП ТБ? • Источник финансирования на ПТП и туберкулин для проведения ХП? • Показания для проведения ХП ТБ у ЛЖВ? • Порядок отбора на ХП ТБ? • Режимы ХП ТБ? • Организация профилактического лечения, мониторинг эффективности и безопасности ХП, учетно-отчетная документация? • Контроль за исполнением?

Химиопрофилактика ТБ у ЛЖВ (СП 3. 1. 2. 3114 -13) XIII. Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных • 13. 1. Специализированными медицинскими организациями по профилактике и борьбе со СПИДом обеспечивается проведение химиопрофилактики туберкулеза у взрослых ВИЧ-инфицированных лиц в установленном порядке; • 13. 2. Химиопрофилактика туберкулеза проводится всем ВИЧинфицированным лицам вне зависимости от степени иммуносупрессии и результата диаскинтеста/реакции Манту при уверенном исключении активного туберкулеза.

Регламентирующие документы, разъясняющие порядок проведения ХП ТБ в РФ? …

Показания для проведения химиопрофилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией 1. Снижение количества CD 4+-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл; 2. Принадлежность к группам высокого риска развития туберкулеза вне зависимости от количества CD 4+ -лимфоцитов и реакции на кожные пробы: • лица, ранее перенесшие туберкулез (до инфицирования ВИЧ), в том числе спонтанно излеченный; • лица из контакта с источниками туберкулезной инфекции, в т. ч. лица из очагов смерти от туберкулеза; • лица, вернувшиеся из учреждений ФСИН в течение 3 лет после освобождения (если они не получали ХП ранее); • лица, находящиеся под следствием и отбывающие наказание в учреждениях ФСИН. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией (2015 г. )

Режимы химиопрофилактики туберкулеза • изониазид (5 мг/кг) и витамин В 6 (15 -25 мг/сутки) – 6 месяцев; • изониазид (5 мг/кг) и витамин В 6 (15 -25 мг/сутки) + рифампицин (10 мг/кг) или рифабутин (5 мг/кг) - 3 -4 месяца; • изониазид 900 мг и витамин В 6 (15 -25 мг/сутки) + рифапентин 900 мг (для пациента с массой тела более 50 кг) один раз в неделю в течение трех месяцев; • при противопоказаниях к назначению препаратов из группы рифампицина альтернативной схемой лечения является: изониазид (5 мг/кг) и витамин В 6 (15 -25 мг/сутки) + этамбутол (20 мг/кг) - 3 -4 месяца. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией (2015 г. )

Планы… • Включение раздела ХП ТБ в национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению ТБ у ЛЖВ (РОФ); • Создание методических рекомендаций по профилактике ТБ у ЛЖВ (Роспотребнадзор); • Внесение изменений в санитарные правила в части ХП ТБ у ЛЖВ

Нерешенные вопросы по ХП ТБ: • ХП для контактов из известного МЛУ –очага? • Оптимальная длительность ХП? • Целесообразно ли назначать ХП ТБ больным ВИЧ-инфекцией при количестве CD 4+лимфоцитов более 500 клеток/мкл • Неизвестна эффективность ХП изониазидом в регионах с высоким бременем МЛУ , к коим относится РФ. Региональные научные исследования по проблеме Национальные научно обоснованные режимы ХП ТБ у ЛЖВ

Дорогу осилит идущий, пока… (результаты анкетирования ЛЖВ) ХП ТБ Скрининг 4 симптомов 83, 3% больных согласились на ХП ТБ 19% 30% Проведен опрос 81% ни разу не проводился опрос 70% Предлагалась Ни разу не предлагалась НП «Е. В. А. » , 2015

Благодарю за внимание!