Проблемы медикаментозной терапии больных ИБС Б.

Проблемы медикаментозной терапии больных ИБС Б. А. Сидоренко 5 октября 2010

Почему недооценивается роль медикаментозной терапии в лечении ИБС?

Даже ранние исследования АКШ и ангиопластики (BARI) показали, что выживаемость за 10 лет (без сердечной смерти и ИМ) была достаточна высока PTCA – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика CABG – операция коронарного шунтирования The BARI Investigators. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1600 -1606.

Исключение составляли лишь отдельные группы, например, больные СД. Роль СД в 10 -летней выживаемости The BARI Investigators. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1600 -1606.

• Применение стентов, особенно выделяющих лекарства, показало , что малотравматичные вмешательства (ЧКВ с имплантацией стентов) благоприятно влияют на продолжительность и качество жизни

Успехи современной открытой кардиохирургии и катетерных методов реваскуляризации миокарда создали иллюзию, что медикаментозная терапия оттеснена на второй план

ARTS I и II – Дизайн исследований CYPHER® Стент ARTS II N=607 Коронарное шунтиров. N= 605 ARTS I R Crown™ Стент N= 600 Конечная точка: эффективность имплантации стента, выделяющего сиролимус (CYPHER®), в сравнении с коронарным шунтированием или многососудистым стентированием стандартным стентом (Crown) в исследовании ARTS-I с учетом выживаемости без событий до 1 года.

Исследование ARTS – итоги 5 лет выживаемость без ИМ, инсульта Выживаемость без ИМ, инсульта и доля больных без реваскуляризаций Serruys et al. JACC 2005: 575 -81.

ARTS I и II – выживаемость без сердечных осложнений за 6 мес 100 Доля больных без событий (%) 95 93. 6 90 91. 0 85 80. 0 80 — ARTS II Стент Cypher 75 — ARTS I Коронарное шунтирование 70 — ARTS I Стандартный стент Crown 65 60 0 30 60 90 120 150 180 Время (дни)

Стабильная ИБС: ЧКВ против медикаментозной терапии Мета-анализ 11 рандомизированных исследований; N = 2, 950 ЧКВ терапия P Смерть 0. 68 Сердечная смерть или ИМ 0. 28 Нефатальный ИМ 0. 12 Коронарное шунтирование 0. 82 Последующее ЧКВ 0. 34 0 1 2 Отношение риска (95% ДИ) Katritsis DG et al. Circulation. 2005; 111: 2906 -2912.

Что даёт агрессивная медикаментозная терапия?

COURAGE: Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Guideline-Driven Drug Evaluation Boden W et al. NEJM. 2007; 356: 1503 -1516.

Исследование COURAGE • Изучало влияние – оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) – первичного инвазивного лечения (ЧКВ со стентированием) с последующей ОМТ на риск смерти, ИМ, инсульта и других сердечно-сосудистых событий у больных со стабильной КБС • Всего 2287 больных за 1999 -2004 гг (50 центров) – 1138 – ОМТ и – 1149 – ЧКВ+ОМТ • Первичный исход за 2, 5– 7 лет (медиана 4, 6 года) – смерть от любой причины и – нефатальный ИМ W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

COURAGE - Оптимальная медикаментозная терапия • Антитромбоцитарные препараты – Аспирин – Клопидогрел • Статин – Симвастатин ± эзетимиб или ниацин медленного высвобождения • Ингибитор АПФ или АРА – Лизиноприл или лозартан • Бета-блокатор – Метопролол медленного высвобождения • Блокатор кальциевых каналов – Амлодипин • Нитрат – Изосорбида 5 -мононитрат W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

COURAGE критерии включения • Мужчины и женщины • Стенозы 1, 2, или 3 сосудов (> 70% видимый стеноз проксимального коронарного сегмента) • Анатомия, подходящая для ЧКВ • Стенокардия I-III класса по Канадской классификации • Объективные признаки ишемии в исходном состоянии • Показания к ЧКВ класса I или II Американских Коллегии Кардиологов и Ассоциации Сердца W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

COURAGE – общие цели ! Фактор Цель Курение Прекращение Общий жир диеты / Насыщенный жир <30% калорий / <7% калорий Холестерин диеты <200 мг/дл Холестерин липопротеинов низкой 60 -85 мг/дл (1. 55 -2. 20 ммоль/л) плотности (первичная цель) Холестерин липопротеинов высокой >40 мг/дл (1. 03 ммоль/л) плотности (вторичная цель) Триглицериды (вторичная цель) <150 мг/дл (1. 69 ммоль/л) 30 -45 мин. умеренной интенсивности Физическая активность 5 раз/неделю Исходный ИМТ Цель 25 -27. 5 ИМТ <25 Вес тела (по индексу массы тела – ИМТ) >27. 5 10% относительное уменьшение веса Артериальное давление <130/85 мм рт ст Диабет Hb. Alc <7. 0% W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

COURAGE. Исходные клинические характеристики (1) Характеристики ЧКВ + OMЛ ОМЛ P (N=1149) (N=1138) Возраст – годы. 62 ± 10. 1 62 ± 9. 7 0. 54 Пол % 0. 95 Мужчины 85 % Женщины 15 % Клинические Стенокардия (CCS класс) % 0. 24 0 и. I 42 % 43 % II и III 59 % 56 % Длительность стенокардии (медиана) 5 (1 -15) мес Число приступов стенокардии в 3 (1 -6) !!! неделю по clinicaltrials. org (с изменениями); данные - Boden WE et al. N EJM 2007; 356, www. nejm. org

COURAGE. Исходные клинические характеристики (2) ЧКВ + ОМЛ Характеристика P (N=1149) (N=1138) Клинические В прошлом (анамнез) – % Диабет 32 % 35 % 0. 12 Гипертония 66 % 67 % 0. 53 ЗСН 5% 4% 0. 59 Церебрососудистое 9% 0. 83 заболевание Инфаркт миокарда 38 % 39 % 0. 80 Предшествовавшее ЧКВ 15 % 16 % 0. 49 Коронарное шунтирование 11 % 0. 94 по clinicaltrials. org (с изменениями); данные - Boden WE et al. N EJM 2007; 356, www. nejm. org

COURAGE Сравнение выживаемости и долей больных без осложнений в группах ЧКВ и терапии общая выживаемость без ИМ общая выживаемость доля больных без ОКС доля больных без ИМ W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

COURAGE Сравнение подгрупп – стентирование не превзошло значимо ОМТ ни в одной из подгрупп W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

COURAGE Клинические результаты (через 4, 6 лет) Риск 95% ЧКВ+ОМТ события доверит. Р (n=1149) (n=1138) ЧКВ/ОМТ интервал Любая смерть или ИМ (%) 19. 0 18. 5 1. 05 0. 87 -1. 27 0. 62 Любая смерть (%) 7. 6 8. 3 0. 87 0. 65 -1. 16 0. 38 ИМ (%) 13. 2 12. 3 1. 13 0. 89 -1. 43 0. 33 Госпитализация 12. 4 11. 8 1. 07 0. 84 -1. 37 0. 56 по поводу ОКС (%) Инсульт (%) 2. 1 1. 8 1. 56 0. 80 -2. 04 0. 19 Последующая реваскуляризация (%) 21. 1 32. 6 0. 60 0. 51 -0. 71 <0. 001 W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

• Результаты COURAGE подтвердили и усилили положения существующих практических руководств Американских Коллегии Кардиологов и Ассоциации Сердца, согласно которым ЧКВ может быть безопасно отложено у больных со стабильной коронарной болезнью даже с распространенным многососудистым поражением и индуцируемой ишемией, при условии проведения интенсивной, направленной на разные процессы медикаментозной терапии W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

• Начальная стратегия в виде оптимальной медикаментозной терапии и агрессивном воздействии на множественные цели лечения без применения ЧКВ, может быть безопасно использована у большинства больных со стабильной коронарной болезнью – и у двух третей из них на протяжении длительного периода времени не возникнет потребности в реваскуляризации W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

Достижима ли оптимальная медикаментозная терапия и какова её цена?

COURAGE - Оптимальная медикаментозная терапия • Двойная антитромбоцитарная терапия • Статин • Ингибитор АПФ или АРА • Бета-блокатор • Блокатор кальциевых каналов • Мононитрат W. E. Boden et al. for the COURAGE Trial Research Group. N Engl J Med 2007; 356.

Препараты, назначаемые больным ИБС при стенокардии как антиангинальные средства • β-адреноблокаторы • Нитратоподобные – молсидомин • Антагонисты кальция • Ингибиторы If каналов – ивабрадин • Активаторы калиевых каналов (никорандил) В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2006 г. ) активаторы калиевых каналов (никорандил) включены в алгоритм медикаментозной терапии стабильной стенокардии В 2009 г. никорандил (Коронель) зарегистрирован в России (Коронель, ООО «ПИК-ФАРМА» , регистрационный номер: ЛСР-006552/09)

Исследование IONA (Impact Of Nikorandil in Angina) Великобритания (2001 г. ) • 5126 пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском неблагоприятных исходов, случайным образом распределённые на группы, дополнительно к обычной терапии получали плацебо или никорандил по 10 мг. 2 раза в день, с повышением дозы через 2 недели до 20 мг. 2 раза в день и наблюдались 12 -36 мес. Результаты: • никорандил уменьшил у обследуемых риск смерти от сердечно-сосудистых причин, а так же инфаркта миокарда и экстренной госпитализации в связи с ухудшением течения стенокардии, на 17 -21% (р=0, 014) Выводы: • Способность никорандила снижать сердечно-сосудистый риск у пациентов с коронарной болезнью сердца сопоставима с эффективностью аспирина, ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) и статинов

Исследование IONA (Impact Of Nikorandil in Angina) Великобритания (2001 г. ) Клиническое значение: • у больных с диагностированной коронарной болезнью сердца и стенокардией никорандил может быть добавлен к терапии статинами, антитромбоцитарными препаратами и ингибиторами АПФ, для профилактики основных сердечно- сосудистых осложнений • продемонстрированная в исследовании IONA эффективность никорандила для вторичной профилактики, наряду с уже известными антиангинальными свойствами этого препарата, позволяет рассматривать возможность назначения никорандила на ранних стадиях лечения стенокардии, до начала приёма антагонистов кальция и нитратов

Коронель: показания и дозирование • купирование приступов стенокардии (в том числе при толерантности к нитратам или выраженной головной боли на фоне их приёма) – 20 мг препарата под язык до полного растворения, не проглатывая • профилактика приступов стабильной стенокардии при непереносимости β-адреноблокаторов и БМКК – коронель назначают внутрь по 10 -20 мг 3 раза в сутки (как монотерапию) • профилактика приступов стабильной стенокардии в комбинации с другими антиангинальными средствами (доза подбирается индивидуально) • Добавления: максимальная суточная доза 80 мг. Назначается независимо от приёма пищи. При появлении головной боли начальная доза может быть уменьшена

Какова вероятность соблюдения больным такого количества назначенных препаратов? 1. Аспирин + Клопидогрел 2. Симвастатин ± эзетимиб или ниацин медленного высвобождения 3. Ингибитор АПФ или АРА 4. Бета-блокатор 5. Блокатор кальциевых каналов 6. Изосорбида 5 -мононитрат • Кто из пациентов имеет финансовые и прочие возможности длительно (неопределенно долго) выполнять данные назначения?

Частота применения основных видов лекарственной терапии за период 2009 г. у больных, введенных в Регистр ОКС (2009) EHS ACS I (2000) EHS ACS II (2004) ОКСп. ST ОКСбп. ST ОКСп. ST ОКСбп. ST Аспирин / 95 / 53 94 / 39 93 88, 5 96, 8 94, 5 в т. ч. на догоспитальном этапе (%) Клопидогрель / в т. ч. на 55 / 21 32 / 22 23, 3 16, 6 69, 8 67, 4 догоспитальном этапе (%) Ингибиторы АПФ или блокаторы 79 85 62, 1 55, 8 75, 4 69, 5 рецепторов ангиотензина (%) β-блокаторы (%) / в т. ч. 1 -я доза в/в 87 / 54 88 / 31 77, 8 76, 6 83 82, 8 Статины (%) 65 67 49, 2 50, 6 80, 7 73, 7 Антикоагулянты (%) 93 89 86, 8 83, 9 77, 2 72, 9 - Худший показатель EHS ACS I. European Heart Journal (2002) 23, 1190– 1201 - Лучший показатель EHS ACS II. European Heart Journal (2006) 27, 2285– 2293 Бойцов С. А. и соавт. www. cardioweb. ru размещено – март 2010

Ангинальный статус в COURAGE Клиническая Характеристика ЧКВ + ОМТ Отсутствие стенокардии Исходно 12% 13% 1 год 66% 58% 3 года 72% 67% 5 лет 74% 72% Сравнение групп ЧКВ и оптимальной фармакотерапии имело значимую разницу через 1 год ( P<0. 001) и 3 года (P=0. 02), но не выявило значимой разницы через 5 лет. Boden W et al. NEJM. 2007; 356: 1503 -1516.

Распределение частоты стенокардии в COURAGE Медиана - 3 приступа стенокардии в неделю, но даже при этом распределении максимальное значение – 6 эпизодов/неделю! Moses, J. Data Analysis. April 2007

Неблагоприятные исходы в COURAGE 33% возможность СВЛ 11% % больных 9% ЧКВ ОТ ЧКВ ОТ смерть ИМ Реваскуляризация Moses, J. Data Analysis. April 2007

Исследование MASS-II (1) • Рандомизированное контролируемое клиническое испытание в одном учреждении, в котором сравнивались 5 -летние наблюдения за больными со стабильной многососудистой ИБС • Всего 611 больных – КШ – 203 – ЧКВ – 205 – терапия – 203 • Конечные точки: – смерть от всех причин – Q–ИМ или – рефрактерная стенокардия, требующая реваскуляризации A. C. Pereira et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 948.

Исследование MASS-II (2) • Конечные точки: – смерть от всех причин – Q–ИМ или – рефрактерная стенокардия, требующая реваскуляризации • По общей смертности не было достоверных различий! A. C. Pereira et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 948.

Влияние конкордантности выбора метода лечения стабильной стенокардии на выживаемость по данным исследования MASS-II • ЧКВ РАНДОМИЗИРОВАНЫ • КШ ПОДХОДЯТ • Терапия Выбор метода лечения осуществлялся только по клиническим критериям без учета ангиографических данных, что оказалось неоптимально для группы ЧКВ A. C. Pereira et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 948.

Показания для ЧКВ при стабильной ИБС • Основная польза ЧКВ при стенокардии III или IV ФК заключается в уменьшении выраженности симптомов • Инвазивное вмешательство дополняет медикаментозное лечение, которое у многих больных бывает недостаточно эффективным • Наряду с этим операция КШ и, возможно, ЧКВ позволяют улучшить выживаемость отдельных категорий больных – С прогностически неблагоприятной локализацией стенозов коронарных артерий и/или – Нарушенной сократительной функцией левого желудочка

Показания для ЧКВ при стабильной ИБС • У больных со стенокардией III или IV ФК, получающих медикаментозное лечение, ЧКВ разумно – При наличии как минимум одного гемодинамически значимого стеноза – Когда вероятность успеха процедуры велика, а риск смерти и осложнений низкий • У больных, получающих медикаментозное лечение, вмешательство возможно также при локальных стенозах венозных шунтов или многочисленных стенозах – Когда нельзя выполнить повторную операцию КШ • ЧКВ возможно также у больных со стенозом ствола левой коронарной артерии более 50% в диаметре – Если больной подходит для проведения реваскуляризации миокарда, но нет возможности выполнить операцию КШ