ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОФИЛИЯ (ПГ) Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии Бел. МАПО.
Патофизиология ПГ • Аутоиммунное заболевание, связанное с появлением аутоантител к ф. VIII, проявляющееся дефицитом ф. VIII и тенденцией к кровоточивости. • Антитела могут нарушать взаимодействие ф. VIII с фосфолипидами или фактором Виллебранда, а также блокировать функцию комплекса факторов, активирующих ф. ф. VIII Х (факторы IХа, VIII, фосфолипиды). • Возможно существование аутоантител к ф. VIII, обладающих протеолитической активностью.
Характеристика антител • Аутоантитела при ПГ обычно поликлональные и относятся преимущественно к Ig. G 4 субтипу. • Антитела специфичны к эпитопам в домене А 2 тяжелой цепи молекулы ф. VIII или С 2 домене легкой цепи (реже в А 3 домене). • Имеются различия между антителами при ПГ и наследственной гемофилии, но неясно, как это влияет на клинические проявления заболевания. – Аутоантитела при ПГ обычно специфичны к эпитопу С 2, не полностью блокируют активность ф. VIII и кинетика инактивации не имеет линейного характера. – Антитела при наследственной гемофилии, как правило, специфичны к эпитопам А 2 и С 2 доменов и полностью нейтрализуют ф. VIII. • Низкий титр циркулирующих антител к ф. VIII, не обладающих ингибирующей активностью, обычно относящихся к субтипам Ig. G 1 или Ig. G 2 и специфичных к С 2 домену, может быть обнаружен у 20% в общей популяции.
Эпидемиология • Заболеваемость ПГ в общей популяции составляет 1 -2 случая на 1000 в год. Экстремально редко ПГ встречается в детском возрасте, заболеваемость составляет 0, 045 случаев на 1000 в год (0 -16 лет). Небольшой пик приходится на возраст 20 -30 лет, главный пик заболеваемости приходится на возраст старше 65 лет с последующим резким повышением показателя. • В возрасте 85 лет заболеваемость составляет 15 случаев на 1000 в год. • Половых различий заболеваемости нет, за исключением возрастной категории 20 -30 лет, в которой преобладают женщины в послеродовом периоде.
Эпидемиология • Около половины случаев ПГ являются идиопатическими. Среди остальных случаев 10 -15% составляет ПГ в послеродовом периоде. Остальные случаи ПГ ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями, солидными опухолями, гемобластозами, воспалительными процессами, кожными заболеваниями, инфекциями (гепатит В и С) и побочными реакциями на прием медикаментов. • Определить случай ПГ как «лекарственноиндуцированный» сложно, так как в большинстве случаев это пожилые пациенты, которые принимают множество медикаментов одновременно. • Описано более 40 случаев лекарственно-индуцированных ПГ. В перечень лекарственных препаратов с доказанной этиологической ролью в возникновении ПГ входят пенициллин, сульфаниламиды, фенитоин, интерферон и флюдарабин.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЕННОЙ ГЕМОФИЛИИ Отличительные особенности клиники ПГ • Отсутствие корреляции между титром ингибитора и определяемым остаточным уровнем ф. VIII. • Отсутствие корреляции между определяемым остаточным уровнем ф. VIII и тяжестью кровоточивости (тяжелые спонтанные кровотечения наблюдаются при уровне ф. VIII > 5%). • В отличие от наследственной гемофилии гемартрозы крайне редки, а обширные гематомы, в том числе ретроперитонеальные, встречаются часто.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ ПРИОБРЕТЕННОЙ ГЕМОФИЛИИ Когда следует заподозрить наличие ПГ • При необъяснимом удлинение АПТВ. • При появлении обширных экхимозов и подкожных гематом у пожилых пациентов в отсутствие других дефектов гемостаза (тромбоцитопении, лекарственноиндуцированной тромбоцитопатии и др. ). • При продолжении кровоточивости после отмены антикоагулянтной и антиагрегантной терапии.
• Появление кровоточивости в послеродовом периоде (спустя недели, месяцы). • Тяжесть геморрагических проявлений при ПГ вариабельна: фатальные кровотечения встречаются с частотой до 20% (в основном у пожилых пациентов), незначительная кровоточивость и синяковость, не требующие гемостатического лечения, встречаются с частотой до 30%.
• Лабораторная диагностика: - изолированное удлинение АПТВ в гемостазиограмме; - тестирование на ингибиторную активность должно выполняться стандартным методом Bethesda или этим методом в модификации Nijmegen; одна единица Bethesda (БЕ) соответствует уровню ингибитора в плазме пациента, который приводит к 50% снижению активности ФVIII в смеси равных объемов плазмы донора и пациента после 2 ч инкубации при 370 С; - минимальный клинически значимый уровень ингибиторной активности составляет 0, 5 -0, 6 БЕ/мл; высокий титр антител определяется уровнем ингибиторной активности > 5, 0 БЕ/мл.
АЛГОРИТМ ТЕРАПИИ ПГ Общая стратегия - исключение травматичных процедур, которые могут быть причиной ятрогенных кровотечений: выполнение венепункций с минимальной травматизацией; отказ от травматичных процедур и хирургических вмешательств до эрадикации ингибитора (уровень ф. VIII, как правило, нормализуется через 3 -6 недель после начала иммуносупрессивной терапии);
- активное лечение тяжелых кровоточений с использованием гемостатических препаратов с шунтирующим механизмом действия; гемостатическое обеспечение ургентных процедур и хирургических вмешательств препаратами с шунтирующим механизмом действия; - своевременное начало терапии эрадикации ингибитора.
Показания к гемостатической терапии. • Обширные экхимозы и подкожные гематомы требуют тщательного наблюдения, особенно если они присутствуют в течение длительного времени. • У пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания и факторы риска тромбозов, необходимо тщательно оценивать показания и противопоказания к назначению препаратов с шунтирующим механизмом действия. • Клиническое наблюдение и мониторинг уровня гемоглобина позволяют получить более значимые признаки кровотечения, чем визуализирующие инструментальные методы обследования.
Лечение тяжелых кровотечений. • В качестве терапии первой линии рекомендуется использовать r. VIIa в дозе 90 мкг/кг каждые 2 -3 часа до остановки кровотечения. • В качестве гемостатического препарата второй линии при недостаточном клиническом эффекте после введения 3 -4 доз r. VIIa для продолжения гемостатической терапии рекомендуется использовать препарат a. PCCs или PCCs. • При отмене r. VIIa и переходе на a. PCCs или PCCs интервал между назначением должен составлять не менее 4 ч. При отмене a. PCCs или PCCs и переходе на r. VIIa интервал между назначением должен составлять не менее 48 ч.
Антифибринолитические агенты • Не рекомендуется сочетанное применение антифибринолитических препаратов с а. PCCs в связи с возможным увеличением тромботического риска и отсутствием опубликованных данных об опыте безопасного применения. • Отсутствуют опубликованные данные об опыте безопасного сочетанного применения антифибринолитических препаратов с PCCs. • Аминокапроновая и транексамовая кислоты могут применяться при кровотечениях из слизистой рта, носа, стоматологических операциях одновременно с рекомбинантным ф. VIIa.
Эрадикация ингибитора • Максимальное раннее начало терапии эрадикации для уменьшения опасности развития тяжелых кровотечений. • Терапия первой линии: - преднизолон 1, 0 мг/кг/сутки 2 недели с постепенным снижение дозы в течение 6 недель; - преднизолон 1, 0 мг/кг/сутки 2 недели с постепенным снижением дозы в течение 6 недель в сочетании с циклофосфамидом 1, 5 -2, 0 мг/кг/сутки до 12 недель внутрь (для пожилых пациентов доза снижается до 1, 0 мг/кг/сутки). • Комбинированная иммуносупрессивная терапия позволяет достигнуть ремиссии быстрее, чем монотерапия.
• Терапия второй линии. При наличии противопоказаний или неэффективности терапии первой линии применяют: - внутривенный иммуноглобулин (с минимальным содержанием иммуноголобулина А - не более 0. 2 мг/мл) в дозе 2, 5 -5, 0 г однократно, затем в дозе 0, 4 г/кг в сутки в течение 4 -8 дней; - ритуксимаб 375 мг/м 2 1 раз в неделю, № 4 в виде монотерапии (предпочтительно у пациенток в послеродовом периоде) или в сочетании с преднизолоном.
Эффективность терапии и наблюдение • Пациенты, получившие эффективную гемостатическую терапию первого эпизода тяжелого кровотечения, в последующем, как правило, выходят в длительную ремиссию. • Вероятность рецидива достигает 15 -20%. Рецидив может возникнуть в течение нескольких месяцев и лет после дебюта заболевания. • Пациенты в полной ремиссии должны контролироваться каждые 1 -2 месяца в течение не менее 6 месяцев.
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!
Скачать презентацию ПРИОБРЕТЕННАЯ ГЕМОФИЛИЯ ПГ Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии
Цвирко_1.ppt