Принципы лекарственного лечения ЗНО. Алпысбаева

Принципы лекарственного лечения ЗНО. Алпысбаева Л. Ж. 740 Аи. Г

Эффективное применение противоопухолевых цитостатиков основывается на понимании принципов кинетики опухолевого роста, основных фармакологических механизмов действия лекарственных средств, фармакокинетики и фармакодинамики, механизмов лекарственной резистентности. Последние научные достижения в области молекулярной онкологии позволяют идентифицировать большое количество потенциальных мишеней для новых противоопухолевых агентов.

Клеточный цикл состоит из четырех последовательных фаз, в течение которых клетка готовится к митозу и проходит его. Прохождение клетки через фазы клеточного цикла регулируется специфическими сигнальными белками. Ряд противоопухолевых агентов обеспечивают реализацию цитотоксического эффекта в строго специфических фазах клеточного цикла. Лекарственное противоопухолевое лечение включает химиотерапию (использование цитостатиков), гормонотерапию и биотерапию.

Опухолевые клетки можно разделить на 3 основные популяции: 1) клетки, завершившие деление и дифференцировку; 2) клетки, продолжающие деление; 3) неделящиеся клетки, находящиеся в состоянии покоя, но способные вступить в клеточный цикл.

Показания к назначению противоопухолевой лекарственной терапии 1) Для излечения от таких злокачественных опухолей, как: - лимфомы, нефробластома, саркома Юинга, ретинобластома, рабдомиосаркома у детей, лимфогранулематоз и некоторые лимфомы высокой степени злокачественности у взрослых (вероятность излечения достигает 50 % и более); - герминогенные опухоли яичка - семиномы, несеминомы (вероятность излечения - 75 % и более); - хориокарцинома у женщин (вероятность излечения -90 % и более); - острые лейкозы у взрослых, рак яичников (вероятность излечения - 15 -20 %).

2) Существенное продление жизни (при небольшой вероятности излечения) - у больных раком молочной железы, мелкоклеточным раком легкого, некоторыми лимфомами низкой степени злокачественности, остеогенной саркомой. 3) Уменьшение выраженности симптомов при диссеминированных формах злокачественных опухолей. 4)Лечение бессимптомных опухолей: - при выявлении агрессивных опухолей, чувствительных к лекарственному лечению; - при доказанном снижении риска рецидива и увеличении безрецидивной и общей выживаемости (адъювантная химиотерапия при III стадии рака толстой кишки, I и II стадиях рака молочной железы, остеогенной саркоме). 5)Уменьшение объема планируемого хирургического вмешательства (неоадъювантная химиотерапия или химиолучевая терапия при раке анального канала, молочной железы, пищевода, органов головы и шеи).

Противопоказания к назначению химиотерапии 1. Невозможность оценить эффект лечения, выявить и устранить его осложнения. 2. Тяжелое состояние больного, при котором даже при уменьшении размеров опухоли и метастазов не ожидается увеличения продолжительности жизни пациента. 3. Малая ожидаемая продолжительность жизни больного, недостаточная для реализации лечебного эффекта химиотерапии. 4. Медленно растущие бессимптомные опухоли, не поддающиеся излечению.

Классификация противоопухолевых цитостатиков 1) алкилирующие агенты; 2) антиметаболиты; 3) противоопухолевые антибиотики; 4) антимитогенные препараты; 5) ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II.

Алкилирующие агенты реализуют противоопухолевый эффект в отношении пролиферирующих опухолевых клеток независимо от периода клеточного цикла (т. е. не являются фазоспецифичными). Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования, т. е. замещения атома водорода на алкильную группу. В результате образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушающие процесс репликации, появляются дефектные нуклеотиды, возникают мутации и гибель клеток. При неизменной дозе цитостатика доля поврежденных клеток является постоянной. Помимо цитотоксического эффекта, алкилирующие средства оказывают мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие

Препараты : лорэтиламинов (мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид) этилениминов (тиотепа, альтретамин, имифос) эфиры дисульфоновых кислот (бусульфан) производные нитрозометилмочевины (кармустин, ломустин, стрептозоцин) комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин) триазины (дакарбазин, прокарбазин, темозоломид).

Антиметаболиты выступают структурными аналогами веществ, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот. Включение антиметаболитов в макромолекулу опухолевой ДНК приводит к нарушению синтеза нуклеотидов и как следствие к гибели клетки. Наибольшую цитостатическую активность они проявляют в отношении интенсивно пролиферирующих опухолевых клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла. К препаратам этой группы относятся антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, эдатрексат, триметрексат), аналоги пиримидина (5 -фторурацил, тегафур, капецитабин, цитарабин, гемцитабин), аналоги пурина (флударабин, меркаптопурин, тиогуанин), аналоги аденозина (кладрибин, пентостатин).

Противоопухолевые антибиотики являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Препараты этой группы действуют независимо от периода клеточного цикла и наиболее успешно применяются при медленно растущих опухолях с низкой ростовой фракцией. Наиболее широко в клинической практике применяются доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин, идарубицин.

Антимитогенные препараты: винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин) и таксаны (доцетаксел, паклитаксел), точкой приложения которых являются микротрубочки митотического аппарата. При этом механизм действия винкаалкалоидов заключается в денатурации тубулина, входящего в состав микротрубочек митотического веретена, что приводит к деполимеризации тубулина и остановке митоза. Механизм действия таксанов противоположен: они ускоряют сборку микротрубочек, но нарушают их деполимеризацию, приводя к образованию избытка дефектных микротрубочек. В результате клетки задерживаются в фазе митоза, их цитоскелет повреждается, и наступает гибель.

Ингибиторы ДНК-топоизомераз I и II. Топоизомеразы представляют собой ферменты, устраняющие гиперспирализацию ДНК путем последовательного «разрезания» и «сшивания» ее цепей. При этом топоизомераза I взаимодействует с одной цепью ДНК, а топоизомераза II - сразу с обеими. Ингибиторы топоизомераз I и II наиболее активны в G 2 - и М-фазах клеточного цикла.

Резистентность опухоли к противоопухолевой терапии Первичная резистентность объясняется возникновением спонтанных мутаций в клетках опухоли в процессе ее роста. Мутации приводят к появлению клонов, изначально устойчивых к действию цитостатиков.

Вторичная резистентность. К механизмам вторичной, т. е. развивающейся в процессе химиотерапии, резистентности опухоли относятся: - стимуляция цитостатиками (например, цитарабином) синтеза ряда ферментов, вызывающих их инактивацию в клетке; - повышенное содержание глутатиона, обладающего способностью связывать алкилирующие агенты, ускорять их катаболизм, а также стимулировать репарацию ДНК; - повышенная активность Р-гликопротеида, мембранного белка, который осуществляет активный транспорт цитостатиков из клетки; - стимуляция синтеза белков-переносчиков на мембране опухолевых клеток некоторыми цитостатиками (например, метотрексатом). В результате основная часть препарата выводится из клетки, не реализовав свой противоопухолевый эффект.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА Лечебный эффект оценивается в соответствии со следующими критериями: Полный регресс регистрируется при исчезновении всех клинических проявлений опухолевого процесса; частичный регресс - уменьшение опухолевых очагов более чем на 50 % от их первоначальной площади; стабилизация - регресс очагов менее чем на 50 % или увеличение менее чем на 25 %; прогрессирование - увеличение размеров опухолевых очагов более чем на 25 % или появление новых очагов.

Токсические реакции противоопухолевой терапии 1 (слабая) степень - легкое осложнение, причиняющее минимальные неудобства и не препятствующее повседневной деятельности больного; • 2 (умеренная) степень - осложнение, вызывающее умеренный дискомфорт и нарушающее повседневную деятельность пациента; • 3 (выраженная) степень - тяжелый побочный эффект, препятствующий обычной повседневной деятельности больного; • 4 (представляющая угрозу для жизни больного) степень - осложнение, подвергающее пациента непосредственному риску смерти.

Побочные реакции со стороны различных органов и систем: системы кроветворения - угнетение костномозгового кроветворения (анемия, нейтропения, тромбоцитопения); • пищеварительной системы - анорексия, изменение вкуса, тошнота, рвота, диарея, стоматит, эзофагит, кишечная непроходимость, повышение активности трансаминаз печени, желтуха; • дыхательной системы - кашель, одышка, отек легких, пульмонит, пневмофиброз, плеврит, кровохарканье, изменение голоса; • сердечно-сосудистой системы - аритмия, гипоили гипертензия, ишемия миокарда, снижение сократительной способности миокарда, перикардит;

мочеполовой системы - дизурия, цистит, гематурия, повышение уровня креатинина, протеинурия, нарушение менструального цикла; • нервной системы - головная боль, головокружение, нарушения слуха и зрения, бессонница, депрессия, парестезии, потеря глубоких рефлексов; • кожи и ее придатков - алопеция, пигментация и сухость кожи, сыпь, кожный зуд, экстравазация препарата, изменение ногтевых пластинок; • метаболические нарушения - гипергликемия, гипогликемия, гиперкальциемия, гиперкалиемия и др.

Спасибо за внимание