Принципы АРВТ Сиразиева Ф К Казанская государственная медицинская

Принципы АРВТ Сиразиева Ф. К. Казанская государственная медицинская академи 2012

Охват антиретровирусной терапией больных ВИЧ - инфекцией • На 01. 11. 2012 г. получают АРВТ – 2600 человек, в т. ч. детей – 77 • Начали АРВТ в 2012 году – 920 человек www. infospid. ru 2

Антиретровирусная терапия Комплекс антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ, воздействуя на различные этапы жизнедеятельности вируса, и способствующих защите и восстановлению клеток иммунной системы.

Временная шкала АРВП –” 25 препаратов – 25 лет” 1987 – 1 -й НИОТ зарегистрирован 1987 – zidovudine 1991 – didanosine 1992 - zalcitabine 1995 – 1 -й ИП зарегистрирован 1994 – stavudine 1995 – lamivudine, hard gel saquinavir (ТЖК) 1996 – 1 -й ННИОТ 1996 – nevirapine, ritonavir, indinavir 1997 – delavirdine*, nelfinavir, soft gel saquinavir (МЖК) 1998 – abacavir, efavirenz 1999 – amprenavir 2000 – lopinavir/ritonavir 2001 – tenofovir* 2003 – 1 -й ингибитор присоединения 2003 – T-20, atazanavir, emtricitabine*, fosamprenavir 2005 - tipranavir 2006 – darunavir 2007 – maraviroc* 2008 – 1 -й ингибитор интегразы -НИОТ -Ингибиторы протеазы 2008 – raltegravir etravirine -ННИОТ -Ингибиторы присоединения -Ингибиторы интегразы *Препарат не зарегистрирован в РФ

Динамика смертности от СПИДа в Европе Моно- и дитерапия ВААРТ 20000 Количество случаев СПИДа и смерти 100000 80000 15000 60000 10000 40000 5000 20000 0 0 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 Годы СПИД Смерти кол-во ЛЖВ EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End-year report 2004, No. 71 available at Europe: http: //www. eurohiv. org/reports/index_reports_eng. htm (accessed April 2006) Количество ЛЖВ 25000

Когда начинают ВААРТ? § Обзор данных за 2003 -2005, полученные от 176 центров из 42 стран (N = 33, 008) § С 2000, число CD 4+ клеток при начале ВААРТ в развитых странах сохранялось примерно на уровне 150 -200 клеток/мм 3, повышаясь в странах Африки южнее Сахары от 50 -100 клеток/мм 3 Egger M, et al. CROI 2007. Abstract 62.

Цель современной антиретровирусной терапии • Клинические: Увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного с ВИЧ-инфекцией, сохранение его трудоспособности • Вирусологические: максимальное подавление вирусной нагрузки • Иммунологические: восстановление иммунной системы • Терапевтические: подбор оптимальной эффективной комбинации АРВП с минимальной токсичностью для пациента • Эпидемиологические: уменьшение риска заражения здоровых людей • Социальные: сохранение численности трудоспособного населения

Показания для назначения антиретровирусной терапии • • • Клинические – стадия и фаза заболевания Иммунологические – уровень CD 4 -лимфоцитов Вирусологические – уровень РНК ВИЧ (вирусная нагрузка)

Показания для назначения противоретровирусной терапии ФНМЦ СПИД, 2009 • Хроническая ВИЧ-инфекция: – Стадия 4 Б в фазе прогрессирования, стадия 4 В, независимо от CD 4 и РНК ВИЧ – CD 4<350 в мкл независимо от стадии и фазы болезни – CD 4 от 350 до 500 в мкл при РНК ВИЧ > 100000 копий в мл или возраст более 50 лет • Острая ВИЧ-инфекция: – Стадия 2 А или 2 Б при CD 4<200 в мкл. – Стадия 2 В (если вторичные заболевания соответствуют стадиям 4 Б, 4 В)

Механизм действия ПРВП Ингибиторы созревания Ингибиторы слияния РНК НИОТ ННИОТ Ингибиторы Протеазы РНК Белки ОТ РНК ДНК ДНК Провиру с Ингибиторы интегразы

Антиретровирусные препараты (ноябрь 2009) НИОТ • • • Abacavir Didanosine Emtricitabine* Lamivudine Stavudine Zidovudine Tenofovir* Combivir Kivexa Truvada* Trizivir ABC DDI FTC 3 TC D 4 T ZDV TDF AZT+3 TC ABC+3 TC TDF+FTC AZT+3 TC+ABC ННИОТ • • Delavirdine* Efavirenz Nevirapine Etravirine DLV EFV NVP ETR НИОТ + ННИОТ • Atripla* TDF+FTC+EFV ИП • Atazanavir • Darunavir • Fosamprenavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Saquinavir • Indinavir • Tipranavir* ATV DRV FPV IDV LPV NFV RTV SQV INV TPV Ингибиторы присоединения • • Enfuvirtide Maraviroc* T-20 MVC Ингибиторы интегразы • Raltegravir RAL * Препарат на территории РФ не зарегистрирован

Ингибиторы обратной транскриптазы • Блокируют размножение ВИЧ на стадии переписывания информации с РНК на ДНК, то есть сразу после внедрения вируса в клетку • Два вида: – Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) – Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Нуклеозидные ингибиторы ОТ Аналоги тимидина: • Зидовудин (AZT) • Ставудин (d 4 T) Аналоги цитидина: • Ламивудин (3 TC) • Эмтрицитабин (FTC) Аналоги аденина: • Видекс (dd. I) Аналоги гуанина: • Зиаген (ABC)

Клинические проявления митохондриальной токсичности НИОТ Ставудин • Периферическая полинейропатия • Лактоацидоз и стеатоз печени (описаны случаи фатального исхода)*1 • Липоатрофия • Панкреатит Диданозин • Панкреатит (описаны случаи фатального исхода)*2 • Периферическая полинейропатия • Лактоацидоз (особенно в комбинации с d 4 T) • Поражение сетчатки и зрительного нерва с серьезным нарушением зрения (редко) Зидовудин • Анемия • Миопатия • Липоатрофия Ламивудин • Токсичность минимальна Абакавир • Токсичность минимальна 1 Songa PM et al. Symptomatic hyperlactatemia associated with nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitor use in HIV-infected patients: a report of 24 cases in a resource-limited setting (Uganda). Clin Infect Dis 45: 514 – 517, 2007. 2 Reisler RB et al. Incidence of pancreatitis in HIV-1 -infected individuals enrolled in 20 Adult AIDS Clinical Trials Group studies: lessons learned. J Acquir Immune Defic Syndr 39: 159 – 166, 2005.

«Новые» НИОТ более «дружелюбны к жирам» • Есть связь между приемом НИОТ и липоатрофией • С помощью клинических исследований установлено, что применение абакавира и тенофовира приводит к меньшей частоте развития липоатрофии в сравнении с применением ставудина и диданозина, которые, в свою очередь, токсичнее зидовудина • Это соответствует иерархии клеточной токсичности препаратов in vitro: – диданозин > ставудин > зидовудин > ламивудин = абакавир = тенофовир Birkus G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 716– 723

Обобщение характеристик реакции гиперчувствительности к абакавиру Симптомы могут появиться в любое время; наиболее часто в первые 6 недель Среднее время появления – 11 дней Гиперчувствительность К абакавиру Симптомы усугубляются при продолжении приема абакавира Симптомы исчезают через 24 – 48 часов после отмены абакавира Симптомы быстро возобновляются при возобновлении приема абакавира Симптомы после возобновления могут включать анафилаксию, гипотензию, печеночную, почечную или дыхательную недостаточность, вплоть до гибели пациента Возобновление приема абакавира противопоказано! European Summary of Product Characteristics for Ziagen, February 2007

Ненуклеозидные ингибиторы ОТ • Напрямую блокируют обратную транскриптазу: Молекула препарата прилипает к ферменту (ОТ) и вызывает его деформацию – Стокрин (Ифавиренц) – Вирамун (Невирапин) – Интеленс (Этравирин)

Особенности класса • Быстрое формирование устойчивости вируса в случае нарушения режима • По силе действия сопоставимы с ингибиторами протеаз • Стокрин может вызывать врожденные уродства • Стокрин дает ложноположительный тест на каннабиноиды (марихуана)

Ингибиторы протеаз • Блокируют протеазу ВИЧ – Молекула препарата встраивается в фермент и меняет его структуру • Препятствуют созреванию вируса

Ингибиторы протеазы ВИЧ Генерическое название Сокращение Торговое название Фирма производитель Саквинавир SQV HGC (INV) Инвираза Roche Индинавир IDV Криксиван Merck Ритонавир RTV Норвир, Ритонавир Abbott Макиз-Фарма Нелфинавир NFV Вирасепт Agouron/ Roche FPV Лексива, Телзир Glaxo. Smith. Kline Атазанавир ATV Реатаз Bristol Myers Squibb Типранавир* TPV Аптивус* Boehringer Ingelheim Дарунавир DRV Презиста Tibotec Фосампренавир * - на территории РФ препарат не зарегистрирован

Насколько другие усиленные ИП сопоставимы с лопинавир/р? • Три новых ИП появились в РФ с момента регистрации лопинавира/р – Атазанавир, фосампренавир и дарунавир • Сравнимое или меньшее количество таблеток/капсул при возможности приема 1 -2 р/д • Хороший профиль резистентности, сопоставимый (атазанавир и фосампренавир) или превосходящий (дарунавир) резистентность к лопинавиру/р • Каковы доказательства? – Прямое сравнение со стандартом – Долгосрочная эффективность и безопасность

CASTLE: уровень ответа к 48 неделе в зависимости от исходного уровня CD 4 клеток LPV/r 400/100 мг 2 р/д ATV/r 300/100 мг 1 р/д 48 неделя p = 0. 51 90 80 80 75 76 78 70 60 50 40 30 20 48 неделя p = 0. 009 100 Ответившие < 50 копий/мл (%) 100 90 80 80 ≥ 200 кл/мм 3 78 69 70 60 Исходный уровень CD 4 клеток (кл/мм 3) 63 100–< 200 кл/мм 3 50–< 100 кл/мм 3 < 50 кл/мм 3 50 40 30 20 10 10 0 0 ATV/r n= 222 106 45 58 LPV/r 228 134 29 48 p values are from the Cochran-Armitage trend test Первичная цель исследования CASTLE - показать равную эффективность (вирусологическую супрессию) ATV/R 1 р/д в сравнении Adapted from Molina et al. Lancet 2008; 372: 646 с LPV/R 2 р/д к 48 неделе. Эта цель была достигнута

CASTLE: РНК ВИЧ < 50 к/мл к 96 неделе среди пациентов с продвинутой стадией заболевания Уровень CD 4 исходно < 100 кл/мм 3 и ВН исходно ≥ 100 000 к/мл ATV/r (n = 83) LPV/r (n = 64) Пациенты (%) Уровень CD 4 исходно < 50 кл/мм 3 ATV/r (n = 58) LPV/r (n = 48) n = 45 28 4 4 9 16 ПВО, подтвержденные вирусологический ответ CVR (NC=F); ВН, вирусологическая неудача; Прерыв, прерывание до 96 недели (440 были рандомизированы на прием ATV/r и 443 LPV/r). Molina et al. 48 th ICAAC, Washington, DC, USA, 25− 26 October 2008 n= 59 39 11 10 13 15

МЕТАБОЛИЗМ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ • Метаболизим ИП ВИЧ осуществляется изоферментом CYP 3 A 4 системы цитохрома Р-450 • Ритонавир – мощный ингибитор цитохрома Р-450, повышает концентрацию в плазме ИП и рифабутина, экстази, морфина • Рифампицин и Рифабутин – индукторы цитохрома Р 450, уменьшают концентрацию в плазме ИП и морфина

Побочные эффекты ингибиторов протеазы • Для всех – желудочно-кишечные расстройства, перераспределение жировой ткани, метаболические расстройства – Калетра (LPV/r) – нарушения обмена липидов, диарея, тошнота, панкреатит (редко) – Реатаз - гипербилирубинемия The Sanford Guide to HIV/AIDS therapy 2004, 13 -th ed.

Влияние препаратов на метаболизм – значимая проблема АРВ терапии Истощение ПЖК • Лицо • Конечности • Ягодицы АРВ терапия Липодистрофия Накопление жиров • Висцеральный жир • Гинекомастия • «Горб буйвола» Метаболический синдром Инсулинорезистентность, ожирение, гипертония, дислипидемия Диабет 2 типа Ретинопатия Нейропатия Нефропатия Поражение почек Сердечно-сосудистые заболевания Wanke CA, et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 248– 259 Панкреатит

Пациенты отмечают существенное негативное психосоциальное влияние липоатрофии Изменение внешнего вида • Самооценка • Уверенность в себе Потенциальные последствия • Социальная изоляция • • • Депрессия • Качество социальных и сексуальных отношений • • Приверженность лечению Развитие резистентности ВИЧ Потеря контроля над репликацией ВИЧ Неудача терапии «Проявления липодистрофии затронули меня в этот момент больше чем сам ВИЧ» Corless IB, et al. AIDS Patient Care STDS 2005; 19: 577– 586. Marin A, et al. 3 rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2005; Abstract We. Pe 12. 7 C 34. US Department of Health and Human Services. October 29, 2004. Guaralidi G, et al. HIV Clin Trials 2003; 4: 99– 106. Power R, et al. Sex Transm Infect 2003; 79: 137– 141 Collins E, et al. AIDS Read 2000; 10: 546– 550

Влияние классов и отдельных АРП на метаболические процессы Меньше Влияние на метаболические процессы Больше Влияние на метаболические процессы ННИОТ Больше НИОТ ИП NVP 3 TC / FTC TDF EFV ABC ZDV ATV/r SQV/r dd. I LPV/r f. APV/r DRV/r d 4 T IDV/r TPV/r RTV (полная доза) ATV FPV European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Lundgren J, et al. 11 th EACS; Madrid, Spain; October 24 -27, 2007. PS 6.

Требования к современной АРВ терапии

Вопросы и перспективы 1987 2009 Требования к новым АРВ l Эффективность l Длительная ффективность l Приемлемая l Хорошая переносимость l Хорошая долгосрочная l Удобство переносимость приема l Удобство приема l Высокий барьер к резистентности

Рекомендации по начальным схемам АРВ терапии

Антиретровирусные препараты не следует назначать • Не рекомендуемые режимы: – Монотерапия (за исключением профилактики перинатальной ВИЧ-инфекции) – Комбинации из 2 -х препаратов

Составление стандартной схемы противоретровирусной терапии • Компонент № 1 - ингибитор протеазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. • Компонент № 2 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог производное тимидина: зидовудин (Азидотимидин, Ретровир, Тимозид), ставудин (Зерит); Никавир • Компонент № 3 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог не производное тимидина: аналоги цитидина - зальцитабин (Хивид), ламивудин (Эпивир), эмтрицитабин*; аналоги аденина - диданозин (Видекс); аналоги гуанина - абакавир (Зиаген);

Схемы ПРВТ (терминология) • Схемы первого ряда – применяются у пациентов, ранее не получавших АРТ • Схемы второго ряда – при неэффективности схем первого ряда • Резервные схемы (схемы спасения) при неэффективности схем второго ряда

Схемы ПРВТ (терминология) • Основные схемы (первого и второго ряда) назначаются большинству пациентов • Альтернативные схемы – при невозможности применения основных схем

Стандартные схемы АРТ • • Основные схемы первого ряда Альтернативные схемы первого ряда Основные схемы второго ряда Альтернативные схемы второго ряда

Основная схема 1 ряда Схема • EFV+ZDV+3 TC (ZDV/3 TC) • Противопоказания – беременность (1 триместр), планируемая беременность • Не желательно – расстройства ЦНС, снижение гемоглобина, гранулоцитопения, лица работающие по ночам, а также с потенциально плохой приверженностью

Альтернативные схемы 1 ряда • Для пациентов с умеренно выраженной анемией (гемоглобин ниже нормы но >95 г/л) или гранулоцитопении (нейтрофилы ниже нормы но >1, 0 х109/л) • EFV+Ф-АЗТ+3 TC (или dd. I) 3 (или 2) таб. (капс. ) утром, 4 (или 2) вечером • EFV+d 4 T+3 TC – если гемоглобин <95 г/л 2 таб. (капс. ) утром, 3 вечером

Альтернативные схемы 1 ряда Для планирующих беременность • При CD 4<0, 25 х109/л - NVP+ZDV+3 TC (ZDV/3 TC) • При CD 4>0, 25 х109/л или АЛТ>2, 5 раза выше нормы – LPV/RTV+ZDV+3 TC (ZDV/3 TC)

Альтернативные схемы 1 ряда • Для пациентов с высоким уровнем трансаминаз (АЛТ или АСТ более чем в 2, 5 раза выше верхней границы нормы – 2 степень токсичности) LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r) + ZDV + 3 TC (ZDV/3 TC) 3 таб. (4) утром и 3 (1) вечером

Альтернативные схемы 1 ряда • Для пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4 В фазе прогрессирования или с уровнем CD 4 ниже 0, 05 х109/л LPV/r или ATV/r + ZDV+3 TC (ZDV/3 TC) 3 (4) таб. (капс. ) утром и 3 (1) вечером

Альтернативные схемы 1 ряда • У пациентов с высоким уровнем глюкозы, холестерина, триглицеридов или больным в возрасте > 50 лет: • ATV + АВС/3 ТС Препарат выбора – Атазанавир (Реатаз)

Критерии выбора основной схемы противоретровирусной терапии • Высокая эффективность • Безопасность • Переносимость • Удобство приема • Экономичность

Потенциальные основные схемы ВААРТ 1 ряда в России EFV +ZDV +3 TC NVP +ZDV +3 TC ATV/r +ZDV +3 TC LPV/r +ZDV +3 TC FPV/r +ZDV +3 TC Эффективность 5 5 5 Безопасность 5 - 2 5 5 - 5 - Переносимость 4 4 4 Удобство приема 5 4 4 - Стоимость 5 4 3 3 3 ВОЗ США ЕС Параметры Рекомендации

Вирусологический ответ < 50 коп/мл к 48 неделе, IIT 100 80 60 64 64 54 a, b 40 c, d 43 20 0 ИП/r ННИОТ ИП Увеличение числа CD 4+ клеток/мм 3 Больные с РНК ВИЧ <50 копий/мл (%) Эффективность ВААРТ на основе ННИОТ и ИП (49 клинических исследований, n=13, 147) 250 Иммунологический ответ к 48 неделе 200 e 173 150 50 0 a ИП/r Мета-анализ ИП/r – ИП, усиленные RTV ИП/r Bartlett JA, et al. AIDS 2006; 20(16): 2051– 2064 p<0. 001: ИП/r против ИП dp<0. 001: ННИОТ ИП Режимы ВААРТ e c 161 179 f 100 Режимы ВААРТ p=0. 017: ИП/r против НИОТ ИП/r bp=0. 001: ННИОТ против НИОТ e p<0. 001: ИП/r против ННИОТ или НИОТ ИП/r против ИП ИП/r fp=0. 004:

Прирост CD 4+ клеток после переключения на Калетру пациентов с недостаточным иммунным ответом • До переключения на Калетру 75% пациентов получали ННИОТ • Критерий переключения – РНК ВИЧ<50 копий/мл Pitrak DM et al, 45 th IDSA; 2007; San Diego, CA, USA, # 955

Кратность лабораторных исследований для оценки эффективности и безопасности ВААРТ Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. • Уровень РНК ВИЧ и количество CD 4 -лимфоцитов – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца • Клинический анализ крови – через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца • Биохимический анализ крови – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца* *При наличии хронического ВГ первое исследование уровня Ал. АТ через 2 недели после начала ВААРТ. Содержание ЛПВН и ЛПНП – 1 раз в 6 месяцев.

Ожидаемый эффект АРТ (2) количество CD 4+ лимфоцитов • Ожидается повышение количества CD 4 лимфоцитов в среднем на 0, 01 х109/л за 4 недели и на 0, 025 -0, 050 х109 клеток/л через 48 недель лечения • По мере повышения уровня CD 4 -лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были) • Через несколько недель возможно обострение вторичных заболеваний (синдром восстановления иммунитета)

Синдром иммунной реконституции • • Синдром иммунной реконституции - ухудшение течения болезни на фоне ВААРТ. Причина – усиление иммунного ответа на продукты жизнедеятельности МБТ в связи с началом ВААРТ, Наблюдается не часто, Проявляется через 2 недели от начала АРТ, Возникает у пациентов с низким (менее 50/мл) числом клеток CD 4. Тактика: продолжать начатое лечение + симптоматическая терапия.

Ожидаемый эффект АРТ РНК-ВИЧ • к 4 -8 неделе снижение в 10 раз (на 1 десятичный логарифм), к 12 -24 неделе < 400 копий/мл, а к 48 неделе < 50 копий/мл. • В дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы не превышающие 1000 копий/мл

Что такое резистентность? • Резистентность – это устойчивость вируса к антиретровирусным препаратам

Как возникает резистентность? • При недостаточной концентрации лекарства ВИЧ «изучает» препараты, которые принимает человек и становится к ним устойчивым • Новые варианты вируса образуются в результате мутации

Формирование устойчивости вируса к АРВТ Чувствительный вирус Устойчивый вирус

Проявления резистентности • Повышение уровня вирусной нагрузки • Снижение уровня CD 4 клеток • Данные теста на резистентность (фенотипирование или генотипирование устойчивых штаммов)

Случай ТБ на фоне IVВ стадии ВИЧинфекции(ПТТ+, АРВТ+)

Случай ТБ на фоне IVВ стадии ВИЧинфекции(ПТТ+, АРВТ+)

Изменение схемы ВААРТ при неэффективности первоначального режима лечения Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. Исходный режим ВААРТ Рекомендации по изменению схемы ВААРТ, если определение резистентности невозможно 2 НИОТ + ННИОТ o 2 новых НИОТ + ИП (с или без низких доз RTV) 2 НИОТ + ИП (с или без низких доз RTV) o 2 новых НИОТ + ННИОТ Если возможно провести тест на резистентность ВИЧ, то схема ВААРТ изменяется в соответствии с результатами тестирования

Стандартные схемы ВААРТ (2 линия терапии) • 1 линия ННИОТ + 2 НИОТ EFV + (ZDV+3 TC) или (d 4 T+3 TC) • 2 линия ИП + 2 НИОТ LPV/r или NFV или ATV+ 2 других НИОТ (dd. I + ABC) • 1 линия ИП + 2 НИОТ LPV/r (или NFV или ATV) + (ZDV+3 TC) • 2 линия ННИОТ + 2 НИОТ EFV + 2 других НИОТ (dd. I + ABC)

Особые группы больных ВИЧ-инфекцией • Больные ВИЧ-инфекцией и хроническими вирусными гепатитами

АРП и гепатотоксичность • Диданозин в сочетании с рибавирином противопоказан больным циррозом печени • Сочетание диданозина или диданозина + ставудина и рибавирина не показано больным ВИЧ и ХГС в связи с повышенным риском развития лактоацидоза • Необходимо избегать назначения зидовудина и рибавирина в связи с повышенным риском развития анемии и нейтропении

Схемы первой линии АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и ХГС • При отсутствии в крови пациента повышения уровня АЛТ более 2, 5 ВГН 1. ZDV (ФАЗТ) + 3 ТС + EFV если у пациента нет цирроза печени и он не получает лечения ХГС 2. ФАЗТ(ABC) + 3 ТС + EFV если пациент получает лечение ХГС пегинтерфероном и рибавирином. • При повышении в крови пациента уровня АЛТ более 2, 5 ВГН 1. ZDV (ФАЗТ) + 3 TC + LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r) – если больной не нуждается в лечении ХГС 2. ФАЗT(АВС) + 3 TC + LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r) – если пациент получает лечение пегинтерфероном и рибавирином.

Особые группы больных ВИЧ-инфекцией • Больные ВИЧ-инфекцией и туберкулезом

АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом Количество CD 4 -клеток Рекомендации Туберкулез легких <100 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. После того как оно будет хорошо переноситься, как можно раньше (в течение 2 -3 недель) присоединяют АРВТ. От 100 до 350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. В течение 2 месяцев (возможно после окончания интенсивной фазы ПТТ ) присоединяют АРВТ. При снижении количества CD 4 -лимфоцитов менее 100 клеток/мкл в процессе лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно. >350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза, и проводят контроль числа CD 4 клеток. АРВТ назначают, если на фоне лечения туберкулеза количество CD 4 клеток становится ниже 350 кл/мкл. АРВТ больных ВИЧ-инфекцией. Рекомендации ФНМЦ ПБ СПИД, 2010

Выбор АРВ препарата в зависимости от применения рифампицина или рифабутина Рифампицин EFV 600 мг. 1 р/с при весе пациента менее 60 кг. Комбинация трех НИОТ (при ВН ВИЧ > 100000 к/мл эффективность ниже) RAL 800 мг. 2 р/с (тщательно следить за вирусной нагрузкой ВИЧ) Рифабутин ИП+/- r 150 мг. через день, некоторые эксперты рекомендуют 150 мг. 1 р/с RAL 400 мг. 2 р/с

Больной А. , 32 г. (ПТТ+, АРВТ-)

Больной А. , 32 г. (ПТТ+, АРВТ-)

Пациент В. , 34 г. (АРВТ+, ПТТ-)

Схемы первой линии ВААРТ у больных туберкулезом Основная схема: • ZDV (ФАЗТ) + 3 TC + EFV или комбивир + EFV • d 4 T + 3 TC + EFV

Альтернативные схемы ВААРТ у больных туберкулезом • • d 4 T + 3 TC + АВС или d 4 T+ Кивекса ZDV (ФАЗТ) + dd. I + АВС+ 3 TC + EFV или Кивекса + EFV ZDV + АВС+ 3 TC или Тризивир

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РИФАМПИЦИНА И АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ • Не применять одновременно рифампицин и ингибиторы протеазы ВИЧ • Сочетание рифампицина и невирапина может увеличить частоту гепатотоксичности

Что лежит в основе длительного успешного лечения ВИЧ-инфекции? Длительная Успешная АРТ Длительная приверженность Длительная эффективность Длительная безопасность

Факторы со стороны препаратов и режимов АРТ, влияющие на приверженность пациента лечению • • Количество таблеток Частота приема Связь с приемом пищи Краткосрочные и отдаленные побочные эффекты

Основные препятствия в соблюдении режима приема ВААРТ 289 ВИЧ+ пациенты, ранее получавшие терапию Процент респондентов Survey on Treatment Adherence by HIV+ People. Savitz Research, September 2000. (Sponsored by Glaxo. Smith. Kline)

Трудности лечения ВИЧ-инфицированных пациентов: побочные эффекты АРТ • Исследование ATLIS (AIDS Treatment for Life): 57, 4 % пациентов прерывают прием препаратов из-за побочных эффектов, 27, 3 % предпочли вообще отказаться от терапии (также из-за побочных эффектов) • Виды нежелательных явлений в зависимости от длительности АРТ ü Ранние (дни – месяцы от начала терапии): • Аллергические реакции • Гепатотоксичность • Миелотоксичность (в т. ч. анемия) ü Отдалённые (годы): • Липодистрофия • Поражение почек • Поражение костей (остепения/остеопроз) Patients Spurn AIDS Drugs Due to Side Effects Aug 6, 2008 By: George Koroneos, Online Content & News Editor Pharm. Exec Direct

Побочные эффекты как причина прерывания АРВТ % пациентов 30 27% (n=84) 25 20 18% 16% 15 12% 10 7% 5 0 Тошнота 11% 7% 6% 6% 5% 5% Рвота Дисфагия Бессонница Усталость/ Нейропатия Изменение утомляемость количества Диарея Др. ЖК Головная боль Реакция Головокружение Анемия нейтрофило расстройства гиперчувствительности/сыпь в крови Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта O’Brien ME et al JAIDS 2003; 34: 407– 14

Могу ли я назначить своему пациенту, получающему сопутствующую терапию заболеваний ЖКТ, режим ВААРТ, включающий ИП? Препараты, отпускаемые по рецепту и безрецептурные средства Совместное назначение не требует коррекции дозы Телзира/р и препаратов, назначаемых для лечения заболеваний ЖКТ Антацидные средства 1, 2 да Антагонисты Н 2 -рецепторов 1 да Ингибиторы протонной помпы1, 3 да Wire MB, Shelton MJ, Studenberg S. Fosamprenavir : clinical pharmacokinetics and drug interactions of the amprenavir prodrug. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 137 -68 2 Ford SL, Wire MB, Lou Y, Baker KL, Stein DS. Effect of antacids and ranitidine on the single-dose pharmacokinetics of fosamprenavir. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4 67 -9 1 3 Тelzir, Summary of Product Characteristics. Available at www. emea. europa. eu/ Accessed April 2007: Glaxo. Smith. Kline

Нерешенные вопросы АРВ терапии • Полная эрадикация ВИЧ пока невозможна • Плановые прерывания терапии не могут быть вариантом лечения • Иммуномодулирующая терапия не приносит значимых результатов • Лечение пожизненно Пожизненное лечение требует стратегического планирования Хорошее самочувствие пациента и высокое качество жизни должно поддерживаться десятилетиями