Применение стимулятора ангиогенеза Корвиана у больных с хронической

Применение стимулятора ангиогенеза Корвиана у больных с хронической ишемией нижних конечностей Талицкий К. А. , Булкина О. С. , Арефьева Т. И. , Воробьева О. Н. , Балахонова Т. В. , Самко А. Н. , Левицкий И. В. , Филатов Д. Н. , Стукалова О. В. , Парфенова Е. В. , Карпов Ю. А. РКНПК Росмедтехнологий, Москва

Ишемия нижних конечностей §симптомная ишемия нижних конечностей имеется у 5 -8% взрослого населения в возрасте старше 50 лет §не менее 1, 2 млн больных в РФ § 400. 000 госпитализаций по поводу ишемии нижних конечностей ежегодно (США) §основная причина нетравматических ампутаций §при наличии диабета риск потери конечности выше в 4 раза §критическая ишемия конечности развивается у 500 -1000 чел. на 1 млн населения в год, риск потери конечности составляет 25 -35% в год

Актуальность поиска новых терапевтических технологий §соотношение направленных на сосудистую операцию и прооперированных больных составляет 17: 1 (статистика ДЗ Москвы, 2008) §в г. Москве на 35 сосудистых операций выполняется 1000 ампутаций (статистика ДЗ Москвы, 2008) §не менее 40. 000 ампутаций в РФ по поводу ХИНК ежегодно (статистика МЗ и СР РФ, 2008)

Терапевтический ангиогенез стимуляция формирования - сосудов путем введения в ишемизированные ткани ангиогенных факторов или их генов.

Рост и стабилизация нового сосуда Миграция и пролифераци я эндотелиальн ых клеток Формирова ние просвета капилляра Взаимодейст вие с перицитами и стабилизация структуры сосуда Дестабилизац ия структуры сосуда в ответ на ангиогенный стимул Регрессия сосуда и апоптоз эндотелиоцит овв отсутствие VEGF

Корвиан 0, 5 мг/1 мл

Предклиническая оценка эффективности Корвиана на моделях ишемии конечностей и миокарда у животных

Molecular Therapy, 2007; 15(11): 1939 -46

Доклинические исследования безопасности препарата Корвиан §доклинические исследования безопасности препарата проводились в лаборатории лекарственной токсикологии ИЭК РКНПК Росмедтехнологий (руководитель – проф. Е. В. Арзамасцев) §установлено отсутствие тератогенного, мутагенного, эмбриотоксического действия §препарат не обладает аллергизирующими или иммунотоксическими свойствами §отсутствие токсичности готовой лекарственной формы в остром и субхроническом эксперименте при введении 1020 кратных максимальных доз препарата

• получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на проведение клинического испытания препарата Корвиан I/IIa фазы у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей

Цель исследования: оценить безопасность и эффективность терапии препаратом Корвиан у больных с хронической ишемией нижних конечностей

Критерии отбора пациентов Критерии включения: Критерии исключения: • больные с ишемией нижних конечностей (Fontaine IIb-IV) и лодыжечно-плечевым индексом менее 0. 9, которым не планируется выполнение хирургической или чрескожной реваскуляризации нижних конечностей, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании • острый коронарный синдром или ОНМК в предыдущие 3 мес. • стенокардия III-IV ФК • ХСН III-IV ФК NYHA • неконтролируемая инфекция • пролиферативная ретинопатия • онкологические заболевания, в т. ч. в анамнезе • клиренс креатинина менее 30 мл/мин • тяжелая печеночная недостаточность • дыхательная недостаточность II-III ст. • нефротический синдром • аутоиммунные заболевания

Методы и ход исследования Включено: § 20 больных 50 -74 лет с перемежающейся хромотой IIб-IV ст. , §не являющиеся кандидатами для хирургической либо чрескожной реваскуляризации §преимущественно односторонняя локализация поражения §лодыжечно-плечевой индекс 0, 46± 0, 25 §реваскуляризация нижних конечностей в анамнезе у 40% §сахарный диабет у 30% больных

Методы и ход исследования Корвиан, 0, 29 мг/кг (20 инъекций в ишемизированные мышцы) ангиография н/к сцинтиграфия н/к МРТ -14 0 МРТ 7 3 нед. • информированное согласие, общеклиническое обследование • дистанция безболевой ходьбы 1 мес. 3 мес. • клинический статус • дистанция безболевой ходьбы • лодыжечно-плечевой индекс, УЗДГ н/к н/к – нижние конечности

Схема введения Корвиана язвы (Kawamura et al. , 2004)

Безопасность терапии Корвианом • Осложнений терапии Корвианом не наблюдалось • Отсутствие отрицательной динамики ЭКГ и лабораторных показателей • У 40% больных неинтенсивная боль в местах инъекций, проходящая через 12 -18 часов • Отсутствие фебрильных реакций, гематом, инфекционных осложнений, • Ни одного случая отеков и гемангиом

Безопасность терапии Корвианом • Отсутствие значимого прироста уровня VEGF крови • Ни одного случая онкопатологии при двухлетнем наблюдении • Отсутствие динамики уровней онкомаркеров

Динамика функциональных показателей на фоне терапии Корвианом дистанция ходьбы 800 * лодыжечно-плечевой индекс * 700 * 0. 58 600 * 500 * * 0. 55 0. 53 0. 50 400 300 0. 48 200 0. 45 100 0. 43 0 исходно 1 мес 3 мес 6 мес 0. 40 исходно 1 мес 3 мес * р<0, 05 дистанция безболевой ходьбы 6 мес * р<0, 05 максимальная дистанция ходьбы

Динамика функциональных показателей на фоне стандартной терапии лодыжечно-плечевой индекс дистанция ходьбы 0. 58 800 0. 56 700 0. 54 600 0. 52 500 0. 50 400 0. 48 300 0. 46 200 0. 44 100 0. 42 0 0. 40 исходно 1 мес 3 мес 6 мес исходно 1 мес 3 мес р=ns дистанция безболевой ходьбы 6 мес р=ns максимальная дистанция ходьбы

Улучшение перфузии нижних конечностей по данным сцинтиграфии с 99 m. Tc-MIBI исходно через 3 мес

Улучшение перфузии нижних конечностей по данным сцинтиграфии с 99 m. Tc-MIBI * 1. 90 1. 70 1. 50 1. 30 1. 10 0. 90 0. 70 0. 50 исходно 3 мес станд. лечение Корвиан * р<0, 05

Динамика артериального кровотока голени по данным МРТ с контрастированием * * р<0, 05

Ангиография нижних конечностей Больной П, 52 лет, до лечения

Ангиография нижних конечностей Больной П, 52 лет, через 3 месяца после лечения

Динамика показателей коллатерального кровообращения 35 30 * 25 20 * 15 10 5 0 исходно коллатерали 3 мес коллатеральное сопротивление * р<0, 05

Улучшение показателей транскутанной оксиметрии 70 * 60 50 70 60 50 * 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 исходно Tcp. O 2 лежа Tcp. O 23 мес сидя Корвиан исходно Tcp. O 2 лежа Tcp. O 23 мес сидя стандартная терапия * р<0, 05 р=ns

Корвиан в комбинированном лечении трофических нарушений исходно через 6 мес

Факторы эффективности терапии Корвианом r p Проходимый ПБС 0, 505 0, 02 Длительность курения -0, 485 0, 037 ЛПИ до лечения 0, 477 0, 033 Давность анамнеза ПХ 0, 448 0, 033

Идентификация CD 45 low/-CD 34+AC 133+ прогениторных клеток методом поточной цитометрии CD 45+ CD 34+ CD 45 low/-

Циркулирующие прогениторные клетки на фоне терапии Корвианом * *

Клинический эффект связан с уровнем циркулирующих эндотелиальных предшественников

Выводы § применение Корвиана у больных с хронической ишемией нижних конечностей безопасно и хорошо переносится больными §применение Корвиана приводит к статистически значимому повышению уровня циркулирующих прогениторных клеток §лечение Корвианом больных с хронической ишемией нижних конечностей более эффективно, чем стандартная консервативная терапия